生物物理与计算生物

1、Biophysics and Computational Biology生物物理與計算生物計算生物NationalCentral University國立中央大學物理系李弘謙Computational Biology Laboratory計算生物實驗室計算生物實驗室CBLNCU2002 January 24The Human Genome Project人類基因工程? 1988 美國（國家衛生院與能源部）開始?目標給人類及其他重要生物基因體排序發展其他相關科技注意相關倫理、法律、社會問題?預計 2005年完成人類基因體排序CBLNCU排序完成的基因序列近年以爆炸性成長(As of 2002 J

2、anuary 13)Millions of base pairs of DNAMillions of sequences排序完成的基因序列近年以爆炸性成長CBLNCU人類基因工程的公眾智慧財產原則?智慧財產屬於公眾?工程中所取得的數據以及相關資訊快速上載於互聯網的資料庫中?無約束供任何人下載有電腦、能上網就可以作研究CBLNCU已完成排序的大基因體1995-2005 About 100 bacterial genomes; 細菌0.5-9 Mb; hundreds to 2000 genes1996 April Yeast (Saccharomyces cerevisiae)12 Mb, 5,

3、500 genes 酵母1998 Dec. -Worm (Caenorhabditis elegans)97 Mb, 19,000 genes 線蟲2000 March - Fly (Drosophila melanogaster)137 Mb, 13,500 genes 果蠅2000 Dec. - Mustard (Arabidopsis thaliana)125 Mb, 25,498 genes芥末2000 June Human (Homo sapiens) 1strough draft2001 Feb 15/16 Human, “working draft” 人類3000 Mb, 35,

4、00040,000 genes老鼠、稻米、虐原蟲、還有許多已完成排序的大基因體CBLNCU人類基因序列在2001年2月完成排序初稿CBLNCU基因組(Genome) 四種“字母”編成的生命書DNA - 兩條大分子串形成的雙螺旋四種大分子 - A,C,G,T大分子串 - 四種“字母”編成的文章基因組 染色體所有的DNACBLNCU研究現代生命科學的三種方法?in vivo 在活體裡?in vitro 在試管中?in silico 在電腦中CBLNCU在電腦中研究生命科學“It is much easier to teach biology to people from a math, physi

5、cs or computer-science background than to teach a biologist how to code well.”- Nature, February 15, 2001, p963Life Science in silico用電腦研究生命科學biology生物+ computer-science 電腦+ math & physics數理CBLNCU?資訊 大量生命序列數據存在網路資料庫中 DNA序列、 蛋白質序列資料庫軟體、資料採礦、演算法?物理 生命體就是一部巨大又非常複雜的機器運作法則、系統模型?計算序列分析（基因認識、分子演化等）系統模擬計算（蛋

6、白質折疊、藥物設計等）Bioinformatics 生物資訊Biophysics 生物物理Computational Biology計算生物CBLNCU? 生物演化 分子演化、親緣樹、生物共同祖先? 基因與疾病 基因晶片、數理分析? 蛋白質結構 物理實驗、理論模型、計算模擬? 蛋白質（群）組織與功能? 疾病預防及治療 基因改良、農作物? 藥物設計 蛋白質與大分子的結合人類基因工程給我們什麼？CBLNCU?只有極極少數的DNA序列能有生命表現? DNA是演化的執行地?演化是機會主義無頭雞的行走 DNA隨機突變、複製無孔不入多數走進死巷? 演化的結果常常很奇怪 例：眼睛? 生命是基因載體，是演化的

7、試驗場 適者生存、物種淘汰生命的目的是保護基因？CBLNCUMolecular evolution and Genome evolution分子演化與基因組演化/PMGifs/Genomes/micr.html生命網路上有取之不盡的生物資訊資料庫1 tgctgagaaa acatcaagctg tgtttctcct tccccaaag acacttcgca gcccctcttg61 ggatccagcg cagcgcaagg taagccagat gcctctgctg ttgccctccc tgtgggcctg121 ctctcctcac g

8、ccggccccc acctgggcca cctgtggcac ctgccaggag gctgagctgc181 aaaccccaat gaggggcagg tgctcccgga gacctgcttc ccacacgccc atcgttctgc241 ccccggcttt gagttctccc aggcccctct gtgcacccct ccctagcagg aacatgccgt301 ctgccccctt gagctttgca aggtctcggt gataatagga aggtctttgc cttgcaggga361 gaatgagtca tccgtgctcc ctccgagggg gat

9、tctggag tccacagtaa ttgcagggct421 gacactctgc cctgcaccgg gcgccccagc tcctccccac ctccctcctc catccctgtc481 tccggctatt aagacggggc gctcaggggc ctgtaactgg ggaaggtata cccgccctgc541 agaggtggac cctgtctgtt ttgatttctg ttccatgtcc aaggcaggac atgaccctgt601 tttggaatgc tgatttatgg attttccagg ccactgtgcc ccagatacaa ttttc

10、tctga661 cattaagaat acgtagagaa ctaaatgcat tttcttctta aaaaaaaaaa aaaccaaaaa721 aaaaaaaaaa aaaccaaaaa actgtactta ataagatcca tgcctataag acaaaggaac781 acctcttgtc atatatgtgg gacctcgggc agcgtgtgaa agtttacttg cagtttgcag841 taaaatgaca aagctaacac ctggcgtgga caatcttacc tagctatgct ctccaaaatg901 tattttttct aatc

11、tgggca acaatggtgc catctcggtt cactgcaacc tccgcttccc961 aggttcaagc gattctccgg cctcagcctc ccaagtagct gggaggacag gcacccgcca1021 tgatgcccgg ttaatttttg tatttttagc agagatgggt tttcgccatg ttggccaggc1081 tggtctcgaa ctcctgacct caggtgatcc gcctgccttg gcctcccaaa gtgctgggat1141 gacaggcgtg agccaccgcg cccagccagg aat

12、ctatgca tttgcctttg aatattagcc1201 tccactgccc catcagcaaa aggcaaaaca ggttaccagc ctcccgccac ccctgaagaa1261 taattgtgaa aaaatgtgga attagcaaca tgttggcagg atttttgctg aggttataag1321 ccacttcctt catctgggtc tgagcttttt tgtattcggt cttaccattc gttggttctg1381 tagttcatgt ttcaaaaatg cagcctcaga gactgcaagc cgctgagtca a

13、atacaaata1441 gatttttaaa gtgtatttat tttaaacaaa aaataaaatc acacataaga taaaacaaaa1501 cgaaactgac tttatacagt aaaataaacg atgcctgggc acagtggctc acgcctgtcaA stretch of genome fromthe X chromo-some of Homo sapien/entrez/viewer.fcgi?val=2276452&db=Nucleotide&dopt=GenBankThe complet

14、egenome has 2,000,000 suchPages基因組非常巨大視網膜眼球的視神經在視網膜前拉向眼後時造成盲點奇怪的演化結果:CBLNCU視網膜受光管光源視網膜：電線向光光管背光CBLNCUWe are here生命高度多樣性且複雜真細菌真核生物古細菌10億年前20億年前30億年前40億年前WF Doolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 1275112753 (1997)最早期的細胞演化CBLNCU比較蛋白質/ DNA序列可找出基因/物種的親緣關係簡化生命樹人類酵母大腸桿菌人類/線蟲/果蠅核受體蛋白質親緣樹CBLNCU真

15、細菌真核生物古細菌細菌全基因體的“碎形”表示CBLNCU北京理論物理所以算核甘出現次數的方法將基因體圖像畫每個基因體的“像”都不一樣有很多方法比較生命序列的異同有很多方法比較生命序列的異同簡化生命樹紅：序列比對法黑：寡核甘酸頻率法真細菌真核生物古細菌CBLNCU內蒙古大學我們發現基因組生長的原動力是隨機片段複製Lroot = L/Ms is a universal constantUniversality class (red line)log Lroot= ak + B; a = 0.398, B= 1.61 (30%)Red symbols: Universal genome growth

16、model based on maximally stochastic segmental duplication. Has many implications in early history of genomes and evolution. Black: genome data; green : random sequence; red: model sequence data電腦模擬蛋白質結構與功能Molecular dynamics simulationof Protein Structure & Function蛋白質是最微妙微小的機器? 生命的執行者 催化、繁衍、新陳代謝、結構、

17、運動 蛋白質本身的製造 演化競技場的競技者? 直徑約五奈米（5x10-9m） 約為頭髮直徑的萬分之一? 完全自動 組裝、尋找受體、執行繁雜的任務 完成任務後機器的拆散? 每人每天製造及拆散成千上萬個不同的蛋白質? 蛋白質不正常導致疾病CBLNCU蛋白質是一條項鍊折成的機器? 項珠是(20種)氨基酸? 有特定的形狀 做什麼事、長什麼樣?蛋白質折疊錯誤會導致疾病狂牛症、艾茲海墨症、帕肯森症?研究蛋白質折疊成形是物理與計算生物的大題目 在10億flop/秒的PC上要算一百萬天HIV逆轉錄脢(562個氨基酸)CBLNCU以大型分佈計算模擬蛋白質結構與功能Massively Distributed Co

18、mputingand An NRPGM ProjectonProtein Structure and FunctionComputation Biology LabPhysics Dept & Life Science DeptNational Central UniversityMulti-temperature Annealing (II)clientclientclientclientclientclientclientServerOld temperaturesSwap temps byMultiple “peptide”paralleltemperingNew temperaturesDatabankMD simulation of “n3” peptide-helix in stand-alone n3 supposed to unwind and then refold to hairpin - More running time needed to ascertain results of Kozin et al. RMSD (nm)time (ps)腦電磁波Magnetic and Electric Brain waves腦以電流傳