如何选择β受体阻滞剂20111201北京PPT课件

1、如何选择 受体阻滞剂 临床第一个临床第一个 受体阻滞剂受体阻滞剂Pronethalol于于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出年因提出 受体阻滞受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖剂的概念而获诺贝尔医学奖前 言u受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。 前 言u 诺贝尔奖委员会对诺贝尔奖委员会对19881988年生理学年生理学/ /医学诺贝尔奖医学诺贝尔奖得主得主James BlackJames Black爵士的评价爵士

2、的评价： “自自200200年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来， 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病受体阻滞剂是药物防治心脏疾病 最伟大的突破最伟大的突破” 1988年诺贝尔生理学或医学奖得主、化学家詹姆斯布莱克（James Black）2010年3月22日逝世，享年85岁。主要内容 受体阻滞剂临床选择要点 倍他乐克缓释片在临床应用的优势 受体阻滞剂临受体阻滞剂临床选择要点床选择要点“ACEI/ARB/ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应, ,它们的它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是是, ,阻滞剂和阻滞剂和CCBCCB存在较大的异质

3、性存在较大的异质性, ,不同不同药物差异很大药物差异很大”Rosendorff C. et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.2007AHA指出：不同指出：不同受体受体阻滞剂阻滞剂存在较大异质性存在较大异质性常用阻滞剂的药理学分类种类 内在拟交感活性脂溶性扩张外周血管口服剂量 非选择性 阻滞剂 卡替洛尔（卡替洛尔（carteolol）低低02.5-20mg , 1-2次次/d 吲哚洛尔（吲哚洛尔（pindolol） 高高010-40mg , bid 普萘洛尔（普萘洛尔（propranolol）0高高040-180mg , bid 选择性1 阻滞剂 美托洛尔

4、（美托洛尔（metoprolol）0高高050-100mg , 1-2次次/d 阿替洛尔（阿替洛尔（atenolol）0低低025-100mg , qd 比索洛尔（比索洛尔（bisoprolol）0中中02.5-10mg , qd 奈必洛尔（奈必洛尔（nevibolol）02.5-10mg , qd 1 和 阻滞剂 卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）0中中3.125-50mg , bid 阿尔马尔（阿尔马尔（almarl）0中中5-15mg , bid 内在拟交感活性(ISA) 亲脂性 1选择性 药物相互作用 剂型 受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素杨

5、宝峰杨宝峰.药理学药理学.人民卫生出版社出版人民卫生出版社出版.2010年年2月第七版月第七版36-37，99-102ISA（intrinsic sympathomimetic activity）指某些指某些 受受体阻滞剂不仅具有与体阻滞剂不仅具有与 受体结合的必要结构，同时还有一定的受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。 ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管的作用较不具和收缩支气管的作用较不具ISA的药物为弱。的药物为弱。 受体

6、接受刺激受体接受刺激 受体被阻断受体被阻断(部分激动）部分激动）内在拟交感作用内在拟交感作用儿茶酚胺儿茶酚胺 -受体阻滞剂受体阻滞剂杨宝峰杨宝峰.药理学药理学.人民卫生出版社出版人民卫生出版社出版.2010年年2月第七版月第七版100-101内在的拟交感活性（内在的拟交感活性（ISA）shinan不同特性的不同特性的受体阻滞剂对于心梗后心绞痛患者死亡率的影响受体阻滞剂对于心梗后心绞痛患者死亡率的影响-10-300-20无无ISA有有ISA-31.5%-17.9%-2.2%-27.0%1选择性，无选择性，无ISA非选择性，无非选择性，无ISA1选择性，有选择性，有ISA非选择性，有非选择性，有I

7、SAYusuf S, et al Prog Cardiovasc Dis. 1985 Mar-Apr;27(5):335-71死死亡亡率率降降低低百百分分比比%有有ISA活性和无活性和无ISA活性的活性的受体阻滞剂受体阻滞剂Yusuf S, et al. Prog Cardiovasc Dis. 1985 Mar-Apr;27(5):335-71无无ISA活性药物活性药物有有ISA活性药物活性药物美托洛尔美托洛尔普拉洛尔普拉洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿普洛尔阿普洛尔普奈洛尔普奈洛尔氧烯洛尔氧烯洛尔 内在拟交感活性(ISA) 亲脂性 1选择性 药物相互作用 剂型 受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素受体

8、阻滞剂选择的主要药效学影响因素 对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统 对肝肾功能的影响差异： 水溶性-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄比例增大；当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险。脂溶性和水溶性的主要差异脂溶性和水溶性的主要差异中华医学会心血管病学分会等中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves2 2、中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用

9、亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起同时有可能引起 中枢神经系统症中枢神经系统症 状（嗜睡）状（嗜睡）亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂阻滞剂交感神经（交感神经（-）交感风暴Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves2 2、中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起同时有可能引起 中枢神

10、经系统症中枢神经系统症 状（嗜睡）状（嗜睡）亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂阻滞剂迷走神经（迷走神经（+）交感神经（交感神经（-）交感风暴Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves2 2、中枢性抗心律失常作用中枢性抗心律失常作用亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起同时有可能引起 中枢神经系统症中枢神经系统症 状（嗜睡）状（嗜睡）亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂阻滞剂迷走神经（迷走神经（+）交感神经（交感神经（-）心电趋向稳定心电

11、趋向稳定交感风暴Lipid soluble betablocker一、心脏电活动不稳定一、心脏电活动不稳定2、中枢致心律失常作用中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强，中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值减低室颤阈值常表现为常表现为n快速心律失常：室性和室上性快速心律失常：室性和室上性n猝死猝死Vagus nervesSympathetic nerves迷走神经迷走神经交感神经交感神经心率增快心率增快电不稳定电不稳定交感神经系统激活对心血管的危害 对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统 对肝肾功能的影响差异： 水溶性-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏

12、排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险脂溶性和水溶性的主要差异脂溶性和水溶性的主要差异中华医学会心血管病学分会等中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209. 受体受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J试验试验药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护MRC普萘洛尔普萘洛尔高高有有BHAT普萘洛尔普萘洛尔高高有有Olsson et al（五项试验汇总）（五

13、项试验汇总）美托洛尔美托洛尔中中有有MAPHY美托洛尔美托洛尔中中有有Hjalmarson et al美托洛尔美托洛尔中中有有Norwegian Study Group噻吗洛尔噻吗洛尔中中有有Coope & Warrender阿替洛尔阿替洛尔低低无无HAPPHY阿替洛尔阿替洛尔低低无无MRC-Elderly阿替洛尔阿替洛尔低低无无Julian et al索他洛尔索他洛尔低低无无 受体受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J试验试验药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护MR

14、C普萘洛尔普萘洛尔高高有有BHAT普萘洛尔普萘洛尔高高有有Olsson et al（五项试验汇总）（五项试验汇总）美托洛尔美托洛尔中中有有MAPHY美托洛尔美托洛尔中中有有Hjalmarson et al美托洛尔美托洛尔中中有有Norwegian Study Group噻吗洛尔噻吗洛尔中中有有Coope & Warrender阿替洛尔阿替洛尔低低无无HAPPHY阿替洛尔阿替洛尔低低无无MRC-Elderly阿替洛尔阿替洛尔低低无无Julian et al索他洛尔索他洛尔低低无无 阿替洛尔降低高血压患者死亡率效果不佳Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-92

15、.0安慰剂更好安慰剂更好Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling schemic stroke. 1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal res

16、ults. 1992Atenolol in the secondary prevention after stroke. 1995全因死亡率全因死亡率阿替洛尔（阿替洛尔（n/N）安慰剂（安慰剂（n/N）相对危险（相对危险（95%置信区间）置信区间）Dutch TIA 64/73258/7411.12（0.79-1.57）HEP60/41969/4650.97（0.70-1.33）MRC Old167/1102315/22131.06（0.90-1.27）Test51/37260/3480.80（0.56-1.12）总数总数262537671.01（0.89-1.15）阿替洛尔更好阿替洛尔更好0

17、.50.71.01.5阿替洛尔降低高血压患者心梗危险的效果不佳Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-9Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling schemic stroke. 1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial o

18、f treatment of hypertension in older adults: principal results. 1992Atenolol in the secondary prevention after stroke. 1991.52.0阿替洛尔更好阿替洛尔更好安慰剂更好安慰剂更好l阿替洛尔虽然能够降低血压，但缺乏心血管保护作用l美托洛尔有显著减少心血管病事件的循证医学证据l阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他 阻滞剂l受体阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临床效果不如其他 类别药物，可能与有关试验中的 受体阻滞剂都采用阿替洛尔有关2009肾上腺素能受

19、体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识：肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识：阿替洛尔缺乏心血管保护作用阿替洛尔缺乏心血管保护作用 内在拟交感活性(ISA) 亲脂性 1选择性 药物相互作用 剂型 受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素 1受体受体 2受体受体心脏兴奋心脏兴奋(正性变时、变力正性变时、变力)骨骼肌血管扩张骨骼肌血管扩张肠管抑制肠管抑制 支气管扩张支气管扩张脂肪分解脂肪分解糖酵解糖酵解n心脏的心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型 1和和 2受体共存于心肌组织中，受体共存于心肌组织中，其中其中 1

20、受体占受体占75%，遍布整个心脏，遍布整个心脏， 2受体占受体占25%，主要存在于心室和心房，主要存在于心室和心房,心房中在窦心房中在窦房结的密度比右心房高出房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了倍，这决定了 2受体更多地参与心率和心律的调节受体更多地参与心率和心律的调节 1 1及及 2 2受体作用的比较受体作用的比较交感神经系统器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌窦房结窦房结房室结房室结心房心房心室心室 1 2 (75:25) 1 1 1 1心率加快心率加快传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快,自律性提高自律性提高支气

21、管平滑肌支气管平滑肌 2支气管扩张支气管扩张冠状动脉冠状动脉 血管收缩血管收缩 1血管扩张血管扩张脑血管脑血管 血管收缩血管收缩腹腔内脏血管腹腔内脏血管 血管收缩血管收缩 血管扩张血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应交感神经系统心脏（心脏（ 窦房结、房室结、心房窦房结、房室结、心房心室）心室） 1、2 增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉动脉、静脉 2扩张血管扩张血管骨骼肌骨骼肌 2扩张血管，增加收缩力扩张血管，增加收缩力肝脏肝脏 2分解和合成糖原分解和合成糖原胰腺（胰腺（细胞

22、）细胞） 2分泌胰岛素和高血糖素分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞脂肪细胞 1分解脂肪分解脂肪支气管支气管 2扩张支气管扩张支气管肾脏肾脏 1分泌肾素分泌肾素神经末梢神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺甲状腺2T4T3转化转化1 1和和2 2受体的分布和介导的生理作用受体的分布和介导的生理作用交感神经系统杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101肾上腺素肾上腺素受体亚型的分布与效应受体亚型的分布与效应器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌 1 1 2 2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌 2 2支气管扩张

23、支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌 1 1血管收缩血管收缩 2 2血管收缩血管收缩 2 2血管扩张血管扩张 1 1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌 1 1平滑肌收缩平滑肌收缩 2 2平滑肌松弛平滑肌松弛血小板血小板 2 2聚集聚集脂肪组织脂肪组织 2 2抑制脂肪分解抑制脂肪分解 2 2 1 1刺激脂肪分解刺激脂肪分解肾上腺素受体亚型的分布与效应肾上腺素受体亚型的分布与效应器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应骨骼肌骨骼肌 2 2糖原分解糖原分解肝肝 1 1糖原分解糖原分解 2 2糖原分解，糖异生糖原分解，糖异生胰胰 2 2抑制胰岛素释放抑制胰岛素释放

24、2 2刺激胰岛素释放刺激胰岛素释放肾肾 1 1肾素释放肾素释放眼眼 2 2增加眼内压增加眼内压交感神经末稍交感神经末稍 2 2抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放 2 2刺激去甲肾上腺素释放刺激去甲肾上腺素释放杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101目前广为宣传的观点：不同目前广为宣传的观点：不同受体阻滞剂受体阻滞剂1 1的选择性的选择性1986误会：被广泛宣传误会：被广泛宣传该文发表在该文发表在心得安：心得安：对对1 1受体的组织效应是受体的组织效应是2受体受体2倍倍阿替洛尔：阿替洛尔：对对1受体的组织效应是受体的组织效应是2受体受体35倍倍倍他洛尔：倍他洛

25、尔：对对1受体的组织效应是受体的组织效应是2受体受体35倍倍比索洛尔：比索洛尔：对对1受体的组织效应是受体的组织效应是2受体受体70倍倍1986误会：被广泛宣传误会：被广泛宣传Betaxolol Metoprolol倍他洛尔倍他洛尔美托洛尔美托洛尔药品英文名Betaxolol 药品别名 贝特舒、倍美多心安、倍他索洛尔、倍他心安、卡尔仑、环丙甲氧心安、Betaxololum、Betoptic S、Betoptic-S、Kerlone 药物剂型 1.滴眼液：0.25%，0.5%，1%； 2.片剂：20mg。 药理作用 本药为选择性1受体阻滞药，几乎不阻断2受体，并具有钙离子拮抗作用,无内源性拟交感

26、活性(ISA)，有一定的膜稳定作用(MSA)，作用类似阿替洛尔。 其主要作用机制为：眼科：本药可通过抑制房水产生以及增加房水流出来降低眼压，可降低青光眼或其他眼病引起的眼压升高。另外，本药可使具有2肾上腺素受体的视神经乳头和视网膜血管保持内源性舒张，从而增加灌注压、改善微循环，保护视野。另外，本药较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有一定的作用。方法：l为了稳定表达受体的亚型，使用磷酸钙沉淀法将中国仓鼠卵巢细胞（CHO）转染人-AR亚型的质粒DNAl选择新霉素类似物G-418进行阳性克隆，并通过有限稀释孤立单一的克隆株l利用放射配体结合来测定受体的表达 Hoffmann C et al. Arch

27、 Pharmacol 2004; 369:151159Stable transfection of cells. Chinese hamster ovary cells (CHO-K1 cells; CCL61, American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) were transfected with plasmid DNA for stable expression using the calcium phosphate precipitation method (Chen and Okayama 1987) as describ

28、ed for the rat A1 adenosine receptor (Freund et al. 1994). Positive clones were selected with 600g/ml of the neomycin analog G-418, and single clonal lines were isolated by limiting dilution. Expression of the receptor was verified by radioligand binding.2004 真实结果：未被宣传真实结果：未被宣传文章发表在文章发表在放射配体与放射配体与1受

29、体受体饱和性结合的曲线饱和性结合的曲线方法：方法：l测定放射配体测定放射配体125125I-CYP I-CYP 与人类与人类 1 1受体受体饱和性结合的平衡结合饱和性结合的平衡结合常数常数K KD D为为68pM68pMl 采用不同采用不同1 1受体阻滞剂与放受体阻滞剂与放 射配体射配体125125I-CYPI-CYP竞争结合竞争结合1 1 受体受体，1 1受体阻滞剂作为拮受体阻滞剂作为拮 抗剂计算其解离平衡常数抗剂计算其解离平衡常数K Ki i Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159特异性结合特异性结合非特异性结合非特异性结合KD=

30、 68 pM400250200150100500300350400250200150100500300350Concentration of 125I-CYPpM125I-CYP bindingfmol/mg protein2004 真实结果：未被宣传真实结果：未被宣传放射配体与放射配体与2受体受体饱和性结合的曲线饱和性结合的曲线特异性结合特异性结合非特异性结合非特异性结合KD= 59 pM Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159l 方法：方法：l测定放射配体测定放射配体125125I-CYP I-CYP 与人与人 类类2 2受体受体

31、饱和性结合的平衡饱和性结合的平衡 结合常数结合常数K KD D为为59pM59pMl 采用不同采用不同1 1受体阻滞剂与放受体阻滞剂与放 射配体射配体125125I-CYPI-CYP竞争结合竞争结合2 2 受体受体， 1 1受体阻滞剂作为拮受体阻滞剂作为拮 抗剂计算其解离平衡常数抗剂计算其解离平衡常数K Ki i 125I-CYP bindingfmol/mg protein14008006004002000100012003001501005002002502004 真实结果：未被宣传真实结果：未被宣传 Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:1

32、51159美托洛尔1/2选择性=比索洛尔1/2选择性=2960/47=63:11150/22.4=51:12004 真实结果：未被宣传真实结果：未被宣传结果结果结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的1受体选择性1 : 2选择性比较选择性比较 Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159结论：结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的美托洛尔较比索洛尔有更高的1受体受体选择性选择性1 : 2选择性比较选择性比较不同不同受体阻滞剂受体阻滞剂1受体选择性的真正结果受体选择性的真正结果 内在拟交感活性(ISA) 亲脂性 1选择性 药物相互作用 剂型 受体阻滞剂选择

33、的主要药效学影响因素受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素药物相互作用的定义药物相互作用的定义Drug-drug interactions comprise two broad categories: pharmacodynamic and pharmacokinetic. Many drug interactions involve the effect of one drug on the absorption or disposition of another. Pharmacodynamic interactions involve two or more drugs having add

34、itive, synergistic, or inhibitory effects.Dhananjay Pal,et al. J Neuroimmune Pharmacol (2006) 1: 323339l与药物不良事件相关的费用： $1360亿/年l超过心血管疾病和糖尿病的支出l给1/5住院患者带来伤害和/或死亡l住院时间、死亡率等都明显高于对照患者药物的相互作用：背景药物的相互作用：背景Johnson JA et.al.Arch Intern Med 1995:155(188):1949-1956Leape LL et al. N Bngl J Med 1991;324(6):377-3

35、84Classen DC et al. JAMA 1997:277(4):301-306美国：每年14万患者的死亡与药物不良反应相关；所有药物不良反应事件中，由药物相互作用所致者占1/31,000例老年住院患者：11.5%系由于药物相互作用引起的不良反应而入院。药物相互作用：背景药物相互作用：背景Instltute of Medlcine, Natlonal Academy Press,2000Lazarou J et al. JAMA 1998:279(15): 1200-1205Gurwitz JH et al.Am J Med 2000; 109(2):87-94药物相互作用的表现药物相

36、互作用的表现l药效：增强或减弱l毒副作用：增强或减弱l药物理化性质变化l出现始料不及的毒性反应l有利于或不利于临床治疗l西立伐他汀由于严重不良反应撤市l葡萄苷酸化是他汀类药物的主要代谢途径l体外研究显示：吉非罗齐抑制西立伐他汀的葡萄苷酸化较辛伐他汀、阿托伐他汀和罗舒伐他汀更强l西立伐他汀与吉非罗齐共享多条代谢通路l回顾研究发现使用他汀后发生横纹肌溶解的23例患者中有19例联合使用了吉非罗齐西立伐他汀与吉非罗齐合用时更易发生相互作用西立伐他汀与吉非罗齐合用时更易发生相互作用Am J Med. 2004;116:408-16.P450酶在药物代谢中的地位酶在药物代谢中的地位The most ver

37、satile enzyme system involved in the metabolism of xenobiotics is cytochrome P450. This enzyme system is responsible for the oxidative metabolism of a wide variety of compounds including PIs, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), cholesterol-low-ering drugs, cardiovascular agents,

38、 steroids, psychotropic agents, antibiotics, azoles, and toxins. Dhananjay Pal,et al. J Neuroimmune Pharmacol (2006) 1: 323339 细胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（药物）的主要代谢酶，作用在药物I相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素。 P450酶在药物代谢中的地位50%的药物通过的药物通过CYP450 3A4代谢代谢

39、family of enzymes constitutes the most predominant phase I drug metabolizing enzymes and accounts for approximately 30% of hepatic CYP and more than 70% of intestinal CYP activity. CYP3A4 is a major congener of the CYP family known to metabolize more than 50% of currently administered drugs (Shen et

40、 al. 1997). This CYP3A4 enzyme is abundant in the hepatocytes and enterocytes (Guengerich et al. 1986; Katragadda et al. 2005; Parkinson 1996). A recent study indicates the expression of the polymorphic form of CYP3A5 in the small intestine, which significantly contributes to drug metabolism (Lown e

41、t al. 1994). 17, 19-21, 24, 26, 27, 39, 46, and 51) in humans. 2 Over 90% of human drug oxidation can be attributed to the following CYPs: 1A2 (4%), 2A6 (2%), 2C9 (10%), 2C19 (2%), 2E1 (2%), 2D6 (30%) and 3A4 (50%)Shen DD, et al. Adv Drug Delivery Rev 27:99127Guengerich FP, et al.J Biol Chem 261:505

42、15060Katragadda S,et al. Expert Opin Drug Deliv 2:683705Parkinson A (1996) Toxicol Pathol 24:4857Lown KS, et al. Drug Metab Dispos 22:947955Rendic S. Drug Metab Rev 2002; 34: 83-448主要主要经经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物主要经主要经CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物1诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞比妥类、利福平、地塞米松、环

43、磷酰胺、卡马米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美西平、曲格列酮、奥美拉唑拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素沙明、环孢霉素A、他克莫司、咪达唑仑、他克莫司、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫拉地尔、地尔硫、维拉帕米、胺碘酮、维拉帕米、胺碘酮主要经主要经CYP450 3A4代谢的代谢的心血管药物心血管药物2降压治疗降压治疗地尔硫卓、硝苯地平、地尔硫卓、

44、硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、尼氨氯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛、莫地平、卡维地洛、比索比索洛尔洛尔冠心病治疗冠心病治疗氯吡格雷、阿托伐他汀氯吡格雷、阿托伐他汀心衰治疗心衰治疗地高辛、氢氯噻嗪地高辛、氢氯噻嗪1.Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.经CYP450 代谢经CYP450 代谢3A4：药多(比索洛尔在其内)西沙必利因药物相互作用导致的严重西沙必利因药物相互作用导致的严重心律失常于心律失常

45、于2000年年7月退市月退市 与与CYP450 3A4有关有关u1993年7 月至1999年5月期间，接受西沙必利治疗的患者中报道了超过270例严重心律失常事件，包括室性心律失常、室颤、尖端扭转性室速和QT间期延长，与抑制CYP450 3A4药物合用是风险因素之一/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.Warning: Serious car

46、diac arrhythmias including ventricular fibrillation, torsades de pointes, and QT prolongation have been reported in patients taking PROPULSID. From July 1993 through May 1999, more than 270 such cases have been spontaneously reported, including 70 fatalities. In approximately 85% of these cases the

47、events occurred when PROPULSID was used in patients with known risk factors. These risk factors included the administration of other drug which caused QT prolongation, inhibited the cytochrome P450 3A4 enzymes that metabolize cisapride, or depleted serum electrolytes: or the presence of disorders th

48、at may have predisposed patients to arrhythmias. In approximately 0.7% of these cases, the events occurred in the absence of identified risk factors: in the remaining cases, risk factor status was unknown. Because the cases were reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of ad

49、verse events frequency cannot be made (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, PRECAUTIONS and Drug interactions.) 很多药物因很多药物因CYP450 3A4引起的药物相互作用而退市引起的药物相互作用而退市 近20 年内, 美国FDA 要求退市的13 种新药中部分是因为CYP450 3A4引起的药物相互作用所致：李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81.特非那定特非那定(terfenadine) 1983年获年获FDA 批准问世批准问世 与与CYP450 3A4抑制剂合用，

50、可抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而发生尖端扭转型室性心动过速而致死致死 FDA 于于1998 年年2 月将其停止使用月将其停止使用并撤出市场并撤出市场美贝拉地尔美贝拉地尔(mibef radil) 1997 年年8 月批准问世月批准问世 强效药酶抑制药，主要抑制强效药酶抑制药，主要抑制CYP450 3A4和和CYP450 2D6，致，致使许多心血管药物代谢受抑而产使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用生毒性作用 1998 年年6 月月FDA 和罗氏药厂决定和罗氏药厂决定将其撤出市场将其撤出市场（抗H1受体）（降压、钙拮抗剂）经经P4503A4药物相互作用对药效学影响药物相互作用对药效

51、学影响01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量阿托伐他汀剂量血小板聚集（血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷氯吡格雷+342358157410897阿托伐他汀阿托伐他汀与氯吡格雷合用，与氯吡格雷合用，显著降低显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应。氯吡格雷抑制血小板聚集的效应。Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.经经P4503A4药物相互作用对药效学影响药物相互作用对药效学影响利福平与比索洛尔合用，降低比索洛尔控制血压的

52、效应。利福平与比索洛尔合用，降低比索洛尔控制血压的效应。患者每天服用比索洛尔患者每天服用比索洛尔3.75mg 3.75mg 已经控制血压已经控制血压1515年；在联合使用利福平时，需每天早上服用年；在联合使用利福平时，需每天早上服用3.75mg3.75mg比索洛尔的比索洛尔的同时，晚上加服同时，晚上加服1.875mg1.875mg比索洛尔才能控制血压。比索洛尔才能控制血压。控制血压所需比索洛尔剂量（控制血压所需比索洛尔剂量（mg）Drechsler A et al. Dtsch Med Wochenschr. 2010;135:1968-70.3.75mg5.625mgP4503A4 药物相互

53、作用对药代动力学的影响药物相互作用对药代动力学的影响地高辛通过地高辛通过P450P450 3A43A4途径代谢，途径代谢，Iouri BachmakovIouri Bachmakov等研究指出，比索洛尔与地高辛联用，可影响地高辛的定向转运。等研究指出，比索洛尔与地高辛联用，可影响地高辛的定向转运。BisoprololConcentration(um)Digoxin net transport10050000.010.5550250Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273282*P 0.01,

54、 *P 10-fold difference in metoprolol clearance between PMs and Ums, but the pharmacodynamic effect differed only by 2-fold, and there was only a marginal difference in metoprolol efficacy on heart rate between Ems and Ums.Kirchheiner J et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:302-12 l高加索人群中慢代谢者（PMs）约占510

55、；l东方人中中慢代谢者仅有不到1；l东方人CYP2D6 酶的活性较高CYP2D6的多态性：东方人酶活性高的多态性：东方人酶活性高Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10 内在拟交感活性(ISA) 亲脂性 1选择性 药物相互作用 剂型 受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素 第二部分倍他乐克缓释片临床应用的优势口服药物释放的三种类型口服药物释放的三种类型3.3.零级释放零级释放: : 释药速率释药速率始终恒定始终恒定 （控释片）（控释片）1.1.立即释放立即释放: : 释药过程释药过程瞬间瞬

56、间完成完成 （平片）（平片）2.2.一级释放一级释放: : 释药缓慢而释药缓慢而先快后慢先快后慢 （缓释片）（缓释片）倍他乐克缓释片药代学及药效学特点缓释片 一级释放过程，药物在长时间内持续缓慢释放，达到长效。控释片 在预定的时间内以零级或接近零级恒定速率缓慢释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围。倍他乐克缓释片药代学及药效学特点 类型 美托洛尔盐 释药时间 平 片 酒石酸盐 15 min 缓释片 酒石酸盐 (Durules ) 9 hr 控释片 琥珀酸盐 ( ZOK ) 20 hr倍他乐克片剂的三种类型倍他乐克片剂的三种类型比值比值13680（国内尚无）（国内尚无） ZOKZOK：Z

57、Zero ero O Order rder K Kineticsinetics：0 0级动力学级动力学倍他乐克缓释片药代学及药效学特点平片、缓释片与控释片的血药浓度平片、缓释片与控释片的血药浓度- -时间曲线时间曲线 血药浓度血药浓度控释片控释片缓释片缓释片平片平片倍他乐克缓释片药代学及药效学特点在在20h20h内，恒速释放：内，恒速释放： 控释片控释片在在24h24h内，先恒后缓释放：内，先恒后缓释放：控释缓释片控释缓释片 国内国内SDASDA批为缓释片，国外称为控释片批为缓释片，国外称为控释片血药浓度血药浓度给药给药时间（时间（h）控释控释缓释缓释20240O级I级倍他乐克缓释片药代学及药

58、效学特点倍他乐克平片的体内代谢流程倍他乐克平片的体内代谢流程吸收吸收清除（肾）清除（肾）血浆血浆胃肠道胃肠道平片平片释放释放清除半衰清除半衰期期 3-4h 15min15min口服口服代谢（肝）代谢（肝）(1.5h达峰达峰)第第2个半衰个半衰期期 6-8h 700mg/ml溶解度溶解度200mg/ml琥珀酸琥珀酸美托洛尔美托洛尔酒石酸酒石酸美托洛尔美托洛尔（平片）（平片）（缓释片）（缓释片）倍他乐克缓释片药代学及药效学特点2个个OH 被被2个个H 替代替代分子量减少分子量减少32琥珀酸琥珀酸美托洛尔美托洛尔酒石酸酒石酸美托洛尔美托洛尔1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低

59、（平片）（平片）（缓释片）（缓释片）倍他乐克缓释片药代学及药效学特点u 琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算（等摩尔）琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算（等摩尔）u 酒石酸美托洛尔分子量：酒石酸美托洛尔分子量： 684.82酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mg琥珀酸美托洛尔分子量：琥珀酸美托洛尔分子量： 684.8232 （2个氧原子）个氧原子）（相当于酒石酸美托洛尔分子量（相当于酒石酸美托洛尔分子量 95% 95% ）两种不同的盐，重量不同，但内含的美托洛尔美托洛尔重量相同倍他乐克缓释片药代学及药效学特点药物核

60、心药物核心缓释微囊包被缓释微囊包被加基质后成片剂加基质后成片剂Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-162.独特的多微囊技术独特的多微囊技术倍他乐克缓释片药代学及药效学特点缓释（控释）片结构：缓释（控释）片结构： 基质微囊基质微囊1. 微囊：药物核心特殊包膜微囊：药物核心特殊包膜 每片含每片含16001800个微囊个微囊 微囊直径微囊直径0.5mm 外包缓释膜，外包缓释膜， 微囊独立恒速释放药物微囊独立恒速释放药物 内含活性药物琥珀酸美托洛尔内含活性药物琥珀酸美托洛尔2. 基质：无活性基质：无活性核心：琥珀酸美托洛尔核心：琥珀酸美托洛尔缓释