特殊人群丙型肝炎的抗病毒治疗

1、丙型肝炎治疗的目标丙型肝炎治疗的目标特殊人群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗1111%/yr r4040%/yr r6868%/yr r8686% %/yr /yr Buti M et al. J Hepat

2、ol 2000Camma C, et al. Hepatology, 2004,39:333-342Camma C, et al. Journal of Hepatology, 2001,34:593-602Single AK, et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, 2010,8:192199Iacobellis A, et al world J Gastroenterol , 2008,14(42): 6467-647HCV相关肝硬化治疗最新一项相关肝硬化治疗最新一项meta分析分析26个中心个中心568例患者，平均随访达例患者，平

3、均随访达35个月个月PEG-IFN联合联合RBV治疗治疗HCV相关肝硬化相关肝硬化总体总体HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗的相关肝硬化患者抗病毒治疗的SVR率率30.7%与与SVR相关的因素相关的因素非基因非基因1型型完成的剂量和疗程在治疗计划的完成的剂量和疗程在治疗计划的80%GGT76 IU / ml基线基线HCV RNA 载量载量600 000IU/ml 超声下没有门脉高压的证据超声下没有门脉高压的证据Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print比较比较HCV 相关肝硬化患者相关

4、肝硬化患者5年生存率，在有年生存率，在有SVR组与组与无无SVR组分别为组分别为91%和和59%患者不能达到患者不能达到SVR的独立预测因素的独立预测因素基线血清白蛋白基线血清白蛋白 3.9 g /dl胃镜下存在食道静脉曲张胃镜下存在食道静脉曲张 HCV相关肝硬化治疗最新一项相关肝硬化治疗最新一项meta分析分析Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print特殊人群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿

5、性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化逐渐增加的逐渐增加的IFNIFN和和RBVRBV剂量（目标剂量：剂量（目标剂量：IFN 3 MUIFN 3 MU，每周，每周3 3次；次；RBV 1-1.2 g/dRBV 1-1.2 g/d）患者患者SVRSVR总体达总体达24302430（基因（基因1 1型：型：SV

6、R13SVR13，2/32/3型：型：5050）聚乙二醇干扰素（聚乙二醇干扰素（Peg-IFNPeg-IFN）和利巴韦林（）和利巴韦林（RBVRBV）联合治疗）联合治疗副反应比例明显增加副反应比例明显增加有有SVRSVR患者患者8080在术后没有复发；无效或复发患者进行在术后没有复发；无效或复发患者进行肝移植后，均发生肝移植后，均发生HCVHCV复发。复发。移植前的预防治疗：术前达到移植前的预防治疗：术前达到SVR可以减可以减少术后少术后HCV复发的危险复发的危险Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498.Crippin JS, et al. Liver T

7、ranspl, 2002,8:350-355. Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.Patients (%)移植后病毒阴性移植后病毒阴性*EVR0204060801001030507090SVR移植移植EversonFornsThomasCrippin治疗的耐受性治疗的耐受性肝脏疾病的严重程度肝脏疾病的严重程度处于处于Child BChild B或或C C级患者，多数出现副反应，副反应中多级患者，多数出现副反应，副反应中多数项趋于严重程度，导致研究的中断数项趋于严重程度，导致研究的中断脾功能亢进的存在使基础血细胞水平较低脾功能亢进

8、的存在使基础血细胞水平较低受累于肝脏的肾功能不全受累于肝脏的肾功能不全移植前的预防治疗移植前的预防治疗 Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498.Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355. 移植后的预防性抗病毒治疗移植后的预防性抗病毒治疗 HCV的特异性中和性抗体的特异性中和性抗体 针对针对HCV的特异性中和性抗体在急性的特异性中和性抗体在急性HCV感染中已被证感染中已被证实随着实随着HCV RNA的减少而增加的减少而增加 给给HCV暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白（暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白（HC

9、IG）可以延）可以延缓急性丙肝的发生，但不能完全阻止肝炎缓急性丙肝的发生，但不能完全阻止肝炎 更加精确的量化更加精确的量化HCIG及深入探讨急性及深入探讨急性HCV感染过程中机感染过程中机体的变化是在今后的研究中所必须体的变化是在今后的研究中所必须 针对针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者HCV复发复发的作用正在研究过程中的作用正在研究过程中Bartosch B,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003,100:14199-14204.Lavillette D, et al. J Virol, 2005,79:6023-603

10、4. 优势：移植后早期低病毒载量可以导致更高的优势：移植后早期低病毒载量可以导致更高的SVRSVR，肝脏基础良好，没有进展性的纤维化和，肝脏基础良好，没有进展性的纤维化和硬化可以保证治疗效果和耐受性硬化可以保证治疗效果和耐受性 移植后的预防性抗病毒治疗：移植后的预防性抗病毒治疗：理论基础理论基础移植后的预防性抗病毒治疗移植后的预防性抗病毒治疗单独进行单独进行IFNIFN治疗治疗病毒学应答仅为病毒学应答仅为0-170-17单用单用Peg-IFNPeg-IFNSVRSVR与非肝移植患者相比较低：与非肝移植患者相比较低：8 8-45-45Peg-IFNPeg-IFN联合联合RBVRBV可以增加可以增

11、加SVRSVR，达到，达到9%-399%-39Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86.Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298.Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204. 移植后的预防性抗病毒治疗移植后的预防性抗病毒治疗治疗的耐受性治疗的耐受性IFNIFN的应用延缓了肝移植术后丙肝的进程，但治疗过程中普的应用延缓了肝移植术后丙肝的进程

12、，但治疗过程中普遍存在不良反应，最常见的是粒细胞减少，但干扰素的应遍存在不良反应，最常见的是粒细胞减少，但干扰素的应用并没有增加排斥反应的发生率用并没有增加排斥反应的发生率由于患者处于肝移植术后早期，新肝功能尚未恢复由于患者处于肝移植术后早期，新肝功能尚未恢复, , 普遍普遍存在贫血、粒细胞减少、血小板减少等，干扰素的不良反存在贫血、粒细胞减少、血小板减少等，干扰素的不良反应常导致治疗中断，应常导致治疗中断， 限制治疗限制治疗Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86.Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:

13、831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298.Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204. 移植后的预防性抗病毒治疗：移植后的预防性抗病毒治疗：局限性局限性术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果，术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果，在移植后的在移植后的1-21-2个月中，只有个月中，只有4040的患者同时具有病的患者同时具有病情的稳定和足够的血细胞数量情的稳定和足够的血细胞数量耐受性较差，大于耐受性较差，大于5050的患者需要进行剂量调整的患者需要

14、进行剂量调整炎症坏死程度改善，但纤维化程度并没有改善，而后炎症坏死程度改善，但纤维化程度并没有改善，而后者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现，组治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现，组织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善肝移植后肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗复发后的抗病毒治疗Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-130

15、7. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674. IFNIFNIFN+RBVIFN+RBVPeg-IFN+RBVPeg-IFN+RBVSVRSVR0-12%0-12%21%21%43%43%副反应副反应- -26.7%26.7%中断治疗中断治疗18-26%18-26%调整剂量调整剂量肝移植后肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗复发后的抗病毒治疗对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量Peg-IFN-2a(90ug/Peg-IFN-2a(90ug/周，周，3 3个月内逐渐增加到个月内逐渐增加到180ug/18

16、0ug/周周) )联合联合RBV(7mg/KgRBV(7mg/Kg开始，在开始，在3 3个月内增加到个月内增加到11mg/kg)11mg/kg)治疗，治疗，EVREVR：10%10%转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合RBVRBV，EVREVR：33%33%初步数据显示逐渐增加剂量的初步数据显示逐渐增加剂量的Peg-IFN-2aPeg-IFN-2a联合治疗方案的联合治疗方案的耐受性在一些病人中优于耐受性在一些病人中优于Peg-IFN-2bPeg-IFN-2b的治疗方案，因此能的治疗方案，因此能提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答Tri

17、antos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674. 肝移植后肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗复发后的抗病毒治疗但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中，治但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中，治疗的耐受性仍然是重要的问题疗的耐受性仍然是重要的问题在移植后患者使用在移植后患者使用RBVRBV的最大剂量比非移植患者要的最大剂量比非移植患者要少少200-60

18、0mg200-600mg由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见，由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见，特别是特别是RBVRBV的副反应的副反应生长因子与促红细胞生成素：纠正粒细胞减少和生长因子与促红细胞生成素：纠正粒细胞减少和贫血贫血Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674. OLT（原位肝移植）后重复感染（原位肝移植）后重复感染H

19、CV的患者的患者的头对头比较的头对头比较 结果结果 设计设计: : 前瞻性、随机前瞻性、随机 (2006 2009)(2006 2009)国家国家: : 西班牙西班牙研究人群研究人群: 68 : 68 例肝移植后例肝移植后HCVHCV感染的患者感染的患者 ( (肝活检肝活检) )基因型基因型: : 未提供未提供治疗方案治疗方案: : PEGASYSPEGASYS + RBV: 34 + RBV: 34例患者例患者 PegIntronPegIntron + RBV: 34 + RBV: 34例患者例患者 Aguilera et al, EASL 2010, poster OLT（原位肝移植）后重

20、复感染（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头的患者的头对头比较对头比较 结果结果Aguilera et al, EASL 2010, poster 两组中， Peg-IFN 减量、 peg-IFNs或RBV早期停药没有显著差异摘要中的结论: 对于重复感染的丙肝患者， PEGASYS /RBV的疗效和耐受性与PegIntron /RBV的相似74%50%32%24%59%36%32%27%0%20%40%60%80%100%RVREoTSVRRelapsePEGASYS + RBVPegIntron + RBVAPASL指南肝脏移植术患者指南肝脏移植术患者HCV治疗建议治疗建议考虑行肝移植的丙

21、型肝炎患者，其最低标准应与其它原发考虑行肝移植的丙型肝炎患者，其最低标准应与其它原发肝脏疾病相同。肝脏疾病相同。(II-2)(II-2)肝移植后，预防性抗病毒治疗以预防丙型肝炎复发肝移植后，预防性抗病毒治疗以预防丙型肝炎复发( (移植移植后后666月月) )且疾病严重的患者应进行治疗。且疾病严重的患者应进行治疗。首选方案是首选方案是Peg-IFN+RBVPeg-IFN+RBV治疗至少治疗至少4848周周(I)(I)在移植后早期应避免过度免疫抑制。在移植后早期应避免过度免疫抑制。(II-2)(II-2)在移植后后期也应避免激素快速撤退。在移植后后期也应避免激素快速撤退。(III)(III)特殊人

22、群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗APASL指南：儿童丙型肝炎建议指南：儿童丙型肝炎建议围产期获得性围产期获得性 HCVHCV感染必须在大于感染必须在大于1818月龄后检测到抗月龄后检测到抗-HCV-HCV才

23、可诊断才可诊断(II-2)(II-2)在小于在小于1818月龄的婴儿，可以在出生月龄的婴儿，可以在出生 2 2月后进行月后进行PCRPCR和肝功和肝功能试验、能试验、PCRPCR阳性有重要提示价值阳性有重要提示价值(II-2)(II-2)由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展，可以到由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展，可以到2 2岁后再岁后再对儿童进行治疗，而且最好参加临床试验对儿童进行治疗，而且最好参加临床试验(II-2)(II-2)初步资料表明：初步资料表明：儿童应用儿童应用Peg-IFNPeg-IFN联合联合RBVRBV治疗与成人相比，治疗与成人相比，有着相同的甚至更好的应答率。有着相同的甚

24、至更好的应答率。儿童应用儿童应用RBVRBV的附加效果的附加效果正在评估当中正在评估当中(II-2)(II-2)儿童丙型肝炎治疗RCT试验汇总11例例14例例17例例55例例Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010儿童丙型肝炎治疗meta分析SVR PEG-IFN 联合联合 ribavirin的持续病毒学应答率的持续病毒学应答率30%到到100%。 与成人类似，与成人类似，SVR在在基因基因2型和型和3型中较型中较1型高。不良反应包括流感样症状和中性粒细胞减少。型高。不

25、良反应包括流感样症状和中性粒细胞减少。Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010特殊人群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者

26、的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗中国静脉药瘾者合并HCV 感染流行率Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.静脉药瘾者中，合并静脉药瘾者中，合并HIV感染者显著增感染者显著增加了加了HCV的感染率的感染率Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C vir

27、us infection among injection drug users in China: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.(OR17.70，95% CI 5.57-56.29，P=0.000)HCV 感染者同时合并感染者同时合并HIV感染，其肝感染，其肝硬化发生率显著增加硬化发生率显著增加27个中心，7666例患者，其中2636例HIV/HCV合并感染，4970例HCV单纯感染，发生肝硬化的几率显著增高(P0.0001)，单纯感染在20-30年后为21% (16

28、%-28%)，混合感染为49%(40%-59%)。对于non-HAART 患者和HAART 患者进行分别分析，HAART不能减缓HIV患者中HCV对肝脏的损伤速度。CharacteristCharacteristicicAPRICOT217 APRICOT217 ACTG 5071216 ACTG 5071216 RIBAVIC218 RIBAVIC218 Barcelona215Barcelona215例数例数8688681331334124129595PEG-IFNPEG-IFN2a2a2a2a2b2b2b2b利巴韦林利巴韦林800mg800mg600mg-1g600mg-1g800mg8

29、00mg0.8g-1.2g0.8g-1.2gHIV RNAHIV RNA5000c/5000c/mLmL10,000c/10,000c/mLmL10,000c/200/mm3200/mm3100/mm3200/mm3200/mm3250/mm3250/mm3ALTALT2ULN2ULNNANANANA1.5ULN1.5ULN基因基因1 1型型(%)(%)60%60%77%77%48%48%55%55%肝纤维化或硬肝纤维化或硬化化(%)(%)12%12%11%(11%(硬化硬化) )39%39%29%29%SVR(SVR(基因基因1 1型型) )29%29%14%14%17%17%38%38%肝

30、硬化：F4-6 MHAI 或 F3-4 Metavir and Scheurer.合并HIV感染丙型肝炎抗病毒治疗HEPATOLOGY, April 2009HIV 患者抗丙型肝炎治疗患者抗丙型肝炎治疗meta分析分析总例数总例数研究研究例数例数PEG-IFNPEG-IFN利巴韦林利巴韦林SVRSVRAlfonso Iorio, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD004888APASL指南指南HCV与与HIV 合并感染治疗合并感染治疗在对内肝患者进行暴露风险评估和筛查前的咨询后，建议对有指征患者进行在对内肝患者进行暴露风险

31、评估和筛查前的咨询后，建议对有指征患者进行HIVHIV常规筛查。常规筛查。去羟肌苷去羟肌苷( (DidanosineDidanosine) )可以增加发生高乳酸血症和肝衰竭的风险。因此可以增加发生高乳酸血症和肝衰竭的风险。因此 HCVHCV治疗期间应避免使用此药。治疗期间应避免使用此药。(II-1)(II-1)CD4CD4+ +细胞细胞HAARTHAARTHCVHCV治疗治疗100mm 200mm 200mm3 3，+ +100350mm100350mm3 3+ +HAARTHAART后，后，+ +350mm350mm3 3- -+ +Peg-IFNPeg-IFN联合利巴韦林治疗联合利巴韦林治

32、疗4848周，周，HCVHCV基因型基因型 1 1型患者，应根据体重决定利型患者，应根据体重决定利巴韦林剂量巴韦林剂量特殊人群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗Liu ZH, Hou JL. Internati

33、onal Journal of Medical Sciences, 2006,3:57年Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749年Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749推荐在慢性丙型肝炎的患者，尤其是推荐在慢性丙型肝炎的患者，尤其是IDU(静脉吸毒者静脉吸毒者)或其他高危人群，或其他高危人群，进行进行HBsAg的常规筛查的常规筛查对对HBsAg阴性的慢性丙型肝炎患者进行而清阴性的慢性丙型肝炎患者进行而清HBV DNA的常规检测理由的常规检测理由不充分。不充分。对对HCV和和HBV合并感染者应进行合并感染者应进行HCC筛查包括

34、肝脏超声和筛查包括肝脏超声和AFP等检测等检测HCV和和HBV合井感染者接受抗病毒的指征与单独感染者相同合井感染者接受抗病毒的指征与单独感染者相同治疗前确定哪种病毒占优势对治疗很有帮助治疗前确定哪种病毒占优势对治疗很有帮助抗抗-HCV阳性、阳性、HBsAg阳性和阳性和HCV RNA阳性的患者，推荐使用阳性的患者，推荐使用Peg-IFN 联合利巴韦林治疗联合利巴韦林治疗抗抗-HCV阳性、阳性、HBsAg阳性阳性 和和HCV RNA阴性且可检测到有意义的血清阴性且可检测到有意义的血清HBV DNA水平患者，可以应用水平患者，可以应用Peg-IFN、核苷、核苷(酸酸)类似物或联合应用。类似物或联合应

35、用。HBsAg阴性的丙型肝炎患者应接受阴性的丙型肝炎患者应接受HBV疫苗接种疫苗接种作者作者(年年)N 研究方法研究方法方案方案应答应答Liaw (1997)15HBV阳性阳性随机对照随机对照IFN-2b,9MU,Tiw,12周周1例例 HBeAg 和和 HBV DNA消失消失, HCV RNA?Mazzella (1999)5HBV阳性阳性病例对照病例对照5MU/m2 tiw, 6m (for HBV)治疗结束时，治疗结束时，2例例HBV阴转阴转无无HCV RNA消失消失Guptan (1999)7HBV阳性阳性开放开放5MU tiw, 6m2例例HCV RNA消失消失Villa (2000

36、)306HBV阳性阳性随机对照随机对照6MU tiw, 6m9MU tiw, 6m9MU ，4例例HBV阴转（随访）阴转（随访）HCV SVR 31%Guptan et al, JGH 1999; Liaw et al, J Interferon Cytokine Res 1997; Mazzella et al, AJG 1999; Villa et al, Am J Gastroenterol 2000HCV-感染感染 患者数患者数 (n=160)724824HCV 基因基因2或或3型型Peg-IFN2a (180 g/周周) +RBV (10001200 mg/天天)* (n=110)P

37、eg-IFN2a (180 g/周周) +RBV (800 mg/天天) (n=50)HCV 基因基因1型型0周周随访随访随访随访共感染共感染 患者数患者数 (n=161)Peg-IFN2a (180 g/周周) +RBV (10001200 mg/天天)* (n=97)Peg-IFN2a (180 g/周周) +RBV (800 mg/天天) (n=64)HCV基因基因1型型/HBVHCV 基因基因2或或3型型/HBV随访随访随访随访Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504HBV /HCV双重感染的所有HBeAg阴性; *P0.05HCV 患

38、者患者HCV/HBV 患者患者HCV基因型基因型男性男性*年龄（岁）年龄（岁）*体重（体重（kg）HCV RNA, 拷贝拷贝/mL*HBV DNA 阳性率阳性率HBV DNA, 拷贝拷贝/mL (中位值中位值)HBV基因型基因型, B/C/混合型混合型/未检测未检测ALT, IU/L组织学分级组织学分级, 0/1/2/3/4纤维化分级纤维化分级*Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504EASL Clinical Practice Guidelines. J

39、ournal of Hepatology 2009; 50: 227-242.特殊人群丙型肝炎特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups)代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并合并HIVHIV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并合并HBVHBV感染丙型肝炎患者的治疗感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗慢性肾脏疾病合并慢性肾脏疾病合并HCV 感染血清学调查感染血清学调查国家国家作者作者研究对

40、象研究对象例数例数合并合并HCVHCV比比例例ItalyMosconichronic renal patients18538%JapanHayashihemodialysis2 cities9.1-51.6%VenezuelaPujoldialysis unitsfour dialysis units38%the United StatesTokarsdialysis centers244,95410.4%StockholmMedindialysis centers23610%Regina C Moreira, et al. Hepatitis C and Hemodialysis. The

41、Brazilian Journal of Infectious Diseases 2005;9(3):269-275APASL指南终末期肾病合并指南终末期肾病合并HCV建议建议肾透析是院内感染肾透析是院内感染 HCVHCV的一个高危因素。因此必须严格遵的一个高危因素。因此必须严格遵守防止院内感染的标准防护措施守防止院内感染的标准防护措施(II-2)(II-2)对透析患者应进行血清学和对透析患者应进行血清学和PCRPCR的常规筛查的常规筛查(II-2)(II-2)对从事透析工作的人员应定期进行血清学筛查对从事透析工作的人员应定期进行血清学筛查(II-2(II-2）对于正在透析的慢性丙型肝炎患者，

42、肝活检不是必须的。对于正在透析的慢性丙型肝炎患者，肝活检不是必须的。但是，如果肝活检结果可能影响治疗决策时，则建议进行但是，如果肝活检结果可能影响治疗决策时，则建议进行肝活检肝活检(II-2)(II-2)AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374 HD合并合并HCV患者治疗的患者治疗的Meta分析结果分析结果20个研究，个研究，428例例HD患者。患者。总体总体SVR为为45%高高SVR与以下原因有关与以下原因有关1). IFN单次使用剂量为单次使用剂量为3MU或治疗频次在每周或治疗频次在每周3次以上次以上2). 总体治疗疗程至少总体治

43、疗疗程至少6个月个月3). 患者能够完成治疗的剂量和疗程患者能够完成治疗的剂量和疗程4). 治疗基线低治疗基线低HCV RNA载量载量5).女性女性6).治疗早期出现病毒学应答治疗早期出现病毒学应答Gordon CE, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009.AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374 未来的治疗策略：将小分子引入治疗方案IFN为基础的为基础的治疗治疗 1 x DAA + SOC2 x DAAs + SOC20122015Peg-IFN + RBV (SOC)2001DAA = Direct

44、 acting antivirals（直接作用病毒药物，即小分子）（直接作用病毒药物，即小分子）; SOC = standard of care 标准治疗标准治疗时间时间非非INF治疗治疗?IFN-free?小分子药物能增加应答率，但仍有不足之处小分子小分子与目前的与目前的SOC联用，能获联用，能获得更高的得更高的RVR和和SVR率率*1-3直接作用于病直接作用于病毒，不依赖宿毒，不依赖宿主的遗传学特主的遗传学特点点 5增加不良事件增加不良事件 *6选择性耐药突选择性耐药突变风险变风险1与目前的与目前的 SOC联用，能联用，能缩短治疗时间缩短治疗时间2-4*与与SOC相比相比SOC=stand

45、ard of care 标准治疗标准治疗1. Michaels AJ & Nelson DR. Curr Opin Gastroenterol 2010 Epub; 2. Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 18393. Manns M, et al. 44th EASL 2009; Abstract LB 1044; 4. Marcellin P, et al. AASLD 2009; abstract 194 (oral)5. Thompson A, et al. J Hepatol 2009; 50: 184; 6. Sarrazin C &

46、 Zeuzem S. Gastroenterol 2010; 138: 447Telaprevir + PEGASYS (n=8)Telaprevir (n=8)基线基线 -6-5-4-3-2-10112345678910 11 12 13 14研究时间研究时间 (天天)HCV RNA的基线改变的基线改变 (Log10 IU/mL)15Kieffer T, et al. Hepatol 2007; 46: 631telaprevir + PEGASYS能持续并大幅降低 HCV RNA 水平基因基因1型型, 初治患者初治患者PEGASYS + 安慰剂安慰剂 (n=4)Telaprevir联合PE

47、GASYS/RBV ，更少耐药 (PROVE-2)24%2%病毒学突破病毒学突破 (%)0201030160 基因基因1型患者接受型患者接受telaprevir 750 mg q8h + PEGASYS标准剂量标准剂量 +/- RBV，治疗，治疗12周周检测的耐药突变体包括检测的耐药突变体包括V36M, R155K, A156T and 36/156RBV无无 RBV12 weeksC208 研究设计: 三联方案 telaprevir + PEGASYS / Peg-IFN -2b + ribavirin*TVR + Peg-IFN alfa-2a (180 g/wk) + RBV (1000

48、1200 mg/d), or TVR + Peg-IFN alfa-2b (1.5 g/kg/wk) + RBV (8001200 mg/d);所有患者治疗结束后随访所有患者治疗结束后随访24周，以评估是否获得周，以评估是否获得SVRHCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems)TVR 750 mg q8h +Peg-IFN alfa-2a + RBV (n=40)TVR 750 mg q8h +Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=42)TVR 1125 mg q12h + Peg-IFN alfa-2a + R

49、BV (n=40)TVR 1125 mg q12h + Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=39)12 weeks*如果如果420周时，周时，HCV RNA阴阴性性 = 24 周周24 weeksPeg-IFN alfa-2a + RBVPeg-IFN alfa-2b + RBVPeg-IFN alfa-2b + RBVPeg-IFN alfa-2a + RBVPeg-IFN alfa-2a + RBVPeg-IFN alfa-2b + RBVPeg-IFN alfa-2b + RBV治疗时间取决于治疗时间取决于4-20周时周时HCV RNA是否阴性是否阴性 Marcellin

50、P, et al. AASLD 2009; abstract 194 (oral)Week 24Week 48Peg-IFN alfa-2a + RBVC208: RVR率 10080604020080698367RVR (%)HCV RNA 检测采用检测采用HCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems)，检测限定量为，检测限定量为 (LOQ) of 25 IU/mL. 检测结果报告检测结果报告HCV RNA低于检测线的患者比例低于检测线的患者比例 (25 IU/mL 阴性阴性) n/N = 32/4029/4233/4026

51、/39PEGASYS + RBVPeg-IFN a a-2b + RBVTVR q8hTVR q12hMarcellin P, et al. AASLD 2009; Abstract 194 (oral)PROVE 1: telaprevir + 48 周周PEGASYS/COPEGUS，可获得最高的可获得最高的SVR率率 安慰剂安慰剂 + PEGASYS + COPEGUS x 48wkTVR x 12wk + PEGASYS + COPEGUS x 48wkTVR x 12wk + PEGASYS + COPEGUS x 24wkTVR x 12wk + PEGASYS + COPEGUS

52、 x 12wk51p=0.02p=0.002 p=0.514123676612353301020304050607080患者患者 (%)SVR复发复发*n=7579791735419McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827意向性治疗意向性治疗 (ITT) 人群人群*完成治疗的患者完成治疗的患者PROVE 2: telaprevir+24周周PEGASYS + COPEGUS可获得较高的可获得较高的SVR率率(G1初治患者初治患者)安慰剂安慰剂 + PEGASYS plus COPEGUS x 48wkTVR x 12wk + PEGA

53、SYS plus COPEGUS x 24wkTVR x 12wk + PEGASYS plus COPEGUS x 12wkTVR x 12wk + PEGASYS x 12wkp=0.12p=0.004p=0.20462269146030364820406080n=8281827845576346Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839 p=0.003患者患者 (%)0SVR复发复发*意向性治疗意向性治疗 (ITT) 人群人群*完成治疗的患者完成治疗的患者PROVE 3: 48周治疗，周治疗，TVR + PEGASYS/RBV (G1复治患

54、者复治患者)：高高SVR率、低复发率率、低复发率T12 / P/R24T24 / P24 (no RBV)T24 / P/R48*仅仅指完成治指完成治疗疗的患者的患者25%由于由于严严重不良重不良时间时间停停药药阴性阴性=HCV RNA 10 IU/mLMcHutchinson JG, et al. NEJM 2010; 362: 1292PBO / P/R48p0.0010102030405060515324142845352p0.001p=0.035n=11511311111480533353Patients (%)SVR复发复发*小分子药物能增加应答率，但仍有不足之处小分子小分子与目前的

55、与目前的SOC联用，能获联用，能获得更高的得更高的RVR和和SVR率率*1-3直接作用于病直接作用于病毒，不依赖宿毒，不依赖宿主的遗传学特主的遗传学特点点5增加不良事件增加不良事件*6选择性耐药突选择性耐药突变的风险变的风险1与目前的与目前的 SOC联用，能联用，能缩短治疗时间缩短治疗时间2-4*仅与仅与SOC相比相比SOC=standard of care 标准治疗标准治疗1. Michaels AJ & Nelson DR. Curr Opin Gastroenterol 2010 Epub; 2. Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839

56、3. Manns M, et al. 44th EASL 2009; Abstract LB 1044; 4. Marcellin P, et al. AASLD 2009; abstract 194 (oral)5. Thompson A, et al. J Hepatol 2009; 50: 184; 6. Sarrazin C & Zeuzem S. Gastroenterol 2010; 138: 447Telaprevir 与皮疹和瘙痒症相关联PBO + P/R x 48wkTVR x 12wk + P/R x 24wkTVR x 12wk + P/R x 12wkTVR x 12w

57、k + P x 12wk020406080100瘙痒症瘙痒症皮疹皮疹部分患者由于药物诱发的皮疹，而迫使部分患者由于药物诱发的皮疹，而迫使telaprevir停药停药telaprevir组和对照组相比，其他的不良事件的类型和发生率相似组和对照组相比，其他的不良事件的类型和发生率相似患者患者 (%)Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839 N= 82 81 82 7882 81 82 783551635935494447PBO=Placebo安慰剂安慰剂P/R=PEGASYS/ribavirinTVR=TelaprevirBoceprevir 与贫血相关联Kwo P, et al. EASL 2009; Abstract 995 (oral)4546100235027025462724946500102030405060 0级级 (11 g/dL)1