第3章化学毒物在体内的生物转运与转化

1、2021-7-21 第三章第三章 化学毒物在体内的生物转运与转化化学毒物在体内的生物转运与转化 2021-7-22 2021-7-23 剂量剂量-反应关系反应关系 1.剂量：外剂量、内剂量、剂量：外剂量、内剂量、靶剂量靶剂量 2.时间时间 2021-7-24 （biotransportation） 吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄 生物转化生物转化 （biotransformation） 代谢代谢 消除消除（elimination） 代谢和排泄代谢和排泄 2021-7-25 2021-7-26 在机体对化学毒物的处置过程中，在机体对化学毒物的处置过程中， 化学毒物在体内的浓度随时间变化的化学毒

2、物在体内的浓度随时间变化的 规律，可用数学方程或动力学参数来规律，可用数学方程或动力学参数来 描述。描述。 毒物动力学毒物动力学（toxicokinetics） 2021-7-27 毒物动力学研究意义毒物动力学研究意义 明确靶器官；明确靶器官； 揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒 效应强度和性质之间的关系；效应强度和性质之间的关系； 探讨中毒机制。探讨中毒机制。 2021-7-28 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转化学毒物在体内的生物转 运运 维持细胞内环境的稳定；维持细胞内环境的稳定； 参与细胞内外物质的交换及生化反参与细胞内外物质的交换及生化反 应和生

3、理过程。应和生理过程。 一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运 2021-7-29 生物膜特点生物膜特点 流动镶嵌模型；流动镶嵌模型； 由脂质、蛋白和糖组成；由脂质、蛋白和糖组成； 厚度约厚度约7 7 9nm9nm。 2021-7-210 生物膜结构生物膜结构 1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障 作用，而对多数脂溶性物质无此作用。作用，而对多数脂溶性物质无此作用。 2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、 酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。 3.膜孔：亲水性氨基酸，膜孔：亲水性氨基酸，4nm70nm。 2021-7-211

4、(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物膜的转运方式 1.被动转运被动转运 2.特殊转运特殊转运 简单扩散简单扩散 滤滤 过过 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散 其他转运方式：其他转运方式： 吞噬，胞饮吞噬，胞饮 2021-7-212 外源化学物顺浓度差通过生物膜外源化学物顺浓度差通过生物膜 的过程。的过程。 2021-7-213 不需要载体不需要载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性 简单扩散（脂溶扩散）简单扩散（脂溶扩散） 顺浓度差转运顺浓度差转运 不消耗能量不消耗能量 2021-7-215 影响因素影响因素 扩散效率扩散效率 脂脂/水分配系数水分配系数 解离状态解离状态 20

5、21-7-216 扩散速率扩散速率 R=KA（c1-c2）/d R:扩散速率，扩散速率，K特定外源化学物的扩散常特定外源化学物的扩散常 数，数，A生物膜的面积，生物膜的面积，（c1-c2）生物膜生物膜 两侧的浓度梯度，两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度生物膜的厚度。 2021-7-217 脂脂/水分配系数水分配系数（lipid/water partition coefficient） 即当一种物质在脂相和水相之间的分即当一种物质在脂相和水相之间的分 配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值的比值。 脂脂/水分配系数过低或过高的物质均水分配系数过低或过高的物质

6、均 不易跨膜转运。不易跨膜转运。 2021-7-218 解离状态解离状态 处于解离状态的物质极性大，脂处于解离状态的物质极性大，脂 溶性差，不易通过生物膜的脂相进行溶性差，不易通过生物膜的脂相进行 扩散；而处于非解离状态的反之。扩散；而处于非解离状态的反之。 2021-7-219 2021-7-220 2021-7-221 2.特殊转运特殊转运（special transport） 为化学毒物借助于载体或特殊转运为化学毒物借助于载体或特殊转运 系统而发生的跨膜运动。系统而发生的跨膜运动。 2021-7-222 需要载体需要载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性 主动转运主动转运 消耗能量 逆浓度差转

7、运逆浓度差转运 2021-7-224 需有载体参加；需有载体参加； 外源化学物可逆浓度梯度转运；外源化学物可逆浓度梯度转运； 该系统需消耗能量；该系统需消耗能量； 载体对转运的外源化学物有特异选择性；载体对转运的外源化学物有特异选择性； 可发生竞争性抑制；可发生竞争性抑制； 可饱和。可饱和。 有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；）家族； 有机阴离子转运蛋白（有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；）家族； 有机阳离子转运蛋白（有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；）家族； 肽类转运蛋白（肽类转运蛋白（Pept）。）。 几种主动转运系统几种主动转运系统 ATP-结合盒转运蛋白（结合盒转

8、运蛋白（ABC）超家族：）超家族： l多药耐受（多药耐受（Mdr）蛋白家族；蛋白家族； l多耐受药物蛋白（多耐受药物蛋白（Mrp）家族；家族； l乳腺癌耐受蛋白（乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。）。 溶质载体（溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：）超家族： 2021-7-226 利用载体，顺浓度梯度的转运过程，利用载体，顺浓度梯度的转运过程， 也称载体扩散。也称载体扩散。 易化扩散易化扩散（facilitated diffusion） 需要载体需要载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性 易化扩散易化扩散 顺浓度差转运顺浓度差转运 不消耗能量不消耗能量 2021-7-228 易化扩散

9、特点易化扩散特点 2021-7-229 吞噬作用吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等于细：固态颗粒物质如烟、尘等于细 胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其 外包或内陷，将异物包裹进入细胞。外包或内陷，将异物包裹进入细胞。 胞饮作用胞饮作用：液态微滴或大分子物质经此方：液态微滴或大分子物质经此方 式转运进入细胞。式转运进入细胞。 其他转运方式其他转运方式 2021-7-230 二、二、 吸吸 收收 吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化学毒物从是指化学毒物从 机体的接触部位透过生物膜进入血液的机体的接触部位透过生物膜进入血液的 过程。过

10、程。 三条主要途径：三条主要途径： 呼吸道呼吸道 胃肠道胃肠道 皮肤皮肤 2021-7-231 （一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收 化学物的吸收可在整个胃肠道进行，化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃但主要是在小肠，其次是胃。 吸收方式：吸收方式：主要是简单扩散主要是简单扩散，也可以，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞 噬作用。噬作用。 弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸 收收 弱碱性物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收 2021-7-232 经胃肠道吸收的影响因素经胃肠道吸收的影响因素 1.1.

11、胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度 2.2.外源化学物的分子结构和理化性质；外源化学物的分子结构和理化性质； 3.3.胃肠道的蠕动情况；胃肠道的蠕动情况； 4.4.胃肠道中某些物质和菌群。胃肠道中某些物质和菌群。 2021-7-233 意义意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型可使经体循环到达靶器官的毒物原型 数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。 但有些物质如苯并（但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，）芘，可通过淋巴管吸收， 不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。 （二）经呼吸道吸收：（二）经呼吸道

12、吸收： 吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶 胶类（烟、雾、粉尘）；胶类（烟、雾、粉尘）； 吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收方式：简单扩散（气态物等）； 吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）； 2021-7-235 对气态物质的吸收及影响因素对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素：影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血 液与肺泡空气中的浓度比。 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量： 脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收； 非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易

13、吸收。 肺通气量和血流量： 通气量 吸收量 ；血流量 吸收量 对颗粒物的吸收对颗粒物的吸收： 主要受颗粒大小的影响。 进入呼吸道颗粒物的归宿： 10m，大部分沉积在上呼吸道； 5-10 m，大部分阻留在气管和支气管； 1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； 1m，在肺泡内沉积。 不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留 呼吸性粉尘呼吸性粉尘 15m15m15m非吸入性粉尘非吸入性粉尘 上呼吸道上呼吸道 支气管支气管 细支气管细支气管 肺泡肺泡 101015m15m 5 510m10m 5m5m 气管气管 沉积在肺泡内的颗粒物的归宿： 吸收进入血液； 随粘液咳出

14、； 进入淋巴系统； 长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。 2021-7-240 （三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收 2021-7-241 1.1.化学物的理化性质。化学物的理化性质。 脂水分配系数接近于脂水分配系数接近于1 1的化学物易于通过皮肤的化学物易于通过皮肤 吸收。吸收。 2.2.皮肤血流速度和出汗情况。皮肤血流速度和出汗情况。 3.3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。 4.4.人体不同部位：由于人体不同的不部位其角人体不同部位：由于人体不同的不部位其角 质层厚度不同，因此其吸收速度不同。质层厚度不同，因此其吸收速度不同。 阴囊腹部额部手掌足底阴

15、囊腹部额部手掌足底 经皮吸收的影响因素经皮吸收的影响因素 2021-7-242 （四）其他途径吸收四）其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、肌肉和静脉注射 2021-7-243 三、三、 分分 布（布（distributiondistribution） 分布是化学毒物通过吸收进入血液或分布是化学毒物通过吸收进入血液或 其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分 散到全身各组织细胞的过程。散到全身各组织细胞的过程。 组织或器官的组织或器官的血流量血流量和和对化学毒物的对化学毒物的 亲和力亲和力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。

16、 2021-7-244 1.1.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在 血液中；血液中； 2.2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；能迅速通过细胞膜的，分布全身； 3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性，在机体某部位蓄积。性，在机体某部位蓄积。 化学物分布后的结局化学物分布后的结局 2021-7-245 蓄积蓄积 ：化学毒物的吸收化学毒物的吸收 速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的 浓度富集于某些组织器官的现象浓度富集于某些组织器官的现象。 2021-7-246 贮存库（贮存库（stor

17、age depot） 凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。 非靶器官贮存可减轻急性毒性，但非靶器官贮存可减轻急性毒性，但 形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。 多个组织器官可成为贮存库：血浆多个组织器官可成为贮存库：血浆 蛋白贮存库最重要。蛋白贮存库最重要。 2021-7-247 体内贮存库体内贮存库 1 1、血浆蛋白、血浆蛋白 2 2、肝和肾、肝和肾 3 3、脂肪组织、脂肪组织 4 4、骨骼组织、骨骼组织 2021-7-248 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大，不能结合后的化学毒物由于分子量增大，不能 跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢

18、排泄，可跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可 延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。 2021-7-249 化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学 毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓 度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。 化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆 中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒 物转运到靶部位产生毒作用，游离型

19、化学毒物浓物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓 度与毒作用强度相关。度与毒作用强度相关。 2021-7-250 不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞 争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结 合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。 例如例如DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置的代谢产物）能竞争性置 换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离 出现黄疸。出现黄疸。 2021-7-251 2、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 如肝细胞中

20、有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多能和许多 有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、 偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这 些物质进入肝脏。些物质进入肝脏。 这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白 2021-7-252 肝、肾还有一种可诱导蛋白即肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋金属硫蛋 白白能与镉、汞、锌及铅结合。能与镉、汞、锌及铅结合。 肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所， 又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。又是体内有毒物质转

21、化和排泄的重要器官。 如铅单次染毒后仅如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度，肝脏中铅的浓度 就比血浆中浓度高出就比血浆中浓度高出50倍。倍。 2021-7-253 3、脂肪组织作为贮存库、脂肪组织作为贮存库 但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增 高而引起中毒。高而引起中毒。 具有高脂溶性的有机毒物，易于分布具有高脂溶性的有机毒物，易于分布 和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物 活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机 体有一定的保护作用。体有一定的保护作用。 2021-7-254

22、由于骨骼组织中某些成分与某些由于骨骼组织中某些成分与某些 化学毒物有化学毒物有特殊亲和力特殊亲和力，因此这些，因此这些 物质在骨骼中的浓度很高。物质在骨骼中的浓度很高。 4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库 2021-7-255 化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有 损害作用，取决于化学毒物的性质。损害作用，取决于化学毒物的性质。 如如铅铅对骨并无毒性，但骨对骨并无毒性，但骨氟氟增加可引起增加可引起 氟骨症，放射性氟骨症，放射性银银可致骨肉瘤及其他肿瘤，可致骨肉瘤及其他肿瘤， 故骨骼也是氟和银的靶组织。故骨骼也是氟和银的靶组织。 2021-7-256 屏障：具

23、有可以阻止或延缓某些化学毒物质进屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进 入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的 器官或组织。器官或组织。 血血- -脑屏障脑屏障 血血脑脊液屏障脑脊液屏障 胎盘屏障胎盘屏障 （二）特殊的屏障（二）特殊的屏障 2021-7-257 1.血血-脑屏障、血脑屏障、血脑脊液屏障脑脊液屏障 屏障作用较强，脂溶性高者易透过。屏障作用较强，脂溶性高者易透过。 2021-7-258 中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有 或仅有很小的孔隙。或仅有很小的孔隙。 脑毛细血管内皮细胞含有

24、一种脑毛细血管内皮细胞含有一种ATPATP依赖的转运体即多依赖的转运体即多 药耐受蛋白（药耐受蛋白（mdrmdr蛋白），它可将某些化学物质转运回蛋白），它可将某些化学物质转运回 血液。血液。 中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位 要低。要低。 中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。 解剖和生理原因解剖和生理原因 2021-7-259 2.2.胎盘屏障胎盘屏障 (placental barrier)(placental barrier) 屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿屏障作用较

25、弱，多种毒物可因此损伤胎儿 化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散 体内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriers) 血脑屏障血脑屏障 Blood-Brain Barrier 胎盘屏障胎盘屏障 Placental barrier 2021-7-261 是指外源化学物及其代谢产物由是指外源化学物及其代谢产物由 不同途径排出机体的过程。不同途径排出机体的过程。 四、排四、排 泄泄（excretion） 2021-7-262 1 1、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。 2 2、经粪便排出。、经粪便排出。 3

26、 3、经肺排泄。、经肺排泄。 4 4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、 月经、唾液、泪水和乳汁。月经、唾液、泪水和乳汁。 2021-7-263 肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器 官。官。 肾小球滤过（主要）肾小球滤过（主要） 肾小管分泌肾小管分泌 （一）经肾脏随尿排泄（一）经肾脏随尿排泄 2021-7-264 1.肾小球滤过肾小球滤过 分子量小于清蛋白（分子量小于清蛋白（60000）的物质，）的物质， 未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤 过。过。 去路：去路： 随尿液排出：水溶性高随尿液排

27、出：水溶性高 肾小管重吸肾小管重吸 收收 ：脂：脂/水分配系数高水分配系数高 弱酸弱碱弱酸弱碱 性物质的命运取决于尿液性物质的命运取决于尿液PH 2021-7-265 2.肾小管分泌肾小管分泌 主动转运过程主动转运过程-转运体家族转运体家族 2021-7-266 经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾 小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合， 就可造成近曲小管细胞的损伤。就可造成近曲小管细胞的损伤。 镉镉金属硫蛋白金属硫蛋白肾损伤肾损伤 三甲基戊烷三甲基戊烷2u-球蛋白球蛋白肾病和肾肿瘤肾病和肾肿瘤 2021-7-267 1

28、.混入食物中的毒物混入食物中的毒物 2.随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物 3.肠道排泄的毒物肠道排泄的毒物 4.肠道菌群肠道菌群 2021-7-268 随胆汁排出的毒物随胆汁排出的毒物 2021-7-269 肠肝循环肠肝循环（enterohepati circulationenterohepati circulation），）， 指部分化学毒物在生物转化过程中形成指部分化学毒物在生物转化过程中形成 结合物，并以结合物的形式排出到胆汁，肠结合物，并以结合物的形式排出到胆汁，肠 内存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可将部分内存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可将部分 结合物水解，就使化学毒物物又重新被小肠结合

29、物水解，就使化学毒物物又重新被小肠 重吸收。重吸收。 2021-7-270 体温下气态物及挥发性液体，血液溶解体温下气态物及挥发性液体，血液溶解 度低者排泄更快，主要受肺血流量影响。度低者排泄更快，主要受肺血流量影响。 （三）经肺呼排泄（三）经肺呼排泄 2021-7-271 脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、 泪水和乳汁泪水和乳汁 经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。 其他排泄途径其他排泄途径 2021-7-272 1.毒物排泄的主要途径是（）毒物排泄的主要途径是（） A.唾液唾液 B.母乳母乳 C.胃肠道胃肠道 D.肾脏肾脏 E.汗液

30、汗液 2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（）分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（） A.简单扩散简单扩散 B.易化扩散易化扩散 C.滤过滤过 D.膜动运动膜动运动 E.主动转运主动转运 3.主动转运的主要特点不包括（）主动转运的主要特点不包括（） A.逆浓度梯度逆浓度梯度 B.有饱和性有饱和性 C.有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象 D.有选择性有选择性 E.无须载体参加无须载体参加 4. 化学毒物经皮肤吸收主要通过（）化学毒物经皮肤吸收主要通过（） A.主动转运主动转运 B.简单扩散简单扩散 C.滤过滤过 D.载体扩散载体扩散 E.其他其他 5外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结

31、合外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结合 A铜蓝蛋白铜蓝蛋白 B血红蛋白血红蛋白 C白蛋白白蛋白 D球蛋白球蛋白 E脂蛋白脂蛋白 6使外来化学物易于经生物膜简单扩散的因素为使外来化学物易于经生物膜简单扩散的因素为 A浓度梯度大，脂水分配系数高，非解离状态浓度梯度大，脂水分配系数高，非解离状态 B浓度梯度大，脂水分配系数低，解离状态浓度梯度大，脂水分配系数低，解离状态 C浓度梯度小，脂水分配系数高，分子小浓度梯度小，脂水分配系数高，分子小 D浓度梯度小，脂水分配系数高，分子大浓度梯度小，脂水分配系数高，分子大 E浓度梯度大，脂水分配系数低，非解离状态浓度梯度大，脂水分配系数低，非解离状态 7气

32、态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收，最主要的影响因素是气态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收，最主要的影响因素是 A肺泡的通气量与血流量之比肺泡的通气量与血流量之比 B化学物质的分子量化学物质的分子量 C溶解度溶解度 D血气分配系数血气分配系数 E化学物质的沸点化学物质的沸点 8一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜的主要方式为一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜的主要方式为 A简单扩散简单扩散 B膜孔滤过膜孔滤过 C易化扩散易化扩散 D主动转运主动转运 E胞饮和吞噬胞饮和吞噬 9脂溶性外来化合物通过生物膜的主要方式是脂溶性外来化合物通过生物膜的主要方式是 A简单扩散简单扩散 B滤过滤过 C易化扩散易

33、化扩散 D主动转运主动转运 E胞饮和吞噬胞饮和吞噬 2021-7-277 第二节第二节 化学毒物在体内的生物转化化学毒物在体内的生物转化 2021-7-278 一、生物转化的意义一、生物转化的意义 生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation） 是是指化学毒物在机体内经历酶促反应或指化学毒物在机体内经历酶促反应或 非酶促反应而形成代谢产物的过程。非酶促反应而形成代谢产物的过程。 生物转化是机体对外源化学物处置的重生物转化是机体对外源化学物处置的重 要的环节，是机体维持稳态的主要机制。要的环节，是机体维持稳态的主要机制。 2021-7-279 （一）（一

34、）代谢解毒和代谢活化代谢解毒和代谢活化 代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxication）:化学化学 毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代 谢物的过程。谢物的过程。 代谢活化代谢活化（metabolic activation）:外源化外源化 学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而 明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作 用的现象。用的现象。 活性中间产物类型活性中间产物类型 1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部 分或全部正电

35、荷）的分子，可与亲核物中分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中 的富电子原子共享电子而发生反应。的富电子原子共享电子而发生反应。 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、 亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中 的一个氧原子可使其附着的原子失去一个的一个氧原子可使其附着的原子失去一个 电子而具有亲电性。电子而具有亲电性。 2、自由基、自由基（free radicals）：）：指由化合物指由化合物 共价键均裂产生的独立游离存在的带有共价键均裂产生的独立游离存在的带有 不成对电子的分子、原子或离子。不成对电子的分子、原子或离子。

36、3、亲核物：较少见；、亲核物：较少见； 4、氧化还原反应物：少见。、氧化还原反应物：少见。 2021-7-282 （二）化学毒物溶解度的变化（二）化学毒物溶解度的变化 由于被机体吸收的大多数化学毒物均由于被机体吸收的大多数化学毒物均 具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过 程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体 内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体 死亡。死亡。 2021-7-283 相反应相反应 相反应相反应 （结合反应）（结合反应） 生物转化类型生物转化类型 水解反应水解反应 还原反应还

37、原反应 氧化反应氧化反应 葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化 硫酸化硫酸化 乙酰化乙酰化 甲基化甲基化 与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合 与氨基酸结合与氨基酸结合 增加或暴露化学物的增加或暴露化学物的 功能基团如功能基团如-OH、- COOH、-NH2、-SH 等；使之易于进行等；使之易于进行II 相反应，水溶性也有相反应，水溶性也有 所增加所增加 水溶性显著增加，加速水溶性显著增加，加速 排泄。但乙酰化和甲基排泄。但乙酰化和甲基 化常使水溶性降低化常使水溶性降低 2021-7-284 二、生物转化酶二、生物转化酶 2021-7-285 底物广泛性底物广泛性：一类：一类/种酶可代谢多种化学物种酶可代谢多种化

38、学物 可诱导性可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。：化学毒物可诱导其合成及活性。 基因多态性基因多态性：即基因结构的不同，导致生：即基因结构的不同，导致生 物转化速度的个体差异。物转化速度的个体差异。 立体选择性立体选择性：某些具有立体异构体的外源：某些具有立体异构体的外源 化学物的生物转化速度不同。化学物的生物转化速度不同。 （一）生物转化酶的基本特性（一）生物转化酶的基本特性 2021-7-286 （二）生物转化酶的命名（二）生物转化酶的命名 建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统 2021-7-287 毒物代谢过程主要在肝脏进行毒物代谢过程主要在肝脏进

39、行， 但肝外组织也有一定代谢能力，如肾但肝外组织也有一定代谢能力，如肾 脏、小肠、肺脏和皮肤等。脏、小肠、肺脏和皮肤等。 （三）生物转化酶的分布（三）生物转化酶的分布 2021-7-288 转化能力转化能力器官器官细胞细胞 强强 肝脏肝脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞） 肺脏肺脏ClaraClara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞 中等中等 肾脏肾脏进曲小管细胞进曲小管细胞 小肠小肠粘膜内层细胞粘膜内层细胞 皮肤皮肤上皮细胞上皮细胞 弱弱睾丸睾丸输精管与支持细胞输精管与支持细胞 表表3-1 3-1 生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞 2021-7-289 内质网（微粒体）内质

40、网（微粒体） 细胞质细胞质 线粒体线粒体 细胞核细胞核 溶酶体溶酶体 细胞中的生物转化酶分布细胞中的生物转化酶分布 2021-7-290 三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型 （一）（一） I 相反应：氧化、还原、水解相反应：氧化、还原、水解 （二）（二）II 相反应：结合反应相反应：结合反应 2021-7-291 （一）（一）相反应相反应 2021-7-292 1.氧化反应（氧化反应（oxidation） 为化学毒物代谢的第一步，为化学毒物代谢的第一步，反应部位以反应部位以 微粒体内为主微粒体内为主，也可发生在微粒体外。，也可发生在微粒体外。 微粒体微粒体（microsome）：是组织经

41、细胞匀浆）：是组织经细胞匀浆 和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。 2021-7-293 （1 1）细胞色素）细胞色素P P450450酶系酶系 （2 2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶 （3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应 氧化反应酶系氧化反应酶系 2021-7-294 （1）细胞色素）细胞色素P450酶系酶系 因细胞色素因细胞色素P450P450含有的血红素铁在还原态含有的血红素铁在还原态 时与时与COCO结合形成的复合体在光谱结合形成的复合体在光谱450nm450nm处有最处有最 大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶大的吸收峰而得名，又称

42、为混合功能氧化酶 （MFOMFO）或单加氧酶（）或单加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。 2021-7-295 血红素蛋白类血红素蛋白类（细胞色素细胞色素 P P450450和细胞色素和细胞色素 b b5 5） 黄素蛋白类黄素蛋白类（NADPHNADPH细胞色素细胞色素450450还原酶和还原酶和 NADHNADH细胞色素细胞色素b b5 5还原酶）还原酶）传递电子传递电子 磷脂类磷脂类（磷脂酰胆碱）（磷脂酰胆碱）固定固定 组成组成 2021-7-296 细胞色素细胞色素P450超家族命名原则超家族命名原则 相同氨基酸序列低于相同氨基酸序列低于40%的，划分为不的，

43、划分为不 同的基因家族；同的基因家族； 40%以上的，划分为不同的亚族；以上的，划分为不同的亚族； 高于高于55%的则属于同一亚族成员。的则属于同一亚族成员。 2021-7-297 细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法 用斜体字用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（代表除小鼠和果蝇（Cyp） 外所有物种的细胞色素外所有物种的细胞色素P450基因；基因； 其后的阿拉伯数字代表基因族；其后的阿拉伯数字代表基因族； 再后的大写英文字母代表基因亚族（小再后的大写英文字母代表基因亚族（小 鼠和果蝇用小写英文字母表示）；鼠和果蝇用小写英文字母表示）； 字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一字母后的阿

44、拉伯数字代表基因亚族的一 个基因。个基因。 2021-7-298 CYP1A1 细胞色素细胞色素P450的第的第1基因族基因族A亚族第亚族第1基因基因 细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法 2021-7-299 细胞色素细胞色素P450基因表达产物命名方法基因表达产物命名方法 基因表达产物（酶、基因表达产物（酶、mRNA、cDNA、 蛋白）的命名与基因相同，只是将全部蛋白）的命名与基因相同，只是将全部 斜体字改为正体字，全部小写改为大写。斜体字改为正体字，全部小写改为大写。 2021-7-2100 P450催化的基本反应催化的基本反应单加氧反应单加氧反应 底物（底物（RH）+O

45、2+NADPH+H+产物产物 （ROH）+H2O+NADP+ 2021-7-2101 P450催化的反应机制催化的反应机制 P450(Fe3)-RH复合物复合物(Fe2)-RH复合物复合物 (Fe2)-O2-RH复合物复合物(Fe2)-OOH-RH 复合物复合物裂解裂解歧化歧化ROH （ 7 步循环反应，加单氧，形成羟化物）步循环反应，加单氧，形成羟化物） 2021-7-2102 P450催化的主要反应类型催化的主要反应类型 脂肪族与芳香族羟化脂肪族与芳香族羟化 环氧化环氧化 杂原子（杂原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羟化羟化 杂原子（杂原子（S-、N-、O-）脱烷基）脱烷基 氧化基

46、团转移氧化基团转移 酯裂解酯裂解 脱氢脱氢 2021-7-2103 （2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶 （flavin-containing monooxygenase,FMO） 位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体， 以以FADFAD为辅酶为辅酶，催化反应是需要催化反应是需要NADPHNADPH和和O O2 2 催化催化S S、N N、P P 杂原子的氧化，但不能在碳杂原子的氧化，但不能在碳 位上催化氧化反应位上催化氧化反应。 有有5 5种亚型，具有物种或组织特异性。种亚型，具有物种或组织特异性。 2021-7-2104 FMO催化的反应与催化的反应与P4

47、50有交叉和有交叉和 重叠，但作用机制不同。重叠，但作用机制不同。 2021-7-2105 1）醇脱氢酶（）醇脱氢酶（ADH） 2）醛脱氢酶）醛脱氢酶(ALDH) 3）二氢二醇脱氢酶）二氢二醇脱氢酶 4）钼羟化酶钼羟化酶 5）单胺氧化酶）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶、二胺氧化酶(DAO) 6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应）过氧化物酶依赖性的共氧化反应 毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代 谢活化。谢活化。 （3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应 2021-7-2106 2.还原反应还原反应(reduction) 参与反应的酶为参与反应的

48、酶为细胞色素细胞色素P450 和黄素蛋白酶和黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原；此外，肠道菌群还原 酶的活性较高。酶的活性较高。 2021-7-2107 还原反应还原反应 （1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P- 450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增催化，使某些硝基芳香毒物毒性增 加。加。 （2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞 浆中，催化酮类还原为仲醇。浆中，催化酮类还原为仲醇。 （3）醌还原：单电子还原产生半醌自由）醌还原：单电子还原产生半醌自由 基等，引发脂质过氧化。基等，引发脂质过氧化。 （4）脱卤反应：有些可损害机体。）脱卤反应：

49、有些可损害机体。 2021-7-2108 3.水解反应（水解反应（hydrolysis） 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 环氧化物水解酶环氧化物水解酶 2021-7-2109 哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯 酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡 因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾 内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外 源化学物。源化学物。 酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸； 酰胺被酰胺酶催化水解成酸

50、和胺；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺； 硫酯被分解为羧酸和硫醇。硫酯被分解为羧酸和硫醇。 （1）酯酶和酰胺酶）酯酶和酰胺酶 2021-7-2110 在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。 （2）肽酶）肽酶 2021-7-2111 催化由环氧化物与水的反式加成物，催化由环氧化物与水的反式加成物， 其产物是具有反式构型的邻位二醇。其产物是具有反式构型的邻位二醇。 。 （3）环氧化物水解酶）环氧化物水解酶 2021-7-2112 相反应中，相反应中，指化学毒物原有的或指化学毒物原有的或 经经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨相反应后引入或暴露出来的羟基、氨 基、羧基、巯

51、基和环氧基等基团与内源性基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性 辅因子之间发生的生物合成反应辅因子之间发生的生物合成反应 。 结果结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除：水溶性增加（甲基化和乙酰化除 外），排泄增加，但也可引起代谢活化。外），排泄增加，但也可引起代谢活化。 结合反应主要在肝脏进行结合反应主要在肝脏进行。 （二）（二）相反应（结合反应）相反应（结合反应） 2021-7-2113 是是相反应中最主要的一种，由相反应中最主要的一种，由UDP葡葡 糖醛酸基转移酶糖醛酸基转移酶催化对毒物的代谢（解毒催化对毒物的代谢（解毒 和活化）具有重要的作用。和活化）具有重要的作用。 辅因子是尿苷二磷酸葡糖

52、醛酸（辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA） 凡是本身含有或经代谢生成凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、 -NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。等功能基团都可发生该反应。 1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合 2021-7-2114 硫酸结合反应的硫酸结合反应的辅因子是辅因子是 3磷酸腺磷酸腺 苷苷5磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS）在在磺基转移酶磺基转移酶作作 用下，生成硫酸酯。用下，生成硫酸酯。 底物主要是含有底物主要是含有-OH的毒物，含有的毒物，含有-NH2、- SH基团都也发生该反应基团都也发生该反应 2.硫酸结合硫酸结合 2021-7-2115 谷胱苷肽谷胱苷肽S S转移酶转移

53、酶（GSTGST）催化还原性）催化还原性GSHGSH与含有亲与含有亲 电子电子C C、N N、S S、O O的毒物反应，生成结合物。的毒物反应，生成结合物。 在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用 谷胱苷肽谷胱苷肽S S转移酶主要在转移酶主要在细胞的细胞质（细胞液）细胞的细胞质（细胞液） 中中 3.谷胱苷肽结合谷胱苷肽结合 2021-7-2116 不是毒物结合的主要方式。不是毒物结合的主要方式。 甲基化反应的辅因子甲基化反应的辅因子S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAM）供给甲基。供给甲基。 甲基转移酶甲基转移酶 甲基化反应可分为甲基化反应可分为N、O、

54、S甲基甲基 化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒 物物水溶性降低水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。，但一般都能使毒物解毒。 4.甲基化反应甲基化反应 2021-7-2117 从从乙酰辅酶乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基将乙酰基转移到含伯胺、羟基 或巯基的毒物。或巯基的毒物。 催化反应的酶催化反应的酶是是N乙酰转移酶乙酰转移酶，肝是，肝是N 乙酰化作用的主要器官。乙酰化作用的主要器官。 是具有芳香胺或肼基团的化学毒物的代谢途是具有芳香胺或肼基团的化学毒物的代谢途 径。径。 水溶性降低水溶性降低 5.乙酰化作用乙酰化作用 2021-7-2118 是含有羧

55、酸基团和芳香羟胺结构的化学是含有羧酸基团和芳香羟胺结构的化学 毒物的代谢途径。毒物的代谢途径。 需要需要ATP、乙酸辅酶、乙酸辅酶A及氨基酸及氨基酸如甘氨如甘氨 酸、谷氨酸、牛磺酸的参与。酸、谷氨酸、牛磺酸的参与。 6.氨基酸结合氨基酸结合 2021-7-2119 结合物结合物底物类型底物类型结合基团的来源结合基团的来源酶定位酶定位 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 酚、醇、羧酸、胺、酚、醇、羧酸、胺、 硫基硫基 尿苷二硫酸葡萄尿苷二硫酸葡萄 糖醛酸糖醛酸 微粒体微粒体 硫酸硫酸酚、醇、芳香胺酚、醇、芳香胺 3 3- -磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5- - 磷酰硫酸磷酰硫酸 胞液胞液 乙酰基乙酰基芳香胺、胺等芳

56、香胺、胺等乙酰辅酶乙酰辅酶A A线粒体、胞液线粒体、胞液 甲基甲基酚、胺酚、胺S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液胞液 甘氨酸甘氨酸酰基辅酶酰基辅酶A A甘氨酸甘氨酸线粒体、微粒体线粒体、微粒体 谷胱甘肽谷胱甘肽 环氧化物、卤化物、环氧化物、卤化物、 硝基毒物等硝基毒物等 谷胱甘肽谷胱甘肽胞液、微粒体胞液、微粒体 表表3-43-4结合作用的主要类型及结合酶定位结合作用的主要类型及结合酶定位 2021-7-2120 四、四、影响外源化学物生物转化的某些因素影响外源化学物生物转化的某些因素 1.遗传因素：物种、性别、年龄、生理、遗传因素：物种、性别、年龄、生理、 营养状态营养状态代谢酶的种类、分布、数

57、量、代谢酶的种类、分布、数量、 活性差别。活性差别。 2.环境因素：干扰代谢酶的合成与催化环境因素：干扰代谢酶的合成与催化 过程过程代谢酶的诱导和抑制。代谢酶的诱导和抑制。 2021-7-2121 （一）毒物代谢酶的遗传多态性（一）毒物代谢酶的遗传多态性 遗传多态性遗传多态性（genetic polymorphism）：）： 指在群体中出现了频率大于指在群体中出现了频率大于1%的多种等的多种等 位基因形式。位基因形式。 很大程度上决定了个体对毒物所致毒很大程度上决定了个体对毒物所致毒 效应的易感性，目前已成为毒理学研究的效应的易感性，目前已成为毒理学研究的 热点。热点。 2021-7-2122

58、 代谢酶的基因多态性代谢酶的基因多态性 CYP1A1（芳烃羟化酶）（芳烃羟化酶） 存在存在Msp1多态多态 与第与第7外显子多态，与肺癌、膀胱癌、乳腺外显子多态，与肺癌、膀胱癌、乳腺 癌、结肠癌癌、结肠癌 谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（GST）可分为）可分为T1、 M1、P1多态，肺癌、膀胱癌、睾丸癌多态，肺癌、膀胱癌、睾丸癌 N-乙酰转移酶（乙酰转移酶（NAT）的等位基因变异）的等位基因变异 结肠癌、膀胱癌结肠癌、膀胱癌 2021-7-2123 （二）毒物代谢酶的诱导和阻遏（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏 1.1.酶的诱导（酶的诱导（enzyme inductionenzyme induc

59、tion）一些外）一些外 源化学物引起某些毒物代谢酶的合成增加源化学物引起某些毒物代谢酶的合成增加 并伴活力增强的现象。并伴活力增强的现象。 诱导剂诱导剂(inducer)(inducer)凡具有诱导效应的毒物凡具有诱导效应的毒物。 2021-7-2124 1）双功能：诱导）双功能：诱导、相酶相酶 2）单功能：只能通过）单功能：只能通过ARE诱导诱导相酶的合成相酶的合成 2021-7-2125 主要诱导剂主要诱导剂 巴比妥类：苯巴比妥（巴比妥类：苯巴比妥（PBPB）为代表）为代表 多环芳烃类：多环芳烃类：3-3-甲基胆蒽（甲基胆蒽（3-MC3-MC）为代表）为代表 醇醇/ /酮类酮类 甾类甾类 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂 2021-7-2126 2.毒物代谢酶的阻遏毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）