药物不良反应与药疹课件

1、药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹 (2005 (2005年，上海年，上海) )药物不良反应与药疹药物不良反应的概念药物不良反应的概念药物不良反应药物不良反应药疹药疹或药物性皮炎或药物性皮炎药源性皮肤病药源性皮肤病药物不良反应与药疹药物不良反应药物不良反应( (Adverse drug Adverse drug eactions,ADReactions,ADR) )在疾病的预防、诊断、治疗在疾病的预防、诊断、治疗和机能恢复期，药物在正常用量和机能恢复期，药物在正常用量情况下发生的有害且非预期的反情况下发生的有害且非预期的反应。应。药物不良反应与药疹药疹药疹( (Drug e

2、ruptionsDrug eruptions) )或药物或药物性皮炎性皮炎( (Dermatitis Dermatitis medicamentosamedicamentosa) )药物通过各种途径进入体内药物通过各种途径进入体内后引起的以皮肤粘膜急性炎症后引起的以皮肤粘膜急性炎症反应表现为主的药物不良反应。反应表现为主的药物不良反应。药物不良反应与药疹药源性皮肤病药源性皮肤病(Drug-induced dermatosesDrug-induced dermatoses) 因用药而诱发的各种皮肤因用药而诱发的各种皮肤及其附属器病变。及其附属器病变。药物不良反应与药疹药物反应的分类药物反应的分类

3、正常素质人体的药物反应正常素质人体的药物反应1.1.正常药理反应起治疗作用正常药理反应起治疗作用( (EfficacyEfficacy) )2.2.过量药物反应即毒性反应过量药物反应即毒性反应( (Toxic reactionToxic reaction) )药物不良反应与药疹3.3.药物副反应即副作用药物副反应即副作用( (Side Side effecteffect) )，与正常药理反应之间依，与正常药理反应之间依治疗目的的不同可互换其位治疗目的的不同可互换其位4.4.药物继发反应或间接反应如药物继发反应或间接反应如药物的耐药反应药物的耐药反应( (ToleranceTolerance)

4、)、成、成瘾反应瘾反应( (AddictionAddiction) )5.5.药物的配伍反应即相互作用药物的配伍反应即相互作用( (InteractionInteraction) )药物不良反应与药疹药物反应的分类药物反应的分类特异素质人体的药物反应特异素质人体的药物反应1.1.药物耐受不良药物耐受不良( (IntoleranceIntolerance) )2.2.药物特异质反应药物特异质反应( (IdiosyncrasyIdiosyncrasy) )3.3.药物变应性或免疫性反应药物变应性或免疫性反应( (Allergic or Immunologic reactionAllergic or

5、 Immunologic reaction) ) 少数少数 “ 类过敏反应类过敏反应 ” （AnaphylactoidAnaphylactoid）或或“ 假变态假变态反应反应 ” （PseudoallergyPseudoallergy) )药物不良反应与药疹7.5%(1974-1976)5%(1962)3.2%(1959)0.5%(1930)7.9%(1980)02468123451930 1940 1950 1960 1970 1980发病率发病率(%)(%)药物变态反应增长趋势药物变态反应增长趋势(19301980)引自引自叶世泰，变态反应学，第一版，叶世泰，变态反应学，第一版，1998药

6、物不良反应与药疹药疹发病情况药疹发病情况194919491954 0.5%(201954 0.5%(20万门诊初诊病例万门诊初诊病例) )195519551958 1.2%(281958 1.2%(28万门诊初诊病例万门诊初诊病例) )198219821986 2.4%(381986 2.4%(38万门诊初诊病例万门诊初诊病例) ) 药物不良反应与药疹198319831990 5.28%(21601990 5.28%(2160例住院病例例住院病例) )199119911995 13.04%(11581995 13.04%(1158例住院病例例住院病例) )199619962000 17.29%

7、(31642000 17.29%(3164例住院病例例住院病例) )200120012002 18.13%(16272002 18.13%(1627例住院病例例住院病例) )药物不良反应与药疹致敏药物的变迁致敏药物的变迁种类繁多，变化极大。据诱发药疹的前四种类繁多，变化极大。据诱发药疹的前四类致敏药物统计，在类致敏药物统计，在2020世纪不同年代有下列变世纪不同年代有下列变化化： 5050年代年代 9090年代年代 磺胺类抗生素类磺胺类抗生素类 解热镇痛类解热镇痛类解热镇痛类解热镇痛类 抗生素类抗生素类 抗痛风类抗痛风类 镇静安眠类镇静安眠类 抗癫痫类抗癫痫类各类药物品种亦有变化各类药物品种亦

8、有变化药物反应在多数情况下被认为是医源性药物反应在多数情况下被认为是医源性( (IatrogenicIatrogenic) )，故密切注意药物过敏的新动态，故密切注意药物过敏的新动态非常必要。非常必要。药物不良反应与药疹药物代谢异常是导致大多数药物变态反应的药物代谢异常是导致大多数药物变态反应的先决条件先决条件 稳定性代谢物稳定性代谢物 药物药物 反应性代谢物反应性代谢物解毒解毒(生物灭活生物灭活) (生物活化生物活化) 细胞毒作用细胞毒作用 基因毒作用基因毒作用 共价结合共价结合 与与 坏死坏死 致畸致癌致畸致癌 免疫原形成免疫原形成 致敏致敏ADR的变态反应机制的变态反应机制药物不良反应与

9、药疹1. 药物必须经过药物必须经过“ 生物活化生物活化 ” ( (bioactivatedbioactivated) )或代谢成反应性代谢物。或代谢成反应性代谢物。2. 2. 药物或其代谢物能与蛋白质组份共价药物或其代谢物能与蛋白质组份共价结合，易于结合的药物或代谢物方具较强结合，易于结合的药物或代谢物方具较强的致敏性。的致敏性。3.3.药物必须具有免疫原性药物必须具有免疫原性( (ImmunogenicImmunogenic) )药物性半抗原与蛋白质组份相结合，形成药物性半抗原与蛋白质组份相结合，形成抗原一载体复合物。抗原一载体复合物。药物不良反应与药疹致敏药物的抗原性致敏药物的抗原性1.全

10、抗原性药物多为生物性物质，如血全抗原性药物多为生物性物质，如血清制品、疫苗、菌苗、酶制剂等，在致清制品、疫苗、菌苗、酶制剂等，在致敏药物中占少数。敏药物中占少数。2.半抗原性药物多为非生物性化学性药半抗原性药物多为非生物性化学性药物，结构较简单，分子量较低，不具抗物，结构较简单，分子量较低，不具抗原性，在致敏药物中占多数。原性，在致敏药物中占多数。药物不良反应与药疹药物致敏的影响因素药物致敏的影响因素：含蛋白质药物非蛋白质药物含蛋白质药物非蛋白质药物有机化学药物无机化学药物有机化学药物无机化学药物人工合成药物天然药物人工合成药物天然药物重金属盐类药物轻金属盐类药物重金属盐类药物轻金属盐类药物

11、卤素化合药物中，碘溴氯。卤素化合药物中，碘溴氯。 赋形剂、矫味剂、着色剂、杂质、剂型。赋形剂、矫味剂、着色剂、杂质、剂型。药物不良反应与药疹抗原决定簇抗原决定簇(Determinant)导致过敏导致过敏交叉敏感交叉敏感(Cross-sensitivity)例：磺胺与普鲁卡因例：磺胺与普鲁卡因氯丙嗪与非乃根氯丙嗪与非乃根 多元敏感多元敏感(Multiple-sensitivity)药物不良反应与药疹：接触愈久，诱发过敏的可能性接触愈久，诱发过敏的可能性愈大。愈大。：外用外用口服口服(如磺胺类、抗组胺药如磺胺类、抗组胺药)注射注射口服口服(如抗生素如抗生素)：病毒感染：病毒感染 紫外线紫外线(光毒

12、与光敏光毒与光敏)药物不良反应与药疹药物变态反应的基本特点药物变态反应的基本特点1.绝大多数为后天获得；绝大多数为后天获得；2.仅发生于少数人；仅发生于少数人；3.发病与个人过敏性素质有关；发病与个人过敏性素质有关；4.患者往往对一种患者往往对一种(少数对几种少数对几种)药物产生特异性过敏；药物产生特异性过敏；5.反应均发生于多次药物接触后；反应均发生于多次药物接触后；6.首次或再次发病常具一定潜伏期；首次或再次发病常具一定潜伏期；7.患者一旦致敏，其再次发病的诱发剂量均较低；患者一旦致敏，其再次发病的诱发剂量均较低；8.发病均具较典型的过敏性症状和体征发病均具较典型的过敏性症状和体征(IIV

13、型型)。药物不良反应与药疹皮肤是皮肤是ADR最常累及的部位最常累及的部位1.表皮的角质形成细胞、真皮中的中性粒细胞、表皮的角质形成细胞、真皮中的中性粒细胞、单核细胞均含有参与药物代谢的酶。单核细胞均含有参与药物代谢的酶。2.皮肤中的皮肤中的Langerhans细胞及树枝状细胞起到药细胞及树枝状细胞起到药物抗原决定簇的抗原递呈作用；物抗原决定簇的抗原递呈作用；3.药物的代谢活性与免疫反应的结合在皮肤中充药物的代谢活性与免疫反应的结合在皮肤中充分体现。分体现。4.皮肤药物反应皮肤药物反应(Cutaneaus drug reactions)占占ADR的的1/31/4。药物不良反应与药疹皮肤药物反应皮

14、肤药物反应(CDR)(CDR)的类型的类型甚多。几无特异性，同一种药甚多。几无特异性，同一种药物可致不同表现，同一型表现物可致不同表现，同一型表现可因不同药物所致。可因不同药物所致。 CDRCDR的的类类型众多，比较常见或重要的列型众多，比较常见或重要的列表如下：表如下：药物不良反应与药疹CDR（1）固定性红斑固定性红斑麻疹样麻疹样 / 猩红热样疹猩红热样疹 荨麻疹荨麻疹/ 血管性水肿血管性水肿多形红斑多形红斑环形红斑环形红斑结节红斑结节红斑紫癜紫癜玫瑰糠疹样疹玫瑰糠疹样疹湿疹样疹湿疹样疹重症多形红斑重症多形红斑 / StevensJohnson综合征综合征大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解

15、（BENL,TEN）剥脱性皮炎剥脱性皮炎 / 红皮病红皮病光敏性药疹光敏性药疹苔藓样疹苔藓样疹药物不良反应与药疹CDR（2）痤疮样疹痤疮样疹溴疹溴疹碘疹碘疹脓疱疹（脓疱疹（AGEP）血管炎血管炎血清病型反应血清病型反应过敏综合征过敏综合征嗜酸粒细胞增高嗜酸粒细胞增高 肌痛综合征肌痛综合征注射局部反应注射局部反应药物性色素异常药物性色素异常药物性毛发变化药物性毛发变化药物性甲变化药物性甲变化皮质激素反应皮质激素反应细胞因子反应细胞因子反应治疗休克型反应治疗休克型反应治疗矛盾型反应治疗矛盾型反应药物诱发某些皮肤药物诱发某些皮肤病样反应（病样反应（SLE、SD、天疱疮及、天疱疮及类天疱疮、假性类天疱

16、疮、假性淋巴瘤、假性卟淋巴瘤、假性卟啉病）啉病）口腔粘膜病变口腔粘膜病变药物不良反应与药疹发疹型药疹临床特点发疹型药疹临床特点1.发疹前有近期用药史。发疹前有近期用药史。2.有一定规律性潜伏期：有一定规律性潜伏期：初次用药初次用药420日，平均日，平均89日；日；再次用药再次用药(已致敏已致敏)，女。女。3.皮损具典型靶样皮疹或高起的非皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。典型靶样皮疹。4.肢端肢端躯干。躯干。5.伴眼、口腔及伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损或外生殖器粘膜损害。害。6.病理示真皮炎症显著，表皮坏死病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。药物不良反应与药疹Stevens-Johns

17、on综合征综合征1.药物性占药物性占50以上。以上。2.中年以上易患；女中年以上易患；女男。男。3.皮损以紫癜性斑疹及皮损以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶样皮或扁平的非典型靶样皮疹为主；表皮剥脱面疹为主；表皮剥脱面肢端。肢端。5.伴腔口粘膜损害。伴腔口粘膜损害。6.病理示表皮下疱，表皮坏死病理示表皮下疱，表皮坏死(+)。7.病死率病死率56。药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹 大疱性表皮坏死松解型大疱性表皮坏死松解型（BENL）药疹药疹临床特点1.药物性因素占药物性因素占90以上。以上。2.中年以上患者占中年以上患者占75；女；女男。男。

18、3.皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；Nikolsky征阳性；表皮剥脱面征阳性；表皮剥脱面30BSA。伴灼。伴灼痛及触痛。痛及触痛。4.皮损分布泛发全身。皮损分布泛发全身。5.腔口粘膜受累占腔口粘膜受累占90。6.常伴发热（常伴发热（100）及内脏（肾、肝、心）损）及内脏（肾、肝、心）损害。害。7.病理示表皮下疱，表皮全层坏死病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+)。8.病死率病死率2540。药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹BENL回顾和新认识回顾和新认识 Lyell(1956) 首次报告首次报告

19、“ 中中毒性表皮坏死松解症毒性表皮坏死松解症(TEN)” Yang,KL(1962)首次报告首次报告“ 大疱性表皮松解萎缩型药疹大疱性表皮松解萎缩型药疹” 国内近国内近40年以年以TEN或或BENL报告的病例数约在报告的病例数约在200例以上例以上。据考证，二者实为同一病。据考证，二者实为同一病症。我们主张以采用症。我们主张以采用BENL名称为妥。名称为妥。药物不良反应与药疹 EMm、 SJS及及TEN三者，三者，Bastuji-Garin等等(1993)根据单一损害特征及表根据单一损害特征及表皮剥脱范围进行区分。皮剥脱范围进行区分。 表皮细胞坏死是细胞凋亡所致。细胞表皮细胞坏死是细胞凋亡所致

20、。细胞毒毒T细胞特异性杀伤作用在细胞特异性杀伤作用在 TNF-等等细胞因子作用下可促发细胞凋亡（细胞因子作用下可促发细胞凋亡（Paul等，等，1996）。）。药物不良反应与药疹影响影响BENL预后的多因素分析预后的多因素分析： 51岁岁 6/12死亡死亡(50%)。 治愈组治愈组32例，例，平均平均35.6岁；岁； 病死组病死组11例，例，平均平均59.8岁。岁。：病死组几均为全身性，伴粘膜损害病死组几均为全身性，伴粘膜损害；治愈组；治愈组8/32为非全身性，为非全身性，4例无粘膜损害。例无粘膜损害。药物不良反应与药疹：病死组病死组10/1110/11增高增高(8.9mmol/L );(8.9

21、mmol/L ); 治愈组无一例增高。治愈组无一例增高。：病后病后4 4日内起用，日内起用，3/31(9.7%)3/31(9.7%)病死；病死；病后病后5 52525日起用，日起用，8/12(66.7%)8/12(66.7%)病死病死。：病死组均伴一种以上感染；病死组均伴一种以上感染；治愈组治愈组7/327/32伴感染。伴感染。引自王侠生等：大疱性表皮坏死松解型药疹引自王侠生等：大疱性表皮坏死松解型药疹4343例回顾性研究。临床皮肤科杂志，例回顾性研究。临床皮肤科杂志，19941994；2323：311311药物不良反应与药疹别嘌呤醇药疹临床特点别嘌呤醇药疹临床特点1.1.多见：多见：2626

22、例，占住院药疹的例，占住院药疹的17.2%(198517.2%(19851991)1991)。2.2.潜伏期长：潜伏期长：14143636日，平均日，平均24.924.9日。日。3.3.皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑死松解、重症多形红斑(77%)(77%)。 4.4.全身症状重：内脏全身症状重：内脏( (肝、肾肝、肾) )损害损害多多(70%)(70%)以上。以上。药物不良反应与药疹5.5.病程长，易反复：治愈的病程长，易反复：治愈的1818例平例平均均2 2月；病死者中有月；病死者中有2 2例分别达例分别达480480及及14931493

23、日。日。6.6.中、老年男性绝大多数：男中、老年男性绝大多数：男2424，女，女2 2，年龄，年龄44-8244-82岁，平均岁，平均62.362.3岁。岁。引自王侠生等：别嘌呤醇药疹引自王侠生等：别嘌呤醇药疹2626例临床分析。例临床分析。 临床皮肤科杂志，临床皮肤科杂志，19921992；2121：301301药物不良反应与药疹药物不良反应与药疹药疹变态反应的特异性诊断药疹变态反应的特异性诊断旨在明确患者的致敏药物。诊断技术不少，旨在明确患者的致敏药物。诊断技术不少，但准确率不高但准确率不高(25(2550%)50%)，病史与实验结果，病史与实验结果符合率不到符合率不到50%50%。常用方

24、法有：。常用方法有：1.1.皮肤斑贴试验皮肤斑贴试验( (Patch testPatch test) )；2.2.皮肤划痕试验皮肤划痕试验( (Scratch testScratch test) )；3.3.皮肤点刺试验皮肤点刺试验( (Prick testPrick test) )；4.4.皮内试验皮内试验( (Intradermal testIntradermal test) )；5.5.眼结膜试验眼结膜试验( (Conjunctival testConjunctival test) )；药物不良反应与药疹6.6.舌下试验舌下试验( (Sublingual testSublingual test) )；7.7.皮窗试验皮窗试验( (Skin Window testSkin Window test) )；8.8.再暴露或激惹试验再暴露或激惹试验( (Re-Re-exposure of Provocation testexposure of Provocation test) )。皮试对预防过敏性休克有意义，皮试对预防过敏性休克有意义，但对预防药疹价值有限。但对预防药疹价值有限。药物