胰岛素相关知识学习

1、胰岛素相关知识学习胰岛素相关知识学习主要内容 胰岛素简介 胰岛素发展史 人胰岛素及其分类 预混胰岛素 胰岛素类似物什么是胰岛素胰岛素是人体胰腺细胞分泌的降低血糖的激素胰岛素的结构 胰岛素的两个肽链分别为胰岛素的两个肽链分别为2121个氨基酸组成的个氨基酸组成的A A链和链和3030个氨基酸组成的个氨基酸组成的B B链，氨基链，氨基酸排列有种属差异。酸排列有种属差异。 猪胰岛素与人胰岛素仅在猪胰岛素与人胰岛素仅在B B链第链第3030位氨基酸上有所不位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在同，牛胰岛素在A A链上还有链上还有两个氨基酸不同。两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构胰岛素的分泌时相第一时相：快速分

2、泌相第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄细胞接受葡萄糖刺激糖刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后, ,出现快速分泌峰出现快速分泌峰, ,持续持续5-105-10分钟后分钟后减弱减弱第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出快速分泌相后出现的缓慢但持久现的缓慢但持久的分泌峰的分泌峰, ,其峰值其峰值位于刺激后位于刺激后3030分分钟左右钟左右0204060801000306090Time (mins)第一时相第二时相时间 (分钟)血浆胰岛素 mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌糖尿病的危害 慢性并发症 大血管病变 心、脑、肢体血管梗塞 微血管病变 肾

3、脏、视网膜、神经等病变急性并发症酮症酸中毒、高渗性昏迷、 乳酸性酸中毒、低血糖。代谢综合征 高血压病，冠心病，脂代谢紊乱，肥胖， 尿酸代谢异常（痛风）致残率高盲、聋、呆拐、瘫国内资料显示 ，糖尿病相关死亡在慢性病死亡中已排为第四、第五位。中国 2000年 3000万糖尿病患者 人均医疗费9000人民币/年 全年：270亿人民币糖尿病危害1926年 结晶胰岛素1935年 高纯度结晶胰岛素1936年 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)1946年 中效胰岛素制剂（NPH）1951年 锌胰岛素1961年 中性可溶性胰岛素1964年 预混胰岛素1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 人工合成牛胰岛素1967年 发

4、现胰岛素原1969年 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构1971年 确认胰岛素受体1972年 单峰胰岛素1973年 单组分胰岛素（纯度99%）1980s人胰岛素（1987）第一代第二代1920s动物胰岛素第一代第一代Frederick G.Banting（1891.11.14） Charles Herbert Best1990s胰岛素类似物（1996） 第一代第三代胰岛素发展史 按作用快慢和维持作用时间分类赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）（无色澄清）普通胰岛素（RI）（猪或牛）生物合成人胰岛素 诺和灵R (无色澄清)低精蛋白锌胰岛素：1:1诺和灵N（NPH）（白色混悬）鱼精蛋白锌胰岛素

5、PZI （白色混悬）2:1甘精胰岛素、地特胰岛素（无色澄清）诺和灵30R（50R） 优泌林70/30.优泌乐25 （50）诺和锐30 （白色混悬）胰岛素的副作用体重增加水肿注射处脂肪萎缩皮下脂肪增生低 血糖视力模糊过敏反应副作用副作用胰岛素的储存避免日晒避免日晒 2-82-8冷藏冷藏 不要冰冻不要冰冻开封后胰岛素可室温保存28天；为什么胰岛素开封后不建议冷藏保存？胰岛素使用适应证 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮

6、质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）人胰岛素人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性短效人胰岛素0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424 R中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装起始作用时间起始作用时间:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:1至至3小时小时作用维持时间作用维持时间:8小时小时人胰岛素 中效人胰岛素

7、低精蛋白锌人胰岛素1:1白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：起始作用时间：1.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：4至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424人胰岛素 N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：起始作用时间：0.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14

8、 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424人胰岛素 30R通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类 短效诺和灵R 黄色 中效诺和灵N 绿色 预混诺和灵30R 红棕色 预混诺和灵50R 灰色4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐中餐晚餐胰岛素浓度（ U/ml) 8:0012:008:00时间生理性胰岛素分泌兼具基础胰岛素和餐时胰岛素为什么会有预混胰岛素？为什么会有预混胰岛素？血糖(mg/dL)200100006:0012:00Time of Day18:0024:002型糖尿病06:0015025050基础血糖升高餐后血糖升高正常人 AUC fro

9、m normal basal 1875 mgm/dL.hr; Est HbA1c 8.7% 为什么会有预混胰岛素？为什么会有预混胰岛素？为什么会有预混胰岛素？为什么会有预混胰岛素？早餐进餐 速效胰岛素基础胰岛素胰岛素作用中餐晚餐睡前次日早餐1. 方便餐后血糖控制2. 提供全天基础血糖控制3. 符合胰岛素生理分泌1. 需要多次注射2. 患者依从性差3. 并非适用于所有患者不足优点使用基础+餐时方案可以同时降低基础和餐时血糖，但存在不足不同比例预混胰岛素的概念不同比例预混胰岛素的概念l 低预混（low-ration premix，25%短效+75%中效，30%短效+70%中效）l 中预混（mid-

10、ration premix，50 %短效+ 50 %中效）l 高预混（high-ration premix，70 %短效+ 30 %中效，75 %短效+ 25 %中效）目前我国市场上暂无高预混胰岛素人胰岛素的局限性 起效缓慢 需在餐前30-45分钟给药 患者使用不便 效力过长 持续12小时 可能引起迟发性餐后低血糖（4-6小时） 需额外加餐胰岛素类似物的面世l 赖脯胰岛素通过将人胰岛素化学结构中B链28位和29位的氨基酸位置互换而成。ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnVa

11、lPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAspl 门冬胰岛素是通过将人胰岛素B链第28位的脯氨酸替换为门冬氨酸而形成的人胰岛素物类似物胰岛素类似物独特的分子结构加快其解离速度常规人胰岛素赖脯胰岛素注射注射解离达峰时间达峰时间达峰时间毛细血管壁六聚体 二聚体单体单体起效时间（min）达峰时间（min）作用持续时间（h）赖脯胰岛素11530-903-5门冬胰岛素210-2040-603-5人胰岛素R33090-1507-8药动学特征药代动力学和药效学比较门冬胰岛

12、素高峰出现时间是在注射后40-60分钟，之后快速回落到基线水平 血浆胰岛素（pmol/L）500400300010020050010050150250350450150 200 250 300 350 400450 500 550 6005004003000100200500600700100 150 200 250 300 350 400450 500 550 600葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟）时间（分钟）门冬胰岛素人胰岛素对餐后血糖的控制赖脯胰岛素更好的抑制内源性葡萄糖生成赖脯胰岛素更好地降低餐后血糖(餐后60-200 分钟）0481216-4040120200280*血糖(m

13、mol/L)时间 (分钟)人胰岛素R 优泌乐*p0.05N = 8 T2DM（50G葡萄糖摄入试验）151050-5-10-40040120200280*内生性葡萄糖生成率 (mmol/kg/min)时间 (分钟) 速效胰岛素类似物的优点更接近生理状态下餐后胰岛素分泌的模式，能更好的降低餐后1小时和2小时的血糖由于在体内半衰期短，较少发生低血糖进餐时或者餐后注射，更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效优泌乐优泌乐25: 25赖脯胰岛素75精蛋白锌赖脯胰岛素(ILPS) . 25%的速效很好地覆盖了餐后血糖，75%的ILPS则对全天的基础血糖有很好的控制作用。诺和锐诺和

14、锐30：30%门冬胰岛素+70精蛋白门冬胰岛素优泌乐优泌乐50:50赖脯胰岛素50精蛋白锌赖脯胰岛素强化餐后的灵活方案 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制更少的夜间及严重低血糖发生率更少的夜间及严重低血糖发生率同时提供基础胰岛素分泌同时提供基础胰岛素分泌020406061014182226 hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌Insulin conc. (mU/L)NPH basalTotal premix insulin餐后高血糖餐后高血糖两两餐间低血糖餐间低血糖预混胰岛缺点夜间低血糖夜间低血糖来得时预填充SoloSTAR长效人胰岛素类似物来得时（甘精胰岛

15、素）的分子结构 A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”取代取代延伸延伸A 链链B 链链Asn第一个真正的基础胰岛素第一个真正的基础胰岛素AsnGlyArg Arg来得时缓慢释放的机制澄清溶液 (pH 4.0)注射入皮下皮下(pH 7.4)注射后形成细微颗粒析出 细微颗粒缓慢溶解、释放六聚体缓慢逐渐分解为单体 作用时间持久达24小时 Clear Solution pH4pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in BloodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)来得时来得时 (n=