血液病学课件：ITP诊断治疗中国专家共识

1、中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲ITPITP诊断治疗中国专家共识诊断治疗中国专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲关注关注ITPITP 原发免疫性血小板减少性症（primary immune thrombocytopenia, ITP；以往也称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病。中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲发病主要机制：体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；体液和细胞免发病主要机制：体液和细胞免疫

2、介导的血小板过度破坏；体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲骨髓脾脏AB- PLTPlatelet RateABC654321正常ITP发生慢性ITP旧模式慢性 ITP + TPO正常PLT破坏C慢性 ITP新模式循环池血小板血小板生成不足是慢性ITP的重要发病机制中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Incidence: 3 new cases x 100,000 person-yearsPrevalence: 20 cases x

3、100,000 person-years121086420 181824 2534 3544 4554 5559 5964 6574 7584 85100 TotalAge (years)Mean annual incidence(per 100,000 person-years)FemalesMalesSchoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.Average annual ITP incidence by age Average annual ITP incidence by age group and gender (n=114

4、5)group and gender (n=1145)中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Events per patient-yearFatal0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00 60Non-fatal2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00 6072%Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.Estimated annual rate of bleeding Estimated annual rate of bl

5、eeding according to age groupaccording to age group中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲慢性慢性ITPITP患者生活质量低于患者生活质量低于患者患者American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008与与ITP患者比较：患者比较：高血压高血压(P0.0001)关节炎关节炎(P=0.0014)癌症癌症(P= 0.0003)糖尿病糖尿病(P = 0.52)健康人健康人普通人普通人癌癌 症症高血压高血压关节炎关节炎慢性慢性ITP 糖尿病糖尿病慢性心衰慢性心衰截肢或瘫痪病人截肢

6、或瘫痪病人中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲内容提要内容提要 ITPITP国际工作组国际工作组 ITPITP诊断治疗中国专家共识诊断治疗中国专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲国际背景国际背景 为规范ITP的命名、分期和疗效评价标准，2007年成立了由来自意大利、美国、法国、英国、加拿大、澳大利亚、西班牙、奥地利和瑞士的20位知名专家组成的ITP国际工作组。 该工作组于2007年10月在意大利的维琴察（Vincenza）举行了为期两天的共识会议。 工作报告于2007第49届ASH期间正式成文，并发表于（Blood 2009 12;1

7、13(11):2386-93 ） 中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93International consensus report on the investigation and manage

8、ment of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.国际工作组专家共识国际工作组专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲国内背景国内背景 为了提高国内ITP诊治水平,由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次“ITP诊断治疗专家共识会”于2009年4月在山东省威海市举行。 由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次“ITP诊断治疗专家共识会”于2010年11月在云南省腾冲县举行中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲ITPITP国内专家共识国内专家共识成

9、人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识修订版侯明侯明 中华血液学杂志中华血液学杂志 2011;32(3):214-2162011;32(3):214-216中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲ITPITP国内专家共识国内专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志中华血液学杂志 2012;3(11):975-9772012;3(11):975-977成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2012年版）中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常

10、。 脾脏一般不增大。 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。 诊断ITP的特殊实验室检查 ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订） ITPITP的诊断的诊断中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲诊断ITP的特殊实验室检查： 血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免

11、疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。 幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订） ITPITP的诊断的诊断中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。 持续性ITP：指确诊后3 12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月

12、的ITP患者。ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订） ITPITP的分型的分型中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 重症ITP：指血小板10109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。 难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发; 仍需要治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订） ITPITP的分型的分型中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 成人

13、ITP患者血小板30109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小，可不予治疗，只予观察和随访。 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何都应该积极治疗。ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订）ITPITP的治疗原则的治疗原则中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲ITPITP国内专家共识（修订）国内专家共识（修订） ITPITP的治疗原则的治疗原则在下列临床过程中，血小板数的安全值分别为： 口腔科检查：10109/L； 拔牙或补牙：30109/L； 小手术：50109/L； 大手术：80109/L； 自然分娩：501

14、09/L； 剖腹产：80109/L。中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲紧急治疗紧急治疗重症ITP患者（血小板计数10109/L），伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至安全水平（血小板数50109/L）。对于病情十分危急，须立即提升血小板的患者应给予随机供者的血小板输注。还可选用IVIg（1.0 g/kg2-3天）和/或甲基强的松龙(1.0 g/d3天)。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等。如上述治疗

15、仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子（rhFa）。 中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲一线治疗一线治疗 肾上腺糖皮质激素： 泼尼松 大剂量地塞米松 静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗 成人成人ITPITP的治疗的治疗中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲二线治疗二线治疗 药物治疗 脾切除 TPO及其受体激动剂: 特比澳；雷米斯汀;艾曲泊帕抗CD20单克隆抗体 ：利妥昔单抗硫唑嘌呤 环孢素A达那唑长春碱类成人成人ITPITP的治疗的治疗中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲ITPITP诊断治疗专家共识诊断治疗专家共

16、识 ITPITP的疗效判断的疗效判断 完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。 有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。 无效(NR)：治疗后血小板数6个月，正规糖皮质激素+达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除无效，血小板计数3万/L ） 近期有效（血小板升至5万/L或较原水平升高3万/L以上）率为85.3%（70/82例）。 赵永强等 中华内科杂志 2004 年8期 中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 AMG531AMG531（RomiplostimRomiplostim）治疗）治疗ITP ITP -AMG

17、531AMG531结构中含有能与结构中含有能与TPO-RTPO-R结合的四肽结构域（安进）结合的四肽结构域（安进） Kuter等治疗62例未切脾的慢性ITP患者AMG531治疗组总有效率（持续有效率+短期有效率）分别为87.8%和14.3% 。Gernsheimer等治疗63例脾切除后慢性ITP患者，AMG531组的总有效率为78%，持续有效率为38%。1例患者发生血栓，1例患者出现骨髓网状纤维化。 Bussel报告了AMG531治疗的长期安全性和有效性结果。112例（82%）患者治疗有效（血小板计数50109/L，且较基础值升高至少1倍）。中位起效时间为2周，自试验开始4周起，每周处于有效标

18、准内的患者比例稳定在52%73%。常见不良事件为头痛（31%）、乏力（24%）、腹泻（24%）、鼻衄（23%）、鼻咽炎（21%）和关节痛（20%），发生率与剂量无显著相关性。Blood. 2009 Mar 5;113(10):2161-71. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403 中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲 EltrombopagEltrombopag ( Promacta ( Promacta /Revolade) /Revolade) -是一种的小分子是一种的小分子TPORTPOR激动剂激动剂 ( ( 葛兰素史克）葛兰

19、素史克） Bussel JB等23个国家63个中心随机双盲对照研究，114名ITP患者分别接受eltrombopag 50 75 mg/d和安慰剂治疗。结果显示6 周后血小板数等于或超过5万/L;治疗组的出血事件发生率明显低于安慰剂组,两组的临床显著出血发生率分别为16%和36% 另一项随机对照研究118 名ITP患者为期6周的期临床试验也显示,本品30、50和75 mg剂量组中分别有28%、70%和81%的受试者达到同上的主要终点指标预期,而安慰剂组的此疗效率仅为11% ( P 50 x 109缓解缓解PLT 50 x 10912 and 24 month cumulative relaps

20、e-free survival 比例比例39.5%60.5%61% and 45%中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲小剂量利妥昔单抗治疗慢性特发性血小板减少性小剂量利妥昔单抗治疗慢性特发性血小板减少性紫癜疗效紫癜疗效分析分析 利妥昔单抗(100 mg,每周1次,共4次)治疗26例对糖皮质激素和免疫球蛋白治疗无效的慢性ITP患者 治疗后的CD4+CD25+FOXP3细胞计数比治疗前降低(P0.05).治疗后的CD19+CD20+细胞计数与治疗前相比明显减少(P0.050.050.050.050.05中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Ritu

21、ximab治疗治疗ITP的起效模式的起效模式快速起效快速起效：2 2周内即见效，血小板计数逐渐升高，周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-106-10周周达到峰值达到峰值迟发起效迟发起效：应用：应用6-106-10周后起效，并快速达到峰值周后起效，并快速达到峰值平均起效时间：平均起效时间：5.55.5周周平均维持时间：平均维持时间：10.510.5月月中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Rituximab治疗治疗ITP的预后因素的预后因素性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B B细细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与

22、疗效无关胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关早期行早期行RituximabRituximab治疗者无复发率高；治疗者无复发率高；ITPITP病程病程1515年以上者年以上者RituximabRituximab疗效差疗效差CRCR较较PRPR患者疗效维持时间更长患者疗效维持时间更长中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲Rituximab主要不良反应主要不良反应输液相关或细胞因子释放所致输液相关或细胞因子释放所致发热、乏力、头痛发热、乏力、头痛/ /晕、恶心晕、恶心/ /呕吐、皮疹呕吐、皮疹过敏反应过敏反应水肿、高血压或低血压、窦速水肿、高血压或低血压、窦速有引起重症感

23、染的潜在危险有引起重症感染的潜在危险中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲研究目的研究目的 比较研究两种小剂量利妥昔单抗方案治疗免疫性血小板减少症有效性和安全性； 随机、平行对照、多中心临床试验； 样本量：100例，试验组与对照组各 50例；中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲研研 究究 设设 计计随访阶段随访阶段 (6 月月):临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性 A 组组: 随机化随机化 1:1 B 组组:美美罗华罗华 100mg/W4次次 美美罗华罗华 375mg/m2 1次次 PLT 20 x 109/L 至少至少6个月个月中华医学会

24、血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲天天RTX基础用药为泼尼松基础用药为泼尼松1mg/kg体重体重/天，共天，共7天；天；0.5mg/kg体重体重/天，共天，共7天；天；0.25mg/kg体重体重/天，共天，共7天，总共天，总共21天天RTXRTXRTX1 8 15 22 28 1 8 15 22 28 天天A 组组:美罗华美罗华 100 mg IV 第第1、8、15、22天天B 组组:美罗华美罗华 375 mg/m2 IV, 第第 1天天除规定的试验用药以及合并用药外，观察期间禁止使用其它治疗除规定的试验用药以及合并用药外，观察期间禁止使用其它治疗血小板减少性紫癜的药物及与本

25、病治疗相关的其他治疗血小板减少性紫癜的药物及与本病治疗相关的其他治疗两种小剂量两种小剂量美罗华美罗华方案方案治疗治疗ITP的随机对照临床研究的随机对照临床研究RTX中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲研究设计研究设计 (未获得持续缓解的患者未获得持续缓解的患者)A 组组, 无应答无应答TPO或者其他或者其他治治疗疗B组组, 无应答无应答TPO或者其他或者其他治疗治疗 A 组组: 随机化随机化 1:1 B 组组: 美美罗华罗华 100mg/W4次次 美美罗华罗华 375mg/m2 1次次 PLT 20 x 109/L 3个月个月解救治疗解救治疗随访阶段随访阶段 (6 月

26、月): 临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲入组标准入组标准 年龄1860岁，男女不限。 符合ITP的下列标准： 多次实验室检查血小板计数减少（30109/L）； 脾脏不肿大或仅轻度肿大； 骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍； 除外各种继发性血小板减少症； 持续性或慢性ITP患者中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲排除标准排除标准 孕妇和哺乳期妇女； 对利妥昔单抗有过敏史者； 4周内参加过其它新药的临床试验者； 肝肾功能异常者；定义为血清转氨酶和胆红素正常值上限的1.5倍。肌酐超过正常值上限 乙肝表

27、面抗原、丙肝抗体、艾滋抗体、梅毒抗体阳性者 依从性差的患者。 严重心肺功能障碍。 试验期间不能采取避孕措施者。 研究者认为患者不宜参加本试验的任何其它情。中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲疗效判定标准疗效判定标准 完全反应（CR）：治疗后血小板100109/L且没有出血。 有效（R）：治疗后血小板30109/L且至少比基础血小板计数增加2倍以上，并且没有出血。 无效：治疗后血小板30109/L或血小板计数增加不到基础值的2倍或有出血。 定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7天。中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲试验检查流程试验检查

28、流程筛查期筛查期 观察期观察期给药前给药前D3D7D14D21D28M2M3M4M5M6血常规血常规肝肾功能肝肾功能免疫免疫球蛋白定量球蛋白定量抗血小板特异抗体抗血小板特异抗体dsDNA抗体抗体甲状腺功能甲状腺功能ANAENA外周血淋巴细胞亚群外周血淋巴细胞亚群调节性调节性T细胞细胞CD19/CD20/CD45HBsAg、HCV抗体抗体、梅毒抗体梅毒抗体 HIV抗体抗体骨髓穿刺骨髓穿刺中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲第第5353届届ASHASH会上相关进展会上相关进展rhTPO在儿童血小板减少的应用非常

29、有效、安全儿童ITP的治疗：尽管70-80%的儿童ITP可在3-6月内自愈 ，但有出血症状时还是需要治疗。20-30%患者转为慢性。rhTPO短期治疗效果和安全性都得到肯定。 TPO受体激动剂治疗干扰素导致的丙肝患者继发性血小板减少疗效显著，与对照组相比，干扰素疗程未受血小板减少影响中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲约有30%左右的ITP患者由于基因多态性原因对激素、丙球等治疗无效。专家建议尝试使用rhTPO。目前有发现rhTPO可影响T调节细胞（ITP免疫发病中起关键作用），机理不详。还有发现rhTPO可以延长血小板的寿命（GSK研究）。表明TPO除了增加血小板生

30、成外，也有可能减轻血小板的破坏。第第5353届届ASHASH会上相关进展会上相关进展中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲胃幽门螺杆菌感染可能是ITP的病因之一。建议对ITP患者进行有关筛查，如为阳性可先给予清除。激素虽然初始疗效有85%左右，但半年后约有50%以上复发; 对初治的ITP的持续有效率仅有11%-30%；第第5353届届ASHASH会上相关进展会上相关进展中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲第第5353届届ASHASH会上相关进展会上相关进展脾切除无效者25-33%，一年内复发率15%，而后逐年增高。特别是静脉栓塞早期发生率高达15-25%，其中腹腔镜手术血栓发生率高于45%。而远期感染和死亡率也都很高。表明脾切除的安全性需要进一步评估。美罗华治疗ITP的持续缓解率：小剂量（25%），标准剂量（25%）；复发率：小剂量（33%），标准剂量（33%）。而其副作用较多，25项研究合计发生率28.4%，3-5级的副作用发生率高达6.8%。表明该疗法远非理想治疗。中华医学会血液学分会血栓与止血学组 ITP诊治专家共识中国巡讲第第5353届届ASHASH会上相关进展会上相关进展对TPO类药物评价非常高。把用药人群进行了大幅度扩展 拒绝脾切除的患者、脾切除无效患者拒绝