安闲(拉莫三嗪片)说明书

1、1 / 10XX （拉莫三嗪片）说明书【XX药品名称】通用名称：拉莫三嗪片商品名称：XX英文名称：汉语拼音：Lamosanqinpian汉语拼音：Lamosanain【 XX 成份】安闲活性成份为拉莫三嗪化学名称： 6-（2，3-二氯苯基 ）-1，2，4-三嗪 -3，5- 二胺分子式：C9H7N5CI2分子量：256.09【 XX 性状】XX 为白色片。【 XX 适应症】癫痫：对 12 岁以上儿童及成人的单药治疗： 1.简单部分性发作 2.复杂部分性发作 3.继发性全身强直 -阵挛性发作 4.原发性全身强直 -阵挛性发作目前暂不推荐对十 二岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群

2、所进行的对照2 / 10试验的相应数据。两岁以上儿童及成人的添加疗法 （add-o ntherapy）1.简单部分性 发作 2.复杂部分性发作 3.继发性全身强直 -阵挛性发作 4.原发性全身强直 -阵挛性 发作安闲也可用于治疗合并有 Lenn ox-Gastaut综合征的癫痫发作。【xx 规格】25mg【xx用法用量】服用方法：安闲应用少量水整片吞服。儿童用药时，如不能吞服药品者或单次剂量低 于整片的剂量时，应选用拉莫三嗪的其它剂型。如颗粒剂等。为保证治疗剂量 的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。如果计算出的拉莫 三嗪的剂量（用于儿童和肝功能受损患者）不是整片数擞，则所用的剂

3、量应取 低限的整片数。当采用安闲单药治疗而停用其它联用的抗癫痫药物或其它抗癫 痫药物增加到安闲的添加治疗方案中，应考虑上述变化对拉垃莫三嗪药代动力 学的影响。单药治疗剂量：成人及 12岁以上儿童：安闲单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周；随后用 50mg， 每日一次，连服两周。此后，每隔 1-2周增加剂量，增加量为50-100mg,直到 达到疗效。通常达到疗效的维持剂量为 100-200mg/日，每日一次或分两次给 药。但有些病人每日需服用 500mg 拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。成人及 12 岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法见下：1+2周：25mg （每日一次）3XxX

4、4周：50mg （每日一次）通常维持量：100-200mg （每日一次或分两次 口服）为了达到维持量，可每隔1-2周增加50-100mg剂量为降低皮疹发生的危 险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表（参见 注意事项 ）。 12岁以 下儿童：因为尚未获得 12岁以下儿童单药治疗的对照试验与相应数据，因此，目前 暂不推荐12岁以下儿童采用单药治疗。添加疗法（add-ontherapy）的剂量：成人及 12岁岁以上儿童：3 / 10对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其他抗癫痫药，安闲的初始剂量为25mg,隔日服用，连服两周；随后两周每日一次，每次25mg。此后，应每隔1-2周增加剂量，增加量为

5、25-50mg，直到达到的疗效。通常达到疗效的维持 量为每日100-200mg, 次或分两次服用。对那些合用具酶诱导作用的抗癫痫 药的病人，不论是否服用其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），安闲的初始剂量为 50mg，每日一次，连服两周；此后，每隔 1-2周增加一次剂量，增加量为 100mg,直到达到疗效。通常达到疗效的维持量为每日200-400mg,分两次服用。有些病人需每日服用安闲700mg,才能达到所期望的疗效。如病人所服用 的抗癫痫药与拉莫三嗪药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，所增加的剂量 应该采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后，剂量应增加至达到疗 效。 2-12 岁儿童：服用丙戊

6、酸钠加不加任何其他抗癫痫药的病人，安闲的初始剂量是0.15mg/Kg/日，每日服用一次，连服两周；随后两周每日一次，每次0.3mg/Kg，此后，应每隔1-2周增加剂量，增加量为0.3mg/Kg，直至达到的疗 效。通常达到疗效的维持量为1-5mg/Kg/日，单次或分两次服用。服用具酶诱导 作用的抗癲痫药的病人，不论加或不加其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），安闲 的初始剂量为0.6mg/Kg/日，分两次服用，连服两周；随后两周剂量为1.2mg/Kg/日。此后，应每隔1-2周增加一次剂量，增加量为1.2mg/Kg，直至达 到的疗效。通常达到疗效的维持量是 5-15mg/Kg/日，分两次服用。如病人所服

7、用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学的相互作用目前尚不清楚，所增加的剂 量应采用拉莫三嗪与丙戊戊酸钠合用时的推荐剂量。直至达到疗效。 2-6 岁的病 人：所需的维持量可在推荐剂量范围的高限。年龄小于 2 岁的儿童：小于 2 岁的儿童，没有使用安闲的足够资料。肝功能受损患者的的剂量：拉莫三嗪的初始、递增和维持剂量在中度（Child-PughB级）和重度（Child- PughC级）肝功能受损患者通常应分别减少约 50和75。递增盒维持剂量应按临 床疗效进行调整。【XX不良反应】据国外的临床研究资料表明，在双盲、附加临床试验中，服用拉莫三嗪的 4 / 10病人中皮疹的发生率高达 10，服用安慰剂的病

8、人为 5。2 的病人因皮疹而导致停 止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前 8 周出现，停用拉莫三嗪后消失。曾有报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命 的皮疹，包括stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）。尽 管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死 亡相关的罕见病例。严重皮疹的报告，如成人及 12 岁以上儿童的发生率为 1： 1000。12 岁以下的儿童出现的危险高于成人。有研究表明， 12 岁以下儿童发生皮 疹且需住院治疗的比率为 1:300至 1:100。儿童初发生的皮疹可能会被误认为是 感染，在安

9、闲治疗的前 8 周，如果儿量出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药 物反应的可能性。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的 全身症状，包括发热，淋巴腺病，颜面水肿和血液系统及肝脏功能的异常。这 种综合征引起临床反应的严重程度有很大的区别，罕见弥漫性血管内凝血 （DIC） 和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热，淋巴腺 病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应 的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用安闲。在 安闲单药治疗的试验中，不良反应的报告包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头 晕、嗜睡和失眠。其他的不良反应包括复视、

10、视力模糊、结膜炎、头昏、嗜 睡、头痛、疲倦、胃肠道紊乱（包括呕吐和腹泻）、激惹攻击行为、共济失 调、焦虑、精神混乱和幻觉。曾有与过敏综合征有关或无关的血液学异常的报 告，包括中性白细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减 少症和非常罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。曾有运动紊乱如抽搐、不 安、共济失调、眼球震颤和震颤的报告。曾有先前患有帕金森氏病的患者，服 用安闲加重其帕金森氏症状的报告，个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动症 的报告。曾有肝功能检查升高的报告，罕有肝功能异常包括肝功能衰竭的报 告。肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病 例的报告。有资料

11、显示，妊娠头三个月服用拉莫三嗪与婴儿唇裂和/或腭裂的发生率增加有关。【xx 禁忌】禁用于已知拉莫三嗪和安闲中任何成分过敏的患者。5 / 10【XX注意事项】曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8 周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、危及生命的皮疹，包括 stevens-Johnson综合征（SJS和毒性上皮坏死溶解（TEN的报道。严重皮疹 如SJS综合征，在成人及12岁以上儿童的发生率约为1:1000。12岁以下儿童发 生的危险高于成人。有研究表明 l2 岁以下儿童发生皮疹且需要住院治疗的比率 为 1：300至 1：100。儿童初发生的皮疹可能会被误认为是感

12、染；在安闲治疗的 前 8 周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。此 外发生皮疹总的危险与下列因素很有关系：一拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量。一同时应用 丙戊酸钠。出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用 拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一 部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热，淋巴腺病，颜面水肿和血液系统 及肝脏功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大的区别，罕见弥漫性血管内凝 血（DIC和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热， 淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状

13、和体征，应告知病人立即寻医。如早 期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用安 闲。当与其他抗癫痫药合用时，突然停用安闲可引起癫痫反弹发作。除非出于 安全性的考虑（例如皮疹）要求突然停药，否则安闲的剂量应该在两周内逐渐 减少至停药。在拉莫三嗪添加疗法的临床试验期间，曾罕见伴癫痫持续状态 的、进行性疾病，如横纹肌溶解、多器官失调和弥漫性血管内凝血（DIC,随后出现死亡。拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。安闲是弱的二氢叶酸还原 酶的抑制剂，因而长期治疗时就有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药 达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓 度没有引

14、起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。 在晚期肾衰病人的单剂量的研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显改变。但 是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾衰病人应慎用。严重肝功能受损病人（Child-PughG级），初始和维持剂量应减少75,严重肝功能受损病人应 谨慎用药。对驾驶和操作机械能力的影响：6 / 10在治疗癫痫的一组试验中,拉莫三嗪和安慰剂组之间事件发生率的差别没 有统计学意义；自杀意念和自杀行为的事件数量太少（拉莫三嗪组 61073 （0.6）,安慰剂组（ 0.3）,所以对这些发生率数据进行比较没有意义。【xx 孕期及哺乳期妇女用药】妊娠期：孕妇使用拉莫三嗪

15、的资料不足。还不能评价其安全性。因此孕妇不应使用 拉莫三嗪,在必须使用时。需充分的权衡利弊。哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的资料有限。初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁,其 浓度通常可达到血浆浓度的 40-60。在少数已知是用母乳喂养的婴儿中,拉莫三 嗪的血浆浓度达到可以出现药理作用的水平。哺乳喂养的潜在益处应超过婴儿 出现潜在不良反应的危险。【xx儿童用药】因为对 2-12 岁儿童单药治疗的相应研究所获得的数据尚不充分,因此不推 荐单药治疗。 2-12岁儿童的联合治疗方案请见用法用量。尚无对于 2 岁以下的 儿童使用安闲的足够资料。由于安闲需要整片吞服,因此儿童用药时,如不能 吞服药品者或单次剂量低

16、于整片的剂量时,应选用拉莫三嗪的其它剂型,如颗 粒剂等。【xx 老年用药】老年人拉莫三嗪的药代动力学与年轻人没有明显区别,因此不需要对推荐 方案进行剂量调整。【xx 药物相互作用】诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮）会增加拉莫三嗪的代谢,而需增加使用剂量。丙戊酸钠与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，可降率低拉莫三嗪代谢，拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍。没 有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作 用。拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限性的，无明显的临床意义。与 安闲合用时其它抗癫痫药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示安 7 / 1

17、0闲对其它合用抗癫痫药的血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并 不能从蛋白结合部位置换其他的抗癫痫药。在服用卡马西平的病人，服用拉莫 三嗪之后有中枢神经系统反应的报告，包括头痛、恶心、视力模糊、头晕、复 视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。在一项12 名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌 二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，服用口服避孕药的病人采用其他慢性治疗 时，月经出血的任何变化应向医生报告。【xx 药物过量】症状和体征：曾有急性摄入超过治疗剂量 10-20 倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、 共济失调、意识受损和昏迷等症状。处置：

18、一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要， 应进行洗胃。【xx 药理毒理】拉莫三嗪是一种苯三嗪类抗癫痫药，与其他现有抗癫痫药结构不同。动物 试验表明拉莫三嗪可有效抑制电休克和戊四氮唑诱导的癫痫发作，并可抑制视 觉及电刺激诱发的后放电，提示具有一定的抗癫痫作用。拉莫三嗪的确切作用 机理尚未阐明，体外试验表明拉莫三嗪能抑制电压敏感性钠离子通道，故而可 稳定神经细胞膜，调节突触前兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸和天冬氨酸）， 但其与临床的相关性尚未确定。毒理研究遗传毒性：在有或无代谢活化剂存在时， Ames 试验，体外小鼠淋巴瘤试验均未见致突 变作用。体外人淋巴细胞试验和体内大鼠骨

19、髓试验，均未见染色体结构和数目 畸变发生率增加。生殖毒性：小鼠经口给予拉莫三嗪（按 mg/m2 推算，相当于人维持剂量的 0.4 倍）， 对生殖能力未见影响。小鼠、大鼠和兔器官形成期经口给予拉莫三嗪（按 mg/m2 推算，分别相当于人用维持剂量的 1.2、0.8 / 105、1.1 倍），结果在小鼠和大鼠可见母体毒性和胎仔体重减轻、骨化延 迟，但家兔未见明显异常；另外大鼠和兔静脉注射拉莫三嗪的羟乙磺酸盐（相 当于临床维持剂量的 0.6 倍），结果发现胎仔宫内死亡率升高，但上述试验均未 见致畸作用。进行了大鼠器官形成期经口给药的子代行为毒理学研究，拉莫三 嗪 5mg/Kg/ 天，（按 mg/m2

20、 推算相当于人用剂量的 0.1 倍）及高剂量，结果 F1 代大鼠于产后 21 天旷场试验的潜伏期明显延长、直立的次数减少； 25mg/Kg/ 天 组F1代仔鼠于产后39-44天的水迷宫试验的任务完成时间延长。大鼠妊娠后期 （ 15-20）天经口给予拉莫三嗪（按 mg/m2 推算，为临床用维持剂量的 0.1 、 0.14、0.3 倍），出现母体毒性（包括摄食和体重增加减少、妊娠期稍延长） 和胎仔死亡（所有给药组均出现死产，死亡率呈剂量依赖性），两高剂量组出 现可能与药物相关的产后幼鼠死亡（出生后 1 -20天），且可能并非母体毒性所 致；该试验未测得其无反应剂量（NOEL。虽然上述动物试验中拉莫

21、三嗪未产 生致畸作用，但拉莫三嗪可降低大鼠胎仔体内的叶酸浓度，而叶酸浓度的降低 被认为与动物和人的畸胎发生有关。初步研究表明拉莫三嗪可以进入人乳汁 中，目前尚未确定乳汁中拉莫三嗪对婴儿的影响。致癌性：小鼠或大鼠经口给予拉莫三嗪耐受剂量 2 年，未见致畸作用。【xx 药代动力学】据国外研究资料表明： 拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约2.5 小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。 实验表明，当单次给药剂量达 450mg 时，药代动力学曲线仍呈线性。稳态时血 药浓度在不同个体之间的差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为

22、55；从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22L/K 健康成人：平均稳态清除率为39 14ml/min拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸 结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足 10。粪便中所排除的与药物有 关的物质仅约为 2。清除率和半衰期与剂量无关。9 / 10健康成人的平均消除半衰期24-35小时。UDP葡萄糖醛酸转移酶已被证实 是拉莫三嗪的代谢酶。拉莫三嗪轻度诱导自身代谢取决于剂量。但无拉莫三嗪 影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。拉莫三嗪与由细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用发生的可能性不大。拉莫三嗪的半衰期明显受到合用药物 的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到