罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展

1、罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展摘要目的：介绍罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展，为临床治疗提 供参考。方法：检索近年国内有关对罗格列酮的药理作用及临床应用的研究性 文献，并进行分类、整理、归纳和总结。结果：罗格列酮能够选择性地与过氧化物酶体 增殖活 化受体 丫（perocisome proliferators-activeted-recptor Y,PPARy ）结合，促进脂联素的表达及分化，从而降低胰岛素抵抗（IR）,并能改 善B细胞的胰岛素分泌反应。可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者的胰岛素敏感性，认为可作为这类患者的辅助治疗药物。本品通过ppafy介导，使人乳腺癌 M

2、DA-MB-231细胞G1期阻滞而抑制其增殖，高浓度时还可诱 导其发生凋亡，有望成为治疗乳腺癌的有效药物。对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用并对大鼠心肌缺血再灌注心律失常 有对抗作用；对内皮素引起心肌细胞 损伤具有保护作用。结论：2型糖尿病患者单一服用及在磺酰脲类药物或二甲双 胍的基础上服用罗格列酮是安全的，可良好耐受，并可有效降低患者空腹血糖 的水平；对原发性高血压伴胰岛素抵抗患者的降压作用及对顽固性高血压有较 好的治疗作用。关键词罗格列酮；药理作用；临床应用罗格列酮（Rosiglitazone,RSG属噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用机制与特异性激活过氧化物酶体增殖因子激活的丫型受体（PPAR

3、y ）有关。通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而 发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。可使糖化血红蛋白（HbAlc）水平明显降低1。口服生物利用度为99%, t max为1小时，t1/2约为34小时，进食对吸收总 量无明显影响，但达峰时间延迟 2.2小时，峰值降低20%, 99.8 %与血浆蛋白 结合。部分经肝药酶代谢，64%以原形经肾排出体外。使用本品要求患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，因此可用于经饮食控制 和锻炼治疗效果仍不满意的 2型糖尿病患者；也可与磺脲类或双胍类合用治疗 单用时血糖控制不佳者。罗

4、格列酮于1999年在美国开始应用于临床，2001年进入中国市场，目前在 2型糖尿病治疗方面的作用已被普遍认可2。近年来，罗格列酮在临床治疗糖 尿等方面得到了广泛的应用，同时对其药理作用亦有较为深入的研究，现总结 如下。1药理作用研究1.1对胰岛素抵抗和脂代谢异常作用罗格列酮能过选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体丫(perocisomeproliferators-activeted-recptor丫，PPARy )结合，促进脂联素的表达及分化,从而降低胰岛素抵抗(IR),并能改善(3细胞的胰岛素分泌反应3。112例2型糖尿病患者随机均分为 RSG组和对照组，观察两组治疗前、后空 腹及餐后2h血糖

5、、空腹及餐后2h胰岛素、稳态模式评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化。结果与治疗前相比,RSG组治疗12周后空腹及餐后2h血糖分别 下降(2.1 士 0.8)mmol/L及(3.6 士 1.4)mmol/L，空腹及餐后2h胰岛素分别降低 (2.93 士 0.89)卩 U/ml 及(5.08 士 3.92)卩 U/ml,HOMA-IR降低 1.9 士 0.01, 4。对26例2型糖尿病伴高脂血症患者用罗格列酮每日8mg治疗24周，空腹血糖、餐后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗 指数均较治疗前明显降低(P V 0.01)，罗格列酮组血三酰甘油和总胆固醇水平较 治疗前

6、无明显变化(P0.05)，高密度脂蛋白胆固醇水平均比治疗前明显升高(PV 0.05)，低密度脂蛋白胆固醇水平比治疗前增高(PV 0.05)5。罗格列酮可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者的胰岛素敏 感性，认为可作为这类患者的辅助治疗药物6。1.2对人乳腺癌MDA-MB-23细胞的体外抗肿瘤作用近年来的研究显示，TZD等激动剂可抑制多种肿瘤细胞的增殖并促进其凋 亡，激活PPAY受体，极有希望成为治疗多种恶性肿瘤的新途径。实验表明， 罗格列酮通过PPAFY介导，使人乳腺癌 MDA-MB-23细胞G1期阻滞而抑制其增 殖，高浓度时还可诱导其发生凋亡，罗格列酮有望成为治疗乳腺癌的有效药物7。

7、1.3对内皮素引起心肌细胞损伤的保护作用及机制内皮素-1 (ET-1)是含有21个氨基酸残基的血管活性多肽，它有调节细胞 增生、促进血管和心肌重构的作用，外源性 ET-1可以引起心肌缺血性损伤和心 律失常。8以新生大鼠心肌细胞为模型的实验表明，罗格列酮对内皮素引起心 肌细胞损伤具有保护作用，其机制与抗氧化、降低氧自由基的产生有关9。1.4在大鼠肝缺血再灌注损伤中的作用及对心肌缺血-再灌注心律失常的影响Bcl2家族是最主要的细胞凋亡调控基因之一， 主要包括Bcl-2和Bax基因； Bcl-2基因具有抗氧化作用，可抑制活性氧的形成从而抑制细胞凋亡，而 Bax 则可拮抗Bcl-2的功能，促进细胞凋亡

8、的发生。Caspase家族参与了细胞凋亡过程，且是细胞凋亡的中心环节10。实验表明，罗格列酮对肝脏缺血再灌注损 伤有保护作用，它可能是通过上调凋亡抑制基因Bcl-2表达，下调 Bax和Caspase-3表达，抑制肝脏细胞凋亡而起作用的11。缓激肽是一种心脏保护因子，主要作用于B 2受体，可以缩小心肌梗死面积，降低缺血-再灌注心律失常发生率。同时缓激肽可使心肌组织一氧化氮水 平提高，亦可降低缺血-再灌注心律失常发生率。另有实验表明12，罗格列酮有抗大鼠心肌缺血再灌注心律失常作用，这可能是通过缓激肽-一氧化氮途 径实现的。1.5增强胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性作用胰岛素抵抗(IR)与代谢综合征(Me

9、tS)，包括2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、 动脉粥样硬化、高血压、冠心病、肥胖症、痛风、胆石症、多囊卵巢综合征和 脂肪肝等的发生发展密切相关，是MetS的共同病理生理基础。因此，改善IR是防治上述一组而非某一种疾病的新思路13。郭洁文等14分别建立2型糖尿病伴胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高脂血症-IR、地塞米松(DX)诱导IR大鼠3种动物模型，观 察罗格列酮对病鼠给药后2h血糖(FBG)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT后2h血糖 (2hBG)以及给药后2h空腹血清血糖(FSG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高 密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋

10、白-胆固醇(LDL-C)、丙二醛(MDA)肿 瘤坏死因子-a (TNF- a )、胰岛素(Fins)含量及胰岛素敏感指数(ISI)、超氧化 物歧化酶(SOD)舌性等指标的影响。结果罗格列酮显著降低病鼠FSG TC TGLDL-C和 Fins、TNF-a 的浓度(P v 0.05),显著提高 HDL-C含量及 ISI(P v 0.05 , 增强胰岛素敏感性；加强SOD舌性和降低MDA勺含量(P v 0.05)，增强抗氧化能 力。认为罗格列酮能调整各动物模型所致的糖脂代谢障碍，纠正高脂血症及高 胰岛素血症，拮抗病鼠IR，改善其胰岛素敏感性，增强抗氧化作用。2临床应用研究2.1治疗2型糖尿病有效性与

11、安全性采用双盲、随机及安慰剂对照的方法对罗格列酮进行H期临床试验，试验 组给予罗格列酮4mg(n=27),对照组给予安慰剂(n=27)，每日1次，疗程均为 8wk。结果试验组空腹血糖及餐后 2h血糖比基础值分别下降27.1%和55.7%,对 照组分别下降10.6%和19.8%,试验组空腹及餐后2h血糖下降明显大于对照组 (P均v 0.01)。罗格列酮不良反应发生率与对照组接近，未见肝功能损害等严重不良反应15。另一项以多中心开放方法、用马来酸罗格列酮单一或与二甲双胍或磺酰脲 类合用治疗2型糖尿病12周，评价马来酸罗格列酮治疗2型糖尿病的安全性和 有效性。结果2308例患者入选，2134例完成，

12、174例退出。各治疗组不良事件 的发生率相似，主要为血脂紊乱(9.77%)、上呼吸道感染(6.11%)和水肿(5.32%)。 严重不良事件的发生率极低，其中除1例不排除与试验药物相关的可能性外，其余10例均与试验药物无关。12周治疗后，谷丙转氨酶(ALT)平均值(22.8IU/L) 较基线值(25.5IU/L)轻度下降；血红蛋白、血细胞压积轻度下降；总胆固醇、 甘油三酯、低密度脂蛋白有轻微升高，高密度脂蛋白保持不变。空腹血浆血糖： 马来酸罗格列酮单一治疗组下降1.70mmol/L,合用磺酰脲类药物组下降 1.47mmol/L，合用二甲双胍组下降1.36mmol/L。认为大样本的患者单一服用及

13、在磺酰脲类药物或二甲双胍的基础上服用罗格列酮是安全的，可良好耐受，并 可有效降低患者空腹血糖的水平16。2.2对原发性高血压伴胰岛素抵抗患者的降压作用及对顽固性高血压的治疗作 用筛选出超重或肥胖的非糖尿病原发性高血压伴胰岛素抵抗病人100例，均服雷米普利降压治疗，降血压效果仍不理想；随机分为治疗组与对照组各50例, 2组原用的降压药不变，原生活方式不变，治疗组病人加服罗格列酮片每日1次 8mg疗程16周。分别测定2组治疗16周前后24 h动态血压、身高、体质量、 空腹血糖、血胰岛素、糖负荷后 2h血糖、血胰岛素。结果罗格列酮治疗后， 与治疗前或对照组相比，平均收缩压和舒张压均显著降低(Pv 0

14、.05)，降压总有效率达94%明显优于对照组(P v 0.05);罗格列酮组无低血糖、肝功能损害出 现。认为罗格列酮对胰岛素抵抗的原发性高血压者有良好的降压作用，且安全性较好17。另有报导18,选择46例经过3种或3种以上降压药物联合治疗3个月， 血压仍然未被控制在140/90mmHg勺患者，同时还至少具有下列两个条件中的1个：体质量指数(BMI) 25,糖耐量异常。在原有联合治疗方案的基础上，每日 口服罗格列酮4mg疗程12周；测定服药前！服药1、4、12周的血压。结果与 治疗前相比，罗格列酮治疗后平均收缩压和舒张压均显著降低(Pv0.05)。认为罗格列酮治疗顽固性高血压有良好的效果。总之，

15、罗格列酮具有降糖效果明显、肝损害轻微、药物相互作用少、服用方 便等优点，对保护胰岛细胞功能、改善糖尿病的远期控制、减缓并发症的发生、 降低病死率、提高患者的生存质量具有积极的意义 19。参考文献1 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学(第16版)M.北京：人民卫生出版社， 2007:6752 朱耀国，任叶慧，姜军权.罗格列酮治疗2型糖尿病的机制及临床疗效J. 中国新药与临床杂志,2003, 22(12):751-7533 许曼音，主编.糖尿病学M.第1版.上海：上海科学技术出版社,2003， 163-342.4 隋春华，叶林，杨裕国，等.罗格列酮对胰岛素抵抗和脂代谢异常作用的临床 研究J.上海医学

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