常见分子靶向药物治疗课件

1、常见分子靶向药物治疗1 常见分子靶向药物治疗2 常见分子靶向药物治疗3 常见分子靶向药物治疗4 常见分子靶向药物治疗5 常见分子靶向药物治疗6 从分子水平对疾病的重新认识从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综 合性靶向治疗合性靶向治疗 对疾病的进一步认识: 分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化 肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型 常见分子靶向药物治疗7 常见分子靶向药物治疗

2、8 HER tyrosine- kinase inhibitors Apoptosis Ras signaling VEGF signalling HER signaling TP Apoptotic agents Farnesyl-transferase inhibitors Anti-HER1 /2 MAbs Tumor-activated chemotherapy Anti-VEGF MAbs VEGF-R tyrosine kinase inhibitors 常见分子靶向药物治疗9 1-2 mm Angiogenic Switch Small tumor Nonvascular “Do

3、rmant” Larger tumor Vascular Metastatic potential 常见分子靶向药物治疗10 Tumor Cell Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc. Growth Factors EGF COX2 Etc. HIF1a a R ECM Integrins MMPs 常见分子靶向药物治疗11 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725 新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期恶变前期 恶性肿瘤恶性肿瘤 肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处

4、于微转移处于 休眠状态休眠状态 明显的转移明显的转移 (肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管) 新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程 常见分子靶向药物治疗12 Tumour angiogenesis Tumour 4. Appearance of new tumour vasculature 1. Secretion of angiogenic factors 3. Endothelial cell proliferation and migration 2

5、. Proteolytic destruction of extracellular matrix Sprouting capillary 常见分子靶向药物治疗13 2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007 美罗华美罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitu

6、x 恩度恩度 EndostatinEndostatin AvastinAvastin 常见分子靶向药物治疗14 Phase I Phase II Phase III Approved Gefitinib Tarceva AZD2171 Bortezomib Vandetanib Motesanib Sorafenib Avastin Matuzumab Cetuximab Bexarotene Imatinib AZD6244 Tipifarnib Talabostat PF-3512676 Celecoxib Sunitinib AS1404 VEGF TRAP Lapatinib RAD0

7、01 CP-751871 ABT-751 Vatalanib Panitumumab Angiogenesis inhibitorsEGFR/HER inhibitors Other molecular- targeted therapies HKI-272 常见分子靶向药物治疗15 Anti- HER2/neuAnti- HER2/neu 赫赛汀赫赛汀 (Herceptin(Herceptin ) ) 基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade Bortezomib(Velcade ) ) Anti-CD 20Anti-CD

8、20 美罗华美罗华 (Rituxan(Rituxan ) ) PDGF-RPDGF-R抑制剂抑制剂 格列卫格列卫 (Glivec (Glivec ) ) SRCSRC激酶抑制剂激酶抑制剂 Aurora Aurora 激酶抑制剂激酶抑制剂 MEK (MEK (信号传导信号传导) )抑制剂抑制剂 CI-1040CI-1040 常见分子靶向药物治疗16 常见分子靶向药物治疗17 常见分子靶向药物治疗18 常见分子靶向药物治疗19 常见分子靶向药物治疗20 鼠嵌合性人源性全人源 % 鼠蛋白100% 25% 5% 0% HAMA 诱导+ + + - 半衰期short long long long ADC

9、C有效性 + + + ND 全人源单抗全人源单抗 tumumab tumumab (Vectibix)Vectibix) EGFR IgG2EGFR IgG2单抗单抗 常见分子靶向药物治疗21 常见分子靶向药物治疗22 常见分子靶向药物治疗23 常见分子靶向药物治疗24 常见分子靶向药物治疗25 常见分子靶向药物治疗26 常见分子靶向药物治疗27 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 常见分子靶向药物治疗28 单抗的制备单抗的制备 n先获得能合成专一性抗体的 单克隆B淋巴细胞，应用细 胞杂交技术与骨髓瘤细胞合 二为一。 n这种杂种细胞既具有B淋巴 细胞合成专一

10、抗体的特性合成专一抗体的特性， 也有骨髓瘤细胞能在体外培能在体外培 养增殖永存养增殖永存的特性。 n杂交瘤细胞就能在细胞培养 中产生大量单一类型的高纯 度“单克隆抗体” 。 常见分子靶向药物治疗29 常见分子靶向药物治疗30 常见分子靶向药物治疗31 常见分子靶向药物治疗32 研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR RR 随访时间 有效时间 TTP Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NR SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR

11、 NR NR Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR 常见分子靶向药物治疗33 常见分子靶向药物治疗34 研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP 102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR LNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH

12、14 64 21 85 UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR 初治 复发难治 常见分子靶向药物治疗35 CD52 CD22 CD30 CD25 CD20 CD80 CD40 HLA-DR 以细胞表面抗原及受体 为靶点的单抗 以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi 以细胞内调节蛋白及信 号通路为新靶点 G3139 CCI-779 常见分子靶向药物治疗36 抗CD20单抗：Rituximab (创多项第一) （FDA1998 SDA2000） 抗CD22单抗：Epratzumab 抗CD52单抗：Campath-1H（2001） 抗CD25单抗 On

13、tak（1999） 抗CD30单抗 5F11 SGN31 抗CD4单抗 Zanolimumab 常见分子靶向药物治疗37 常见分子靶向药物治疗38 可与VEGF特异结 合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 常见分子靶向药物治疗39 常见分子靶向药物治疗40 常见分子靶向药物治疗41 常见分子靶向药物治疗42 N813 CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、15 安慰剂 每6周为一周期 CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、

14、15 AVASTIN 5mg/kg 每两周一次 每6周为一周期 常见分子靶向药物治疗43 安慰剂组 AVASTIN组 P 病例数 中位生存（月） 风险比 中位无进展生存（月） 风险比 总有效率 中位有效时间（月） 411 15.6 6.4 35 7.1 402 20.3 .66 10.6 .54 45 10.4 0.001 0.001 0.01 常见分子靶向药物治疗44 常见分子靶向药物治疗45 N=104 5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2 每周一次连用6周 每8周重复 5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2 AVASTIN 5mg/kg/2w 5-FU 500m

15、g/m2 LV 500mg/m2 AVASTIN 10mg/kg/2w 常见分子靶向药物治疗46 5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg 病例数 中位总生存 （月） 中位无进展生存 （月） 总有效率 36 13.6 5.2 17 35 17.7 9.0 40 33 15.2 7.2 24 常见分子靶向药物治疗47 Modified from: Kowanetz and Ferrara. Clin Cancer Res. 2006;12:5018-5022. EPC Recruitment Migration Invasion Proliferation Survival

16、Migration Permeability Lymphangiogenesis Vasculogenesis VEGFR-3 VEGFR-2 VEGFR-1 MAPK MEK PKC Akt/PKB Akt eNOS PI3-K Src IMC-18F1 Bevacizumab VEGF-Trap IMC-1121b Sunitinib Vatalanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib Sunitinib Vatalanib Sorafenib Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib Suni

17、tinib Sorafenib Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib mTOR Temsirolimus Everolimus 常见分子靶向药物治疗48 常见分子靶向药物治疗49 常见分子靶向药物治疗50 常见分子靶向药物治疗51 常见分子靶向药物治疗52 常见分子靶向药物治疗53 化疗与化疗与Herceptin的疗效比较的疗效比较 常见分子靶向药物治疗54 常见分子靶向药物治疗55 常见分子靶向药物治疗56 常见分子靶向药物治疗57 EGF VEGF VEGF Mab 常见分子靶向药物治疗58 VEGF EGF and theirCo

18、mbinations EU6!, KH Avastin Mab Iressa Tarceva AZD TK inhibitor Cetuximab 常见分子靶向药物治疗59 常见分子靶向药物治疗60 Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. PRPR10.8%10.8%22.9%22.9%.0074.0074 TTPTTP1.5 1.5 个月个月4.14.1个月个月.0001.0001 总生存期总生存期6.96.9个月个月8.68.6个月个月NSNS BOND 结果 常见分子靶向药物治疗61 皮肤反应的等级皮肤反应的等级患者数患者

19、数 (%)(%)有效率有效率 (%)(%) mTTP mTTP (months)(months) mOSmOS (months)(months) 032 (14.7%)6.31.43.0 158 (26.6%)8.61.56.5 299 (45.4%)27.34.210.3 329 (13.3%)55.28.213.7 BOND 研究研究: 爱必妥爱必妥 + 伊立替康伊立替康 (n=218) Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004 常见分子靶向药物治疗62 常见分子靶向药物治疗63 Cetuximab + FOLFOX-4 400 mg/m2

20、initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks FOLFOX-4 oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks EGFR-expressing metastatic CRC Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2 R Treatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxici

21、ty 常见分子靶向药物治疗64 FOLFOX-4FOLFOX-4 (n=168)(n=168) Cetuximab Cetuximab + + FOLFOX-4 FOLFOX-4 (n=169)(n=169) CR0.6%1.2% PR35.1%44.4% * Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test Odds ratio = 1.516, p=0.064* 35.7 81.0 45.6 85.2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 ORRDCR percentage patients, % FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFO

22、X-4 常见分子靶向药物治疗65 *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test 常见分子靶向药物治疗66 13 66.7 53.2 42.2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Grade 0Grade 1Grade 2Grade 3-4* Overall response rate (%) Cetuximab + FOLFOX-4, n=168 (IRC data) n=23n=59n=62n=24 Maximum skin reactions during first 21 days of treatment *There were no grad

23、e 4 skin reactions 常见分子靶向药物治疗67 常见分子靶向药物治疗68 常见分子靶向药物治疗69 常见分子靶向药物治疗70 常见分子靶向药物治疗71 120 100 80 60 40 20 细胞相对数 0.0001 0.001 0.01 0.1 1.0 10 药物浓度 常见分子靶向药物治疗72 N=425 试验39 （既往接受过至少2 周期含铂类方案化疗） 试验16 （既往最多接受过2周期化疗 至少一周期含铂类方案化疗） 250mg/d 500mg/d 250mg/d 500mg/d 常见分子靶向药物治疗73 试验39 试验16 250mg/d 500mg/d 250mg/d

24、 500mg/d 有效率% 缓解时间 中位疾病 控制时间 中位PSF 中位生存 11.8 17 4.1 1.9 6.1 8.8 24 3.6 2.0 6.0 18.4 15 3.2 2.7 NC 19.0 16 4.6 2.8 NC 常见分子靶向药物治疗74 常见分子靶向药物治疗75 常见分子靶向药物治疗76 常见分子靶向药物治疗77 常见分子靶向药物治疗78 1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:225522572. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S 常见分子靶向药物治疗79 W

25、ilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 常见分子靶向药物治疗80 Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 常见分子靶向药物治疗81 Sorafenib 400 mg bid n=451 Placebo n=452 Primary endpoints Survival (alpha=0.04) PFS (alpha=0.01) (1:1) Randomization n= 903 Stratification Country Eligibility criteria Confirmed, adv

26、anced disease Clear-cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months Low/intermediate risk MSKCC groups included ECOG PS 0 or 1 Good organ function No brain metastasis Study Design 常见分子靶向药物治疗82 Proportion of patients progression free 0 0.25 0.50 0.75 1.00 Time fro

27、m randomization (weeks) 0612182436486066 Median PFS* Sorafenib = 24 weeks Placebo = 12 weeks Hazard ratio = 0.44 p-value 0.000001 54 Censored observation Placebo Sorafenib Escudier B et al. Oral presentation, ASCO, 2005 *Independently assessed *PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28

28、, 2005) 常见分子靶向药物治疗83 Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, 2005 *At 220 events, May 31, 2005 *OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p0.0005 Placebo Censored observation Sorafenib Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio = 0.72 p-value = 0.018* Time

29、 from randomization (months) 04102026812141618 0 0.25 0.50 0.75 1.00 Overall survival 常见分子靶向药物治疗84 常见分子靶向药物治疗85 索拉非尼组索拉非尼组 400mg 2次次/天天 n=299 安慰剂组安慰剂组 n=303 入选条件：入选条件： l 晚期晚期HCC l ChildPugh A 级级 l ECOG PS 02 l 预期生存预期生存12 月月 主要终点 lOS lTTSP 随机化随机化 Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA ECOG PS

30、= 东部肿瘤协作组体力状态; OS = 总生存; TTSP = 症状进展时间; TTP = 疾病进展时间 常见分子靶向药物治疗86 中位总体生存时间中位总体生存时间:OS* 索拉菲尼组 = 46.3 周 (10.7 个月) 安慰剂组 = 34.4 周 (7.9 个月) 危险比 = 0.69 (95% CI: 0.550.88) P = 0.00058 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 时间（周）时间（周） 1.00 0.75 0.50 0.25 0 索拉菲尼组索拉菲尼组 安慰剂组安慰剂组 总总 体体 生生 存存 率率 *有统计学意义的有统计学意义的OBrienFle

31、ming检验水准界值为检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间可信区间 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA 常见分子靶向药物治疗87 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 时间（周）时间（周） 无疾病进展生存率 索拉菲尼组索拉菲尼组 安慰剂组安慰剂组 中位疾病进展时间中位疾病进展时间:TTP 索拉菲尼组 = 24.0 周 (5.5 个月) 安慰剂组 = 12.3 周 (2.8 个月) 危险比 = 0.58 (95% CI: 0.450.74) P = 0.000007 Llov

32、et J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA 常见分子靶向药物治疗88Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA 常见分子靶向药物治疗89 常见分子靶向药物治疗90 常见分子靶向药物治疗91 常见分子靶向药物治疗92 常见分子靶向药物治疗93 常见分子靶向药物治疗94 Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC 常见分子靶向药物治疗95 PPPP PP 核 酪氨酸激酶 受体作用机制 常见分子靶向药物治疗96 配体结合部位 与ATP结合部位 酪氨酸激酶 接触反应区 ATP P Glivec

33、 常见分子靶向药物治疗97 N1027 慢性期532例 (干扰素治疗失败) 400mg/天 加速期235例400600mg/天 急变期260例 400600mg/天 常见分子靶向药物治疗98 慢性期 加速期 急变期 血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率 完全缓解 部分缓解 88%(84.9-90.6) 88 - 49(45.1-53.8) 30 19 63%(56.5-69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7 26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2) 5 8.5% 常见分子靶向药物治疗99 常见分子靶向药物治疗100 1

34、47例不能切除或 转移的c-kit+患者 400mg/天 进展 600mg/天 600mg/天 进展 出组 常见分子靶向药物治疗101 45 40 35 30 25 20 15 10 5 病人 40 19 13 9 12 6 PR SD PD UNK 部分缓解 病变稳定 不确定性的PR 肿瘤消退26-49 其它SD 病变进展 不祥 常见分子靶向药物治疗102 常见分子靶向药物治疗103 Flk-1 shown to be VEGF-R (Millauer et al., Quinn et al.) Dominant negative VEGFR-2 Inhibits tumor angioge

35、nesis and- grwoth in vivo (Millauer et al.) 19931993 1994 1994 1999 1999 2003 2003 20062006 SU5416 inhibits tumor growth In vivo (Fong et al.) SU11248 orally active multi-targeted drug (OFarrell et al.) SUTENT approval by FDA and EMEA (Pfizer) 常见分子靶向药物治疗104 常见分子靶向药物治疗105 RCC pathogenesis and progres

36、sionRCC pathogenesis and progression VEGF VEGF PDGF PDGF VascularVascular permeabilitypermeability Cell survival, Cell survival, proliferation, migrationproliferation, migration VascularVascular formation, maturationformation, maturation Loss of VHL protein functionLoss of VHL protein function VEGFVEGFPDGFPDGF VEGFR VEGFRPD