3P5制剂的质量控制

1、目录3.2. .P.5制剂的质量控制 .33.2.P.5.1质量标准.33.2.P.5.2分析方法.43.2.P.5.2.1 性状 .43.2.P.5.2.2 鉴另U .43.2.P.5.2.3 检查 .43.2.P.5.2.4 含量测定 .103.2.P.5.3分析方法的验证.113.2.P.5.3.1分析方法学验证用样品 .113.2.P.5.3.2有关物质方法学验证 .113.2.P.5.3.3吡啶-3-磺酸方法学验证 .213.2.P.5.3.4含量测定方法学验证 .283.2.P.5.3.5溶出度测定方法学验证 .333.2.P.5.3.6微生物限度检查方法学验证 .463.2.P.

2、5.4批检验报告.463.2.P.5.5 杂质.463.2.P.5.5.1杂质情况分析 .463.2.P.5.5.2杂质制定依据 .473.2 .P .5.6质量标准制定依据 .483.2.P.5.6.1 质量标准 .483.2.P.5.6.2质量标准制定依据及产品检测结果 .523.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准检验项目方法放行标准限度货架期标准限度性状感观本品为溥膜衣片，除去包衣 后显白色或类白色本品为溥膜衣片，除去包衣 后显白色或类白色鉴别HPLC法（中国药典 2010 年版二部附录V D）供试品溶液中沃诺拉赞峰 保留时间应与对照品溶液 中沃诺拉赞峰保留时间一 致供试

3、品溶液中沃诺拉赞峰 保留时间应与对照品溶液 中沃诺拉赞峰保留时间一 致有关物质HPLC法（中国药典 2010 年版二部附录V D）杂质I :不得过0.4%、 杂质n :不得过0.4%、 杂质川：不得过0.4%、 杂质IV :不得过0.4%、 杂质V :不得过0.4%、 杂质W :不得过0.4%、 其他单杂：不得过 0.4%、 其他总杂：不得过1.5%杂质I :不得过0.5%、 杂质n :不得过0.5%、 杂质川：不得过0.5%、 杂质V :不得过0.5%、 杂质V :不得过0.5%、 杂质W :不得过0.5%、 其他单杂：不得过 0.5%、 其他总杂：不得过 2.0%吡啶-3-磺酸HPLC法（

4、中国药典 2010 年版二部附录V D）不得过0.4%不得过0.5%含量均匀度含量均匀度检查法（中国药 典2010年版二部附录X E）应符合规定应符合规定溶出度溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第 二法）为0%初5%微生物限度微生物限度检查法（中国药 典2010年版二部附录幻 J）细菌数不得过1000cfu/g ; 霉菌和酵母菌数不得过 100cfu/g ;大肠埃希菌不得 检出/g细菌数不得过 1000cfu/g ; 霉菌和酵母菌数不得过 100cfu/g ;大肠埃希菌不得 检出/g含量HPLC法（中国药典 2010 年版二部附录V D）含(C17H16FN3SO2)应为标示量的

5、 93.0%107.0%含(C17H16FN3SO2)应为标示量的 90.0%110.0%3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.2.1 性状检查方法：感观具体试验操作：取本品，观察其外观性状。限度：本品应为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。3.2.P.5.2.2 鉴别检查方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250m/ 4.6mm）、电子 分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。试药与试剂：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。色谱条件：流动相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调 pH值至7.2）-甲醇（52:4

6、8）流速：1.0ml/min溶剂：流动相检测器：紫外检测器波长：230nm色谱柱：十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250mrX 4.6mm）具体试验操作：在含量测定项下记录的色谱图中，比较供试品溶液中沃诺拉赞峰与 对照品溶液中沃诺拉赞峰的保留时间。限度：供试品溶液中沃诺拉赞峰与对照品溶液中沃诺拉赞峰保留时间应一致。3.2.P.5.2.3 检查3.2.P.5.2.3.1 有关物质检查方法：高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录V D）仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250m/ 4.6mm）、电子 分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。试液与试药：磷酸二氢钾、三乙胺、

7、甲醇、水。试验条件：十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250m/ 4.6mm）;紫外检测器（检测波长为230nm）;流动相：0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液（用三乙胺调节 pH值至7.2 ）-甲醇（52： 48）为流动相A，甲醇为流动相B，按下表梯度进行洗脱；已知杂质%100 %溶剂：流动相A ；流速：1.0ml/min。梯度如下表：时间（分钟）流动相A （ %）流动相B （ %）01000231000452080501000601000具体试验操作：取本品细粉适量（约相当于沃诺拉赞25mg）,精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A适量，振摇，使充分溶解，加流动相 A稀释至刻度，摇匀，滤过， 取

8、续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相A定量稀释制成每1ml中约含沃诺 拉赞2.5 的溶液，作为对照溶液。分别取杂质I、U、M、W、V、切工作对照品各 适量，精密称定，加流动相 A溶解并稀释制成每1ml中含各杂质均约为2.5 g的溶液， 作为杂质对照品溶液。取富马酸沃诺拉赞工作对照品及杂质工作对照品各适量，加流动 相A溶解并稀释制成每1ml中约含沃诺拉赞0.5mg及各杂质均为2.5测的混合溶液，作 为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以 0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液（用三乙胺调节 pH值 至7.2）-甲醇（52

9、： 48）为流动相A，甲醇为流动相B,按上表梯度进行洗脱，检测波 长为230nm。取系统适用性溶液201注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质川、I、沃 诺拉赞、U、W、V、W依次出峰，理论板数按沃诺拉赞峰计算应不低于5000,且沃诺拉赞峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质对照 品溶液各20卩，分别注入液相色谱仪，记录色谱图计算公式：已知杂质I、U、M、W、V、WAx Wx Px V平均片重As W Vx 标示量（Ax为供试品溶液中已知杂质的峰面积， AS为对照品溶液中已知杂质的峰面积，Wx为已知杂质工作对照品的称样量，Px为已知杂质工作对照品含量，Vx为已知杂质对照

10、品溶液的稀释体积，V为供试品溶液的稀释体积， W为供试品的称样量）其他单杂% 厶 0.5%At其他总杂%A总A主A；0.5%（Ai为供试品溶液中其他单个未知杂质的峰面积， At为对照溶液主峰面积）（A总为供试品溶液中所有峰的峰面积和， A主为供试品溶液中沃诺拉赞的峰面积,AX为供试品溶液中已知杂质的峰面积之和， At为对照溶液中沃诺拉赞的峰面积）限度：供试品溶液色谱图中如显杂质峰（溶剂峰及富马酸峰除外），杂质I、u、按外标法以峰面积计算，不得大于标示量的0.5%;其他单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）;其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液 的主峰面积的4倍（2.0%）。3.

11、2.P.5.2.3.2 吡啶-3-磺酸检查方法：高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录V D）仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250mr 4.6mm）、电子 分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。试液与试药：磷酸二氢钾、磷酸、甲醇、水。试验条件：十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250mrH 4.6mm）;紫外检测器（检测波长为261 nm）;流动相：0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）为流动 相A，甲醇为流动相B，按下表梯度进行洗脱；溶剂：流动相A;流速：1.0ml/min。梯度如下表:时间（分钟）流动相A （ %）流动相B （ %）01

12、000710007.11090910909.11000201000具体试验操作：取本品细粉适量（约相当于沃诺拉赞25mg），精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A适量，振摇，使充分溶解，加流动相 A稀释至刻度，摇匀，滤过， 吡啶-3-磺酸%100 %取续滤液作为供试品溶液。另取杂质工作对照品适量，精密称定，加流动相A溶解并 稀释制成每1ml中约含吡啶-3-磺酸2.5 的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L 的磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节 pH值至3.0）为流动相A，甲醇为流动相B,按上表梯 度进行洗脱，

13、检测波长为261 nm。取对照品溶液、供试品溶液各 20注入液相色谱仪， 记录色谱图，计算公式:Ax Wx Px V平均片重As W V x 标示量（Ax为供试品溶液中吡啶-3-磺酸的峰面积，AS为对照品溶液中吡啶-3-磺酸的峰面积,Wx为杂质工作对照品的称样量，Px为杂质工作对照品含量，Vx为吡啶-3-磺酸对照 品溶液的稀释体积，V为供试品溶液的稀释体积， W为供试品的称样量）限度：供试品溶液色谱图中如显与对照品溶液相对应的杂质峰，按外标法以峰面积 计算不得大于标示量的0.5%。3.2.P.5.2.3.3 溶出度检查方法：溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录X C第二法）高效液相色谱

14、法（中国药典2010年版二部附录V D）仪器与用具：溶出仪、温度计、高效液相色谱仪、电子分析天平、十八烷基键合硅胶柱（5 m 250mrH 4.6mm）、容量瓶、移液管、烧杯， PH计。试液与试药：盐酸、磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。试验条件：十八烷基键合硅胶柱（5 m 250mrH4.6mm）;紫外检测器（检测波长为230nm）;流动相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调pH值至7.2）-甲醇（52:48）;溶剂：pH1.0盐酸溶液;流速：1.0ml/min。具体试验操作：取本品，照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录X C第二 法），以pH1.0盐酸溶液900ml为溶出介质

15、，转速为每分钟50转，依法操作，经30分 钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释成每 1ml中约含沃诺拉赞11的溶液，作为供试品溶液；另取富马酸沃诺拉赞工作对照品适量，用溶出 介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含沃诺拉赞11旧的溶液，作为对照品溶液，精密 量取供试品溶液与对照品溶液各 20卩，照含量测定项下的色谱条件测定，计算每片的溶出量。A供M对T对0.7485 V供计算公式：溶出量% 对对供100%A寸V对X（A供为供试品溶液的主峰面积；A对为对照品溶液主峰面积；M对为对照品的称样 量，mg； T对为对照品的含量；V对为对照品溶液的稀释体积；V供为供试品溶液的稀释 体

16、积；X为标示量，10mg或20mg）限度：不得低于标示量的85%。3.2.P.5.2.3.4含量均匀度检查方法：含量均匀度检查法（中国药典 2010年版二部附录X E）高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）仪器与用具：高效液相色谱仪、电子分析天平、十八烷基键合硅胶柱（5卩m250mm 4.6mm）、容量瓶、移液管、烧杯， PH计。试液与试药：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。试验条件：十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250m 4.6mm）；紫外检测器（检测波长为230nm）;流动相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调pH值至7.2）-甲醇（52:48）；溶剂：流动相；流速：1.0

17、ml/min。具体试验操作:供试品溶液：取本品1片，置100ml量瓶（10mg规格）或200ml量瓶（20mg规格）中, 加流动相适量，振摇，使充分溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤 液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。对照品溶液：取富马酸沃诺拉赞工作对照品适量（约相当于沃诺拉赞 10mg），精密 称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取 5ml，置50ml量瓶 中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。精密量取供试品溶液和对照品溶液各 20卩，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按10片中沃诺拉赞的含量W对计算公式：含量（%）=P寸 0

18、.7485 A样A对V对标示量100%外标法以峰面积分别计算每片中沃诺拉赞的含量。依法测定（W对分别为对照品的称样量，mg； P对为对照品的含量；A样、A对分别为供试品、 对照品溶液中沃诺拉赞的峰面积；V样、V对分别为供试品溶液、对照品溶液的稀释体积）分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均 值之差的绝对值A :如A 1.80S 15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A S 15.0， 则不符合规定；若A 1.80S 15.0，且A S 15.0，则应另取20支复试，根据初、复试 结果，计算30支的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值 A :如A

19、1.45S 15.0， 则供试品的含量均匀度符合规定；若 A 1.45S 15.0，则不符合规定。2其中：S：X ，A 100 Xt n-11限度：应符合规定。3.2.P.5.2.3.5微生物限度1. 试液及培养基：营养肉汤培养基、营养琼脂培养基、玫瑰红钠琼脂培养基、胆盐 乳糖培养基、MUG培养基、pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液、0.9%氯化钠溶液。2. 仪器与用具：智能生化培养箱、霉菌培养箱、电动吸引器、薄膜过滤器等。3. 具体试验操作：用平皿法，依法检查（中国药典2010年版二部附录幻J）o（1）细菌、霉菌及酵母菌：供试品配制：按中国药典（2010年版二部）微生物限度检查法（附录XI J）

20、的规定， 称取供试品10g，加pH 7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀，静置10min， 取上部澄清液体作为1： 10供试液，备用。直接接种法：取1:10供试品每皿1.0ml，分别加入1ml约含50100cfu/m15株试验 菌。立即倾注琼脂培养基1520ml，每株菌平行制备2个平皿，待凝固后置规定温度 培养35天观察结果，测定其菌数。菌液组测定试验所加入试验菌的菌数。供试品对照组：取1:10供试液1ml，按试验组供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数。（2）控制菌的检查法大肠埃希菌：试验组取1： 10供试液10ml，分别加入100ml、200ml的胆盐乳糖培 养基中，加入10

21、100cfu/ml试验菌，35-37E培养18-24h;取培养液0.2ml，接种至 5mlMUG培养管内，培养5h与24h时，置紫外灯366nm处观察，然后沿培养基管壁加 入数滴靛基质试液。阴性菌对照组：取1: 10供试液10ml，分别加入100ml、200ml的胆盐乳糖培养基 中，加入10100cfu/ml的金黄色葡萄球菌，同试验组方法进行试验。于5、24h在366nm紫外光下观察，同时用未接种的 MUG培养基作本底对照。在 紫外光下若管内培养物呈现蓝白色荧光，为MUG阳性；不呈现荧光，为MUG阴性。观察后，沿培养管的管壁加人数滴靛基质试液，液面呈玫瑰红色，为靛基质阳性；呈 试剂本色，为靛基

22、质阴性。本底对照的 MUG和靛基质试验应为阴性。如 MUG阳性、 靛基质阳性，判检出大肠埃希菌；如 MUG阴性、靛基质阴性，判未检出大肠埃希菌。限度：细菌数不得过1000cfu/g ;霉菌和酵母菌数不得过100cfu/g;大肠埃希菌不 得检出/g3.2.P.5.2.4含量测定检查方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）仪器与用具：高效液相色谱仪、电子分析天平、十八烷基键合硅胶柱（5卩m250mm 4.6mm）、容量瓶、移液管、烧杯、 PH计。试药与试剂：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。色谱条件：流动相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调 pH值至7.2）-甲醇（52:4

23、8）流速：1.0ml/min检测器：紫外检测器波长：230nm 溶剂：流动相色谱柱：十八烷基键合硅胶柱（5卩m 250m50），且批间一致性良好。3.2.P.5.3.5.2溶出方法的选择参照片剂溶出度测定的一般方法，本品选用浆法操作（中国药典2010年版附录X C 第二法）。以pHI.O盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，照高 效液相色谱法测定。3.2.P.5.3.5.3溶出度测定方法学验证内容1、 专属性按处方比例配制空白辅料，制成片剂。取本品与空白辅料片剂，照溶出度测定法（中 国药典2010年版二部附录X C第二法），以pHI.O盐酸溶液900ml为溶出介质，温度

24、为37C ）.5C,转速为每分钟50转，溶出介质均需经脱气处理，经30min时，取出10ml， 滤过。精密量取供试品溶液、溶出介质、辅料溶液各20卩，注入液相色谱仪，记录色谱图。（图3.2.P.5.3.5-13制剂的质量控制二第 197199页）结论：溶出介质、空白辅料均不干扰本品溶出度的测定。2、 滤膜吸附试验取专属性项下本品经30min时的溶出液，分别经离心取上清液、用滤膜滤过弃去前35滴，分别精密量取滤过20卩）注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表3.2.P.5.3.5-1。（图3.2.P.5.3.5-47制剂的质量控制二第 200203页）表3.2.P.5.3.5-1富马酸沃诺拉赞片溶

25、出度检查滤膜吸附试验结果序号滤刖1滤刖2滤后1滤后2平均RSD%峰面积923868916187921843918160920014.50.383、线性关系试验称取富马酸沃诺拉赞工作对照品约（含量为99.43%） 15mg,置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，依次稀释制成不同浓度的溶液（0.5-100、1-100、1-50、1-20、2-25、1-10、3-25），作为线性溶液，精密量取上述各线性溶液各 20,1注入液相色谱仪，记录色谱图。以浓度 （C）为横坐标，以峰面积（A）为纵坐标, 进行线性回归，计算线性相关系数。结果见表3.2.P.5.3.5-2 （图3.2.P.5.3

26、.5-814制剂的质量控制二第204210页）表3.2.P.5.3.5-2富马酸沃诺拉赞片溶出度检查线性关系试验结果编号r等级浓度C （卩g/m）峰面积（A）线性方程相关系数15%0.5540791210%1.1075019320%2.19160936450%5.48445121580%8.767309986100%10.969116747120%13.151118049A=85648C-187020.9996藩出度线性结论：浓度在0.55卩g/m13.15卩g/ml内线性关系良好。4、回收率试验称取富马酸沃诺拉赞工作对照品（含量为99.43%） 9份（称样量见表3.2.P.5.3.3-4 ,

27、 按处方比例分别加入辅料，分别置100ml容量瓶中，加溶出介质充分溶解并稀释至刻度， 摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为 回收率供试品溶液；另取富马酸沃诺拉赞工作对照品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各20卩，注入液相色谱仪，记录色谱图。计算回收率，结果见表 3.2.P.5.3.5-3 （图3.2.P.5.3.5-1536制剂的质量控制 二第 211232 页）计算公式：回收率（%） =_吨100%M称P对式中M测为沃

28、诺拉赞的测得量，mg； M称为加入对照品中沃诺拉赞的量，mg；P对为对照品富马酸沃诺拉赞的含量。表3.2.P.5.3.5-3富马酸沃诺拉赞片溶出度检查回收率试验结果编号对照品的 加入量（mg）对照品中诺拉赞量（mg）沃诺拉赞 测得量（mg）回收率%平均 回收率%RSD%17.255.405.3298.5227.195.355.2898.6937.375.495.4499.09412.479.289.32100.43512.339.189.0298.26612.799.529.4399.05714.4310.7410.5698.32814.6410.9010.7998.99914.6210.88

29、10.6798.0798.800.72结论：回收率为98.07%100.43%，此法准确度良好。5、精密度试验取本品（规格：10mg） 1片，照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录X C 第二法）测定，以pH1.0盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作, 经30分钟时，取溶液6份，每份约10ml，滤过，作为供试品溶液，另取富马酸沃诺拉 赞工作对照品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀， 精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精 密量取上述溶液各20卩，注入液相色谱仪，记录色谱图。计算回收率，结果

30、见表3.2.P.5.3.5-4 （图 3.2.P.5.3.5-3752 制剂的质量控制二第 233248页）表3.2.P.5.3.5-4富马酸沃诺拉赞片溶出度检查精密度试验结果序号123456平均RSD%峰面积99.1199.1698.8698.4599.0998.7298.900.28结论：此法测定本品溶出度精密度良好。6、溶液稳定性试验取本品（规格：10mg） 1片，照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录X C 第二法）测定，以pH1.0盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作, 经30分钟时，取溶液适量，滤过，作为供试品溶液，将供试品溶液室温放置10小时，分别于

31、第0、2、4、6、& 10小时，精密量取上述溶液各20卩，注入液相色谱仪，记录 色谱图。结果见表 3.2.P.5.3.5-5 （图3.2.P.5.3.5-5358制剂的质量控制二第 249254 页）表3.2.P.5.3.5-5富马酸沃诺拉赞片溶出度检查稳定性试验结果时间（h）0246810平均RSD%峰面积9420229382759521099545169529109565629493990.78结论：供试品溶液稳定性良好。7、溶出方法灵敏度试验为考察溶出方法的灵敏度，取不同处方工艺（与最终确定处方工艺相似）生产的样 品进行溶出试验，并绘制溶出曲线，比较差异，结果见表3.2.P.5.3.5-

32、6 （图3.2.P.5.3.5-59126制剂的质量控制二第 255288页、三第942页）表3.2.P.5.3.5-6卡格列净片溶出灵敏度试验累积溶出度%批号编号2min3min5min10mi n30mi n135.6365.2690.3693.60100.14236.9961.15P 92.1296.2097.70342.0273.2188.3692.6198.14442.6569.7086.4992.6197.87532.0260.9392.2294.6197.06637.7861.6688.2495.0797.97XA008RSD%10.577.852.591.521.06122.6

33、349.3284.2691.98102.51225.5844.0581.2987.2499.48323.0847.2683.3188.0799.10418.4048.0172.2885.6898.82521.5848.3674.4094.9497.28617.2946.5173.9591.3192.32XA009 （确定处方工艺）RSD%14.423.896.763.853.43不同工艺的RSD%28.5725.8426.9927.7928.12结论：用该法测定不同处方工艺生产的样品的不同时间点累积溶出度RSD%大，故该法测定本品溶出度灵敏度良好。苗一-KAJOOS-KAJOOSIII7、耐用

34、性 为考察沃诺拉赞片溶出度的溶出方法及测定方法的耐用性情况，通过 微调溶出过程的因素及测定过程的因素进行试验，计算微调情况下每片的溶出度。结果 见表 3.2.P.5.3.4-7 8。（图 3.2.P.5.3.5-127222 制剂的质量控制三第 43138页）表3.2.P.5.3.5-7沃诺拉赞片溶出度的溶出方法耐用性试验结果溶出度%耐用性 研究 项目试验方 法及 条件确认的耐 用性范围123456平均值 （%）RSD （%）原条件C18岛津99.2995.3596.2594.2297.2596.3996.461.794897.8696.64100.1897.7695.3796.7597.43

35、1.67转速 （转 /min）505295.9795.7498.4697.4697.6397.8197.181.113697.4698.3197.36100.8299.9896.9198.471.61溶出温度373898.8799.0297.6799.1597.9694.8397.921.66平均值（%）97.49/RSD（ %）0.78/表3.2.P.5.3.5-8沃诺拉赞片溶出度的测定方法耐用性试验结果溶出度%耐用性 研究 项目试验方 法及 条件确认的耐 用性范围123456平均值（%）RSD （%）测定Q岛津99.2995.3596.2594.2297.2596.3996.461.79色

36、谱柱C18月旭97.9195.4596.9996.2597.7498.6497.161.21平均值 （%）96.81/RSD（%）0.51/时间C min）溶击灵度8、溶出均一性试验取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法）测定，以PH1.0 盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于第2、3、5、10、 30分钟时，取溶液2ml （标示量：10mg）或取溶液8ml （及时补液，标示量：20mg）， 滤过，取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml约含沃诺拉赞11的溶液，作为供试品溶液；另取富马酸沃诺拉赞工作对照品约15mg，精密称定，置100ml

37、量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各 20卩，注入液相色谱仪，记录色谱图。计 算每片在不同时间点的累积溶出度， 结果见表3.2.P.5.3.4-9 10。（图3.2.P.5.3.5-223494 制剂的质量控制三第139274页、四第9144页）表3.2.P.5.3.5-9富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）溶出均一性试验结果累积溶出度%时间123456平均RSD%2min22.8520.7620.5018.8022.5119.4120.817.793min48.1246.3649.2949.7946

38、.3749.5548.253.255min79.3880.7480.1980.43 180.2079.47P 80.070.6710mi n84.1386.3790.0587.6589.3390.1487.952.702015030130mi n99.6199.74100.2198.41 199.9898.7699.450.712min22.7123.6124.4820.7219.9924.8022.728.733min51.3650.4251.9749.6650.7747.8950.352.865min81.7088.3880.3081.5083.2083.8883.163.4410mi n

39、89.1689.0085.2992.14：89.9490.33P 89.312.542015030230mi n98.60100.198.9298.6394.2099.6698.352.162min20.9818.6422.6124.3418.3220.8020.9510.993min50.2250.5451.8952.3250.7352.1251.301.775min80.0279.9878.1079.0178.9581.1179.531.3310mi n92.4687.3188.7290.5786.4790.0789.272.482015030330mi n99.7897.94102.05

40、100.4099.85100.40100.071.332min20.9025.4426.6126.4127.4326.8125.609.343min50.6551.6152.7150.7548.0551.0150.803.045min81.4581.9579.8287.5184.3981.3282.743.3510mi n91.3789.7387.8399.8891.8398.9893.275.34上市制剂30mi n98.8499.77101.76101.18101.00101.19100.621.09a a- -表3.2.P.5.3.5-10富马酸沃诺拉赞片（规格：20mg）溶出均一性试验

41、结果累积溶出度%批号时间123456平均RSD%2min22.5718.1518.1625.6524.5120.3821.5714.813min46.3342.0640.4448.1344.3448.1344.917.125min84.6187.3984.5182.9088.9381.1584.923.362015030410mi n93.0991.3993.3898.3194.9595.5094.442.5330mi n100.2697.94*100.8399.0097.91101.04 P 99.501.42 :2min23.4318.4919.3326.7225.2320.2622.24

42、15.173min49.6242.39 43.0940.3444.3042.58P 43.727.24 :201505min81.4683.6880.5478.6183.5977.3680.873.1930510mi n88.6886.61r 90.1194.8190.9591.79P 90.493.09 :30mi n102.2399.2196.9898.3299.4497.0698.871.972min20.2125.7725.4618.1123.8522.28P 22.6113.38 :3min48.0643.6947.1647.9549.5145.5446.994.415min76.5

43、788.6178.3384.1482.6479.29r 81.605.432015030610mi n90.2794.6393.7888.3886.4886.8990.073.8630mi n100.38101.63 97.51100.4497.40100.39 P 99.631.752min24.2524.4831.4125.0625.6228.2626.5110.563min55.9050.2847.8052.5044.6455.7951.158.76上市5min80.0482.9780.3678.8184.6686.0682.153.49制剂10mi n88.1995.5689.3593

44、.8689.6590.6691.213.1530mi n100.2798.2996.5697.1597.8996.6797.811.42结论：各批样品溶出均一性良好。1ZU潯出KlTf (1O-E)WWT(10-S)WWT(10-S)9、不同溶出介质中溶出曲线考察取本品及上市制剂（10mg），采用不同的溶出介质进行溶出度考察，比较溶出曲线 差异，并计算F2因子，结果见表3.2.P.5.3.4-11 （图3.2.P.5.3.5-2231310制剂的质量 控制三第139274页、四第9280页、五第9280页、六第9280页、七第9145页） 表3.2.P.5.3.5-11富马酸沃诺拉赞片（规格：

45、10mg）不同溶剂溶出度试验结果表溶出度%溶出介质取样点20150301 批20150302 批20150303 批市售2min20.8122.7220.9525.603min48.2550.3551.3050.805min80.0783.1679.5382.7410mi n87.9589.3189.2793.27pHI.O盐酸溶液30mi n99.4598.35100.07100.622min24.7023.0622.7821.723min54.6054.7452.8346.295min84.1884.3382.1081.1510mi n93.7894.0693.7091.93水30mi n

46、96.2897.9097.2597.772min29.1332.0730.6337.583min56.4459.1459.0865.585min84.5284.0585.4792.6910mi n91.0189.8692.7195.08PH4.5醋酸盐缓冲液30mi n95.7595.7597.3397.812min23.6022.2723.3120.453min57.1756.9857.4852.475min86.3386.0185.5885.80pH6.8磷酸盐缓冲液10mi n97.7096.1996.8595.8330mi n98.4198.1898.2196.09PHLPHL 0 0

47、盐舉溶液o o o o o o o o o o O O2 2 O O 8 8 6 6 4 4 2 21 1-*-20150301-*-20150301-加 150002150002 2016000320160003 市售品1D 152025HflSHflS (*in)(*in)3035PH4.PH4. 5E5E酸鞍冲枝*-20150301*-20150301-20150302-201503022015030320150303市昔晶101520 2S 3035时间Cndu)从四种溶出介质中的累积溶出曲线看，并根据四个点（2、3、5、10min）的累积溶出数据计算f2相似因子均大于50，因此我公司

48、研制的富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）与上市制剂（规格：10mg）的体外溶出行为基本相似，结果见表 3.2.P.5.3.4-12表3.2.P.5.3.5-12富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）四种不同介质中的相似因子与上市品f2相似因子批号pH1.0盐酸溶液水pH4.5醋酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液201503016966557520150302796659792015030372726075取本品及上市制剂（20mg），采用不同的溶出介质进行溶出度考察，比较溶出曲线差异，并计算F2因子，结果见表3.2.P.5.3.4-13表3.2.P.5.3.5-13富马酸沃诺拉赞片（规格：20mg）

49、不同溶剂溶出度试验结果表溶出介质取样点溶出度%PH6- X囉盐缓冲液o o o o Q Q Q Q o o O O0 0 8 8 6 6 4-2-4-2-亠2D2D 150301150301 - -20150302-20150302 2015030320150303 帘售岛20150304 批20150305 批20150306 批市售2min21.5722.2422.6126.513min44.9143.7246.9951.155min84.9280.8781.6082.1510mi n94.4490.4990.0791.21pH1.0盐酸溶液30mi n99.5098.8799.6397.

50、812min23.9423.3824.2822.053min53.0253.7553.8848.68水5min84.2685.7486.1281.232 20 01 10 00 01 18 80 06 60 04 40 02 20 010mi n93.5293.7392.1190.9430mi n98.5598.9397.9798.022min31.9631.6430.4334.513min60.3860.8657.9255.895min86.5685.2185.4290.9310mi n92.0094.7791.5693.98PH4.5醋酸盐缓冲液30mi n97.8297.9096.859

51、7.892min22.7022.2823.5421.013min55.3656.4157.2650.035min86.3486.9388.2782.1010mi n96.7095.0496.0394.80pH6.8磷酸盐缓冲液30mi n98.7298.9398.6198.705101520253035时间（min）T-2Q15Q3WT-2Q15Q3W - -B-201503C5B-201503C5 2015030620150306 市害品30351201200 00 01 18 80 06 60 04 40 02 20 0T-2Q15Q3WT-2Q15Q3W - -B-201503C5B-2

52、01503C5 2015030620150306 市害品毀盐煖冲液时间（皿口20150301201503050）,因本品为胃溶型片剂，故最终选 择以pH1.0盐酸溶液为溶出介质，溶出限度定为30分钟的溶出量不得低于标示量的85%,定入质量标准。中试三批样品及上市制剂检测结果见表 3.2.P.5.6-910 （图3.2.P.5.6-29108制剂的质量控制七第 174253页）表3.2.P.5.6-9富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）溶出度检查结果批号201503012015030220150303H002溶出度（%）99.4598.35100.07100.62表3.2.P.5.6-10富马酸沃

53、诺拉赞片（规格： 20mg）溶出度检查结果批号201503042015030520150306H009溶出度（%）99.5098.8799.6397.813.4含量均匀度 根据药典附录要求，检查本品的含量均匀度。将其定入质量标准 中试三批样品检测结果见表3.2.P.5.6-1112 （图3.2.P.5.6-109252制剂的质量控制七 第254301页、八第6101页）3.5微生物限度此项为片剂常规检查项目，照中国药典2010年版二部附录XI J微生物限度检查法检查，应符合规定。试制三批样品检查结果见表3.2.P.5.6-1112表3.2.P.5.6-11富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）含量

54、均匀度、微生物限度检查结果批号201503012014050220140503含量均匀度符合规定符合规定符合规定微生物限度符合规定符合规定符合规定表3.2.P.5.6-12富马酸沃诺拉赞片（规格：20mg）含量均匀度、微生物限度检查结果批号201503042014050520140506含量均匀度符合规定符合规定符合规定微生物限度符合规定符合规定符合规定4、含量测定 此项为本制剂的核心检查项目，参考原料药含量测定方法采用高效 液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品含量，并进行详细的方法学 研究，根据影响因素试验结果、中试三批样品稳定性试验结果及上市制剂的检测结果， 将含量限度

55、定为标示量的90.0%110.0%中试三批样品及上市制剂检测结果见表3.2.P.5.6-1314 （图 3.2.P.5.6-253292 制剂的质量控制八第 102141 页）表3.2.P.5.6-13富马酸沃诺拉赞片（规格：10mg）含量测定结果批号201503012015030220150303H002含量%99.8999.63100.82101.10表3.2.P.5.6-14富马酸沃诺拉赞片（规格：20mg）含量测定结果批号201503042015030520150306H009含量%99.7299.5899.9299.47参考文献：1.中国药典2010版二部附录附图目录：3.2.P.5

56、.3.2-13.2.P.5.3.2-23.2.P.5.3.2-33.2.P.5.3.2-43.2.P.5.3.2-53.2.P.5.3.2-63.2.P.5.3.2-73.2.P.5.3.2-83.2.P.5.3.2-93.2.P.5.3.2-103.2.P.5.3.2-113.2.P.5.3.2-123.2.P.5.3.2-133.2.P.5.3.2-143.2.P.5.3.2-153.2.P.5.3.2-163.2.P.5.3.2-173.2.P.5.3.2-183.2.P.5.3.2-193.2.P.5.3.2-203.2.P.5.3.2-213.2.P.5.3.2-223.2.P.5.

57、3.2-233.2.P.5.3.2-243.2.P.5.3.2-253.2.P.5.3.2-26富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（溶剂）65富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（空白辅料）66富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（未破坏）67富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（高温破坏）68富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（高温空白）69富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（氧化破坏）70富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（氧化空白）71富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（酸破坏）72富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验

58、HPLC图谱（酸空白）73富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（碱破坏）74富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（碱空白）75富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（光照破坏）76富马酸沃诺拉赞片有关物质破坏试验HPLC图谱（光照空白）77富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 1）78富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品1）79富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照1）80富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 2）81富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品2）82富马酸沃诺拉赞

59、片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照2）83富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 3）84富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品3）85富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照3）86富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 4）87富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品4）88富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照4）89富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 5）903.2.P.5.3.2-27富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品5）9

60、13.2.P.5.3.2-28富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照5）923.2.P.5.3.2-29富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（杂质对照 6）933.2.P.5.3.2-30富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（供试品6）943.2.P.5.3.2-31富马酸沃诺拉赞片有关物质重复性试验HPLC图谱（0.5%对照6）953.2.P.5.3.2-32富马酸沃诺拉赞片有关物质中间精密度试验HPLC图谱（杂质对照 1）963.2.P.5.3.2-33富马酸沃诺拉赞片有关物质中间精密度试验HPLC图谱（供试品1）973.2.P.5.3.2-34富