化疗所致恶心呕吐cinv的防治进展及

1、化疗所致恶心呕吐的防治进展2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险) 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2达卡巴嗪 异环磷酰胺 100g/m2氮芥链脲霉素顺铂 50 mg/m2卡铂奥沙利铂 阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺 2

2、00mg/m2阿扎胞苷氯法拉滨白介素-2 12-15 百万U/m2干扰素10 百万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素伊立替康卡莫司汀250 mg/m2伊达比星放线菌素D美法仑 甲氨蝶呤 250mg/m2替莫唑胺 氨磷汀 300 mg/m2LOW (轻度致吐风险 静脉用药)MINIMAL (轻微致吐风险 静脉用药)紫杉醇多西他赛 吉西他滨卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞喷司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 505 10 百万U/m2白介素-2 12-15 百万U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼

3、单抗阿仑珠单抗贝伐单抗长春碱长春新碱长春瑞滨甲氨蝶呤50 mg/m2培门冬酶干扰素 5 百万U/m2博来霉素阿糖胞苷 75mg/m2/d环磷酰胺100mg/m2/d贝沙罗汀白消安 4 mg/m2卡培他滨苯丁酸氮芥环磷酰胺50 mg/m2)引起的呕吐为引起的呕吐为1级证据，其他均为级证据，其他均为2A级证据。级证据。高高度度a a联合用联合用药药1 1级推荐级推荐见解救见解救性治疗性治疗高致吐性化疗的急性呕吐预防：当天化疗前，给予3药联合方案 一种5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼 地塞米松 阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化疗的延迟性呕吐预防：化疗结束，继续给予阿瑞吡坦第2-3天，同时地塞米松第2-

4、4天高致吐性化疗的呕吐预防方案NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 中致吐化疗止吐治疗g 预防卡铂预防卡铂 300mg/m2、环磷酰胺、环磷酰胺 60-1000mg/m2、阿霉素、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为引起的呕吐为1级证据。级证据。 化疗前给药化疗前给药阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO or 125 mg PO or 福沙匹坦福沙匹坦115 mg IV day 1 (115 mg IV day 1 (选择患者选择患者) ) 和和 地塞米松地塞米松 12 mg

5、 PO or IV12 mg PO or IV 和和 5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.5mg PO 0.5mg PO 或或 0.25 mg IV (10.25 mg IV (1级推荐级推荐) ) 或或 昂丹司琼昂丹司琼 16-24 mg PO or 8-12 mg (16-24 mg PO or 8-12 mg (最大最大 32 mg/32 mg/天天) IV (1) IV (1级推荐级推荐) ) 或或 格拉司琼格拉司琼 1-2 mg PO or 1 mg PO bid (11-2 mg PO or 1 mg PO bid (1级推荐级推荐) ) 或或 0

6、.01 mg/kg (0.01 mg/kg (最大最大 1 mg) IV1 mg) IV 或透皮剂或透皮剂( (包含包含 34.3 mg34.3 mg格拉司琼格拉司琼) ) 在首次化疗前使用在首次化疗前使用 24-48 h24-48 h 或或 多拉司琼多拉司琼 100 mg PO 100 mg PO 或或 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg 或或 100 mg IV (1100 mg IV (1级推荐级推荐) ) 和和劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg PO or IV 0.5-2 mg PO or IV 或舌下每或舌下每4 4或或6h prn6h prnH H2 2受体阻滞剂或质子泵抑制剂

7、受体阻滞剂或质子泵抑制剂中中度度见解见解救性治救性治疗疗第第1天天第第2-3天天阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO days 2-3 (80 mg PO days 2-3 (如果如果第第1 1天应用天应用) ) 地塞米松地塞米松 12 mg PO 12 mg PO or IV dailyor IV daily 或或地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily12 mg PO or IV daily 或或5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 g g 昂丹司琼昂丹司琼 8 mg PO bid or 16 mg 8 mg PO bid or 16 mg PO daily PO d

8、aily 或或8 mg (8 mg (最大最大 32 mg/day) 32 mg/day) IVIV 或或 格拉司琼格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大最大 1 1 mg) IVmg) IV 或或 多拉司琼多拉司琼 100 mg PO daily or 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV 1.8 mg/kg IV 或或劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg PO or IV0.5-2 mg PO or IV或舌或

9、舌下每下每4 4或或6h prn6h prnH H2 2受体阻滞剂或质子泵抑制剂受体阻滞剂或质子泵抑制剂中致吐性化疗的呕吐预防方案中致吐性化疗的急性呕吐预防：-当天化疗前给予一种5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松。-对于接受其他更强中致吐化疗药（如卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺 、伊立替康 、甲氨喋啶）的选择性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化疗的迟发性呕吐预防：化疗结束后给予5-HT3受体拮抗剂、或地塞米松、或阿瑞吡坦。-化疗结束后是否继续止吐治疗取决于化疗前应用的止吐药。例如：帕洛诺司琼只在第1天应用；阿瑞吡坦若在第1天应用，则需要在第2，3天继续应用。NCCN Clinical pr

10、actice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 轻度/轻微致吐化疗止吐治疗化疗前给药化疗前给药化疗期间每日剂量化疗期间每日剂量 地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily 12 mg PO or IV daily 或或 丙氯拉嗪丙氯拉嗪10 mg PO or IV 10 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或 胃复安胃复安 10-40 mg PO or IV 10-40 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或劳拉西泮劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 0.5-

11、2 mg PO or IV 每每4 4或或6h 6h prnprnH H2 2受体阻滞剂或质子泵抑制剂受体阻滞剂或质子泵抑制剂轻轻度度见解救性治疗见解救性治疗化疗前不进行常化疗前不进行常规预防止吐治疗规预防止吐治疗轻轻微微恶心恶心/呕吐呕吐(0-24h)考虑使用针对轻度致考虑使用针对轻度致吐化疗时的预防止吐治吐化疗时的预防止吐治疗疗突破性恶心/呕吐的管理原则p预防比治疗更重要。p总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。p一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。p多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。p确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。p下一周期化疗前应进行再

12、评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症p下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。p患者出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 解救性治疗 解救性治疗的总原则是必要时增加不同类型的止吐药解救性治疗的总原则是必要时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪丙氯拉嗪 25 mg 25 mg 纳肛纳肛 每每12 h or 10 mg PO or IV 12 h or 10 mg PO o

13、r IV 每每4 4或或6h6h 或或 胃复安胃复安 10-40 mg PO or IV 10-40 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg PO 0.5-2 mg PO 每每4 4或或6h6h 或或昂丹司琼昂丹司琼 16 mg PO or 8 mg IV daily16 mg PO or 8 mg IV daily 或或格拉司琼格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kgmg/kg ( (最大最大 1 mg) IV

14、or 1 mg) IV or 透皮剂含透皮剂含34.3 mg34.3 mg格拉司琼格拉司琼 或或多拉司琼多拉司琼 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IVIV 或或氟哌啶醇氟哌啶醇 1-2 mg PO 1-2 mg PO 每每4-6 h prn4-6 h prn 或或屈大麻酚屈大麻酚 5-10 mg PO 5-10 mg PO 每每3 3或或 6 h6 h 或或大麻隆大麻隆 1-2 mg PO bid1-2 mg PO bid 或或地塞米松地塞米松 12 mg P

15、O or IV daily12 mg PO or IV daily 或或奥氮平奥氮平 2.5-5 mg PO bid (2B2.5-5 mg PO bid (2B推荐推荐) ) 或或异丙嗪异丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 12.5-25 mg PO or IV 每每4 h4 h有恶心呕吐有恶心呕吐治疗效果治疗效果后续周期后续周期恶心呕恶心呕吐已控吐已控恶心和恶心和/或或呕吐未控呕吐未控有计划地继续按原方有计划地继续按原方案进行解救性治疗，案进行解救性治疗，而不是必要时给药而不是必要时给药升高止吐治疗的级别升高止吐治疗的级别预期性恶心呕吐的防治预防：预防：在每周期抗肿瘤治疗中使用最

16、佳止吐治在每周期抗肿瘤治疗中使用最佳止吐治疗方案疗方案行为疗法：行为疗法： 放松和系统脱敏法放松和系统脱敏法 催眠和诱导联想催眠和诱导联想 音乐疗法等音乐疗法等针灸针灸/ /穴位按压穴位按压阿普唑仑阿普唑仑 0.5-2 mg PO tid0.5-2 mg PO tid，治疗前晚，治疗前晚劳拉西泮劳拉西泮 0.5-2 mg PO0.5-2 mg PO，治疗前晚和当日早，治疗前晚和当日早晨晨参见预防化疗引起的恶心呕吐的初步治疗和参见预防化疗引起的恶心呕吐的初步治疗和解救性治疗解救性治疗预期性恶心预期性恶心呕吐呕吐连续多天化疗的管理原则连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止

17、吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 5-HT3受体拮抗剂的作用机制Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy

18、. 2009;10(4):629-644.临床常用的5-HT3受体拮抗剂u 第一代第一代5-5-HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂: :p昂丹司琼昂丹司琼p格拉司琼格拉司琼p托烷司琼托烷司琼p多拉司琼多拉司琼u第二代第二代5-5-HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂: :p帕洛诺司琼帕洛诺司琼第2代5-HT3R拮抗剂帕洛诺司琼与与5HT5HT相似的吲哚环相似的吲哚环 融合的三环结融合的三环结构构Rojas C, Anesth Analg,2008;107:469 478.帕洛诺司琼的优势p半衰期长p与5-HT3受体的亲和力强p通过额外结合变构位点 ，导致对5-HT3受体的持续抑制p造成5-HT3受体

19、内陷从而丧失功能p阻断P物质的作用第一代 VS 第二代5-HT3受体拮抗剂第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼结构结构相似相似独特独特作用机理作用机理竞争性拮抗，简单双分子结合竞争性拮抗，简单双分子结合变构性拮抗，引发受体内陷变构性拮抗，引发受体内陷分类分类短效短效长效长效半衰期半衰期4-9h40h作用时间作用时间1天天2-3天天给药方式给药方式每天给药每天给药0.25mg隔日给药隔日给药适用范围适用范围急性呕吐急性呕吐急性和迟发性呕吐急性和迟发性呕吐不良反应不良反应低低相似或更低相似或更低NCCN止吐指南止吐指南列入列入首选首选5-HT3RA的疗效-第一代与

20、第二代比较呕吐全程控制呕吐全程控制第二代第二代相当或优于相当或优于第一代第一代第二代第二代优于优于第一代第一代急性呕吐急性呕吐延迟性呕吐延迟性呕吐恶心程度恶心程度Meta 分析:8 RCT,3592psZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代 5-HT3RA急性期急性期 CINV帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代 5-HT3RA延迟期延迟期 CINVZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216NK1（P物质）受体拮抗剂P P物质：物质：P物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后

21、区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用NK1NK1（P P物质）受体拮抗剂：物质）受体拮抗剂：阻断P物质的结合位点与与5-5-HT3HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效性和迟发性呕吐的疗效常用药物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Navari RM. Exp

22、ert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. 阿瑞吡坦：III期临床 在标准治疗（在标准治疗（5-HT5-HT3 3RARA+ +糖皮糖皮质激素）的基础上加入质激素）的基础上加入aprepitantaprepitant能明显降低急性能明显降低急性和延迟性呕吐和延迟性呕吐 阿瑞吡坦和福沙吡坦剂量和用法急性呕吐阿瑞吡坦：125mg PO 化疗前 d1 - 或 - 福沙吡坦: 115 mg IV 化疗前 d1迟发性呕吐阿瑞吡坦：80 mg PO qd d2-3NCCN Clinical practice guidelines in oncol

23、ogy; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 皮质类固醇激素p止吐机理不明p地塞米松最常用pNCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。pMASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂p预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松 + 5-HT3受体拮抗剂-预防顺铂所致急性呕吐：地塞米松20mg IV + 昂丹司琼 8mg IVp副作用: 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol