药理学16抗癫痫药及抗惊厥药

1、 Table 16-1 (1) Table 16-1 (1) Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs types of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epileptic drugs anti-epileptic drugs ( (* *preferred)preferred) partial seizurespartial seizures 1. simple

2、1. simple partial partial seizures seizures involuntary muscle involuntary muscle contraction and contraction and abnormal sensory abnormal sensory experience without loss experience without loss of consciousnessof consciousness, , seizures lasting for seizures lasting for 2060 sec; 2060 sec; carbam

3、azepinecarbamazepine* *, , valproate, clonazepam, valproate, clonazepam, phenytoin, phenytoin, phenobarbital, phenobarbital, primidoneprimidone, , antiepilepsirine, antiepilepsirine, lamotriginelamotrigine; ; 2. complex 2. complex partial partial seizures seizures ( (p psychomotor sychomotor epileps

4、y) epilepsy) conscious disturbance conscious disturbance and psychiatric symptom and psychiatric symptom with with often involuntary often involuntary movement, movement, such as such as shake shake head, lasting for head, lasting for 0.52min; 0.52min; t the same drugs mentioned he same drugs mentio

5、ned above;above; Table 16-1 (2)Table 16-1 (2) Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs types of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epileptic drugs anti-epileptic drugs ( (* *preferred)preferred) 3. partial 3. partial seizur

6、es with seizures with followingfollowing tonic-clonic tonic-clonic seizures seizures partial seizures is partial seizures is followed byfollowed by tonic- tonic- clonic seizures without clonic seizures without loss of consciousnessloss of consciousness, , lasting for 12min; lasting for 12min; t the

7、same drugs mentioned he same drugs mentioned above;above; generalized seizures generalized seizures 1. tonic-1. tonic- clonic clonic seizures seizures ( (grandmalgrandmal) ) and status and status epilepticus epilepticus immediate loss of immediate loss of consciousness with consciousness with genera

8、lized tonic-generalized tonic- clonic convulsion, clonic convulsion, lasting for a few lasting for a few minutes. Seizures minutes. Seizures lasting for longer time lasting for longer time is termed as status is termed as status epilepticus; epilepticus; carbamazepinecarbamazepine* *, , phenytoin, v

9、alproate, phenytoin, valproate, phenobarbital, phenobarbital, primidoneprimidone, , vigabatrin, vigabatrin, lamotrigine, lamotrigine, antiepilepsirine; antiepilepsirine; status epilepticus: status epilepticus: diazepamdiazepam* * ( (i.v.); i.v.); Table 16-1 (3)Table 16-1 (3) Types of Epilepsy and Ty

10、pes of Epilepsy and Anti-epileptic Anti-epileptic DrugsDrugs types of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epileptic drugs anti-epileptic drugs ( (* *preferred)preferred) 2.2.absence absence seizures seizures (petit mal) (petit mal) patient abruptly patient abruptly ce

11、ases whatever he or ceases whatever he or she is doing, and she is doing, and stares vacantly for a stares vacantly for a few seconds, with few seconds, with unaware of unaware of surroundings; surroundings; ethosuximideethosuximide* *, , clonazepam, valproateclonazepam, valproate, , nitrazepam, clo

12、bazam; nitrazepam, clobazam; 3. atypical3. atypical absence absence seizures seizures This seizures occurs This seizures occurs and recovers more and recovers more slowly than absence slowly than absence seizures; seizures; ethosuximideethosuximide* *, , clonazepam, valproate, clonazepam, valproate,

13、 nitrazepam, clobazam; nitrazepam, clobazam; Table 16-1 (4)Table 16-1 (4) Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs types of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epileptic drugs anti-epileptic drugs ( (* *preferred)preferred)

14、4.myoclonic 4.myoclonic seizures seizures local myoclonia local myoclonia lasts for a few lasts for a few seconds; seconds; valproate, valproate, clonazepam, clobazam; clonazepam, clobazam; 5. infant 5. infant myoclonic myoclonic seizures seizures generalized rhythmic generalized rhythmic myoclonia

15、with myoclonia with unconsciousness in unconsciousness in infant. infant. clonazepam, clonazepam, valproate, clobazam, valproate, clobazam, glucocorticoid glucocorticoid C C O N CO H H N N N O O O H5C2 H H ethosuximide carbamazepine valproate sodium phenytoin phenobarbital primidone Fig. 16-1 Molecu

16、lar structures of antiepileptic drugs N N O O H5C2 H H CN CC O O H5C2 H3C C H2 H N O NH2 CH CH2 CH2 COONa CH2 CH2 CH3 CH3 抑制癫抑制癫病灶神经元的过度放电，或作用于病病灶神经元的过度放电，或作用于病 灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。这些作灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。这些作 用的基础与其增强用的基础与其增强GABA介导的突触抑制作用有关介导的突触抑制作用有关 ，如如: 1. 苯二氮苯二氮类类(benzodiazepines)和苯巴比妥和苯巴比妥 (phenob

17、arbital)激动激动GABAA受体、促进受体、促进GABA介导介导 的氯的氯通道开放。通道开放。 2. 噻加宾噻加宾(tiagabine)抑制抑制GABA的摄取、增加突触的摄取、增加突触 后膜的后膜的GABA的浓度。的浓度。 3. 氨己烯酸氨己烯酸(vigabatrin)抑制抑制GABA转氨酶活性、减转氨酶活性、减 少少GABA的灭活。的灭活。 【抗癫抗癫药物的作用机制药物的作用机制】 4. 一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如 phenytoin，carbamazepine，valproate和和 lamotrigine可通过阻滞细胞膜电压依赖性钠可通

18、过阻滞细胞膜电压依赖性钠 通道通道(valtage-dependent Na+ channels)，抑制，抑制 Na+的内流而降低膜的兴奋性。的内流而降低膜的兴奋性。 5. 某些药物如某些药物如氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)， phenytoin和和ethosuximide的效应可能还与阻的效应可能还与阻 滞滞T型钙通道有关型钙通道有关 6. 抗痫灵抗痫灵(antiepilepsirine)与增加脑内与增加脑内5-HT含含 量有关量有关(表表16-2)。 【抗癫抗癫药物的作用机制药物的作用机制】 【体内过程体内过程】 1. 口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量连续服

19、用治疗量 需经需经610天才能达到有效血药浓度。因此天才能达到有效血药浓度。因此 ，常先用，常先用phenobarbital等作用较快的药物等作用较快的药物 控制发作，在改用控制发作，在改用phenytoin的同时，一般的同时，一般 将本药与前用的药合用将本药与前用的药合用710天。天。 2. 治疗癫治疗癫持续状态时宜静脉注射。持续状态时宜静脉注射。其其血血 浆蛋白结合率约为浆蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶，大部分经肝药酶 代谢为无活性的羟基苯妥英代谢为无活性的羟基苯妥英。 3. 血药浓度的个体差异较大，因而临床用血药浓度的个体差异较大，因而临床用 量应注意个体化。量应注意个体化。 苯妥英

20、钠苯妥英钠 (Phenytoin, 大仑丁大仑丁dilantin) 1. 对对高频高频异常放电神经元的钠通道具有显著异常放电神经元的钠通道具有显著 的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑 制癫制癫病灶神经元的病灶神经元的高频高频异常放电及其放电的异常放电及其放电的 扩散。扩散。此外，此外，还与阻滞神经元的还与阻滞神经元的T型型钙钙通道通道, 抑抑 制制Ca2+的内流有关的内流有关。 2. 高浓度时也高浓度时也能抑制神经末梢对能抑制神经末梢对GABA的摄的摄 取和诱导取和诱导GABAA受体增多，从而增强受体增多，从而增强GABA介介 导的导的突触后抑制作

21、用。这些作用与其抑制癫突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫 病灶神经元病灶神经元高频高频放电的产生及其扩散有关。放电的产生及其扩散有关。 【药理作用药理作用】 1. 抗癫抗癫 是常用的抗癫是常用的抗癫药，对癫药，对癫大发大发 作、单纯部分性发作和对精神运动性发作作、单纯部分性发作和对精神运动性发作 疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。 2. 治疗外周神经痛治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、用于治疗三叉神经、 舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中 对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻 ，发作

22、次数减少。，发作次数减少。 3. 抗心律失常。抗心律失常。 【临床应用临床应用】 1局部刺激局部刺激 口服可引起厌食、恶心、呕吐 和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。 2齿龈增生齿龈增生 多见于儿童和青少年，发生率 约20，一般停药36个月后可自行消退。 3神经系统反应：神经系统反应： 量中毒出现为眩晕、 共济失调、精神错乱或昏迷等。 【不良反应不良反应】 4血液系统反应血液系统反应 抑制folinic acid的吸收并 加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性， 长期用药可致巨幼红细胞性贫血。 5骨骼系统反应骨骼系统反应 诱导肝药酶而加速Vit.D 代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化 症

23、。 6过敏反应过敏反应 可发生皮疹、血小板减少、粒 细胞缺乏、再生障碍性贫血。 7其他反应其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛 症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使 癫发作加剧，甚至诱发癫持续状态。 【不良反应不良反应】 Butazolidin、Sulfanilamides和和 salicylates可与可与phenytoin竞争血浆蛋白竞争血浆蛋白 的结合部位。的结合部位。 Phenytoin诱导肝药酶而诱导肝药酶而 加速多种药物如避孕药的代谢和降低加速多种药物如避孕药的代谢和降低 其药效。其药效。Chloromycetin等通过抑制肝等通过抑制肝 药酶而提高药酶而提高phenytoin

24、的血药浓度的血药浓度。 Phenobarbital诱导肝药酶而加速诱导肝药酶而加速 phenytoin的代谢。的代谢。 【药物相互作用药物相互作用】 药物药物 应用应用 不良反应不良反应 P Phenobarbithenobarbit al al 大发作、癫大发作、癫持续状态、持续状态、 单纯部分性发作、精神运单纯部分性发作、精神运 动性发作动性发作 见镇静催眠药见镇静催眠药 Primidone Primidone 对大发作疗效优于对大发作疗效优于 phenobarbitalphenobarbital，但对部，但对部 分性发作疗效不及分性发作疗效不及 phenytoinphenytoin和和

25、carbamazepine carbamazepine 嗜睡、共济失调、巨嗜睡、共济失调、巨 幼红细胞性贫血、白幼红细胞性贫血、白 细胞和血小板减少细胞和血小板减少 Mephenytoin Mephenytoin 主要用于癫主要用于癫大发作，由大发作，由 于不良反应较重，仅用于于不良反应较重，仅用于 其他药物不能控制的患者其他药物不能控制的患者 多形性红斑、高热、多形性红斑、高热、 黄疸、中毒性肝炎、黄疸、中毒性肝炎、 精神症状精神症状 Ethotoin Ethotoin 对大发作和复杂部分性发对大发作和复杂部分性发 作有效。由于作用弱，只作有效。由于作用弱，只 作辅助药物与其他药合用作辅助药

26、物与其他药合用 不良反应少见不良反应少见 常用抗癫常用抗癫药的比较药的比较(1)(1) 常用抗癫常用抗癫药的比较药的比较(2) 药物 应用 不良反应 Ethosuximide 对小发作不及氯硝西泮 (clonazepam)，但副作用及 耐受性较少，故仍为防治小 发作的首选药 常见为胃肠道反应，其次 为中枢神经系统症状如头 痛，偶见粒细胞缺乏症和 再障 Benzodiaze-pine diazepam是癫持续状态的 首选药，nitrazepam主要用 于小发作和非典型失神性发 作，clonazepam和clobazam 对各型癫有效 diazepam静过快可致呼吸 抑制，故应缓慢静脉注射 。其他

27、见镇静催眠药 Valproate 对各型癫均有效。对大发 作不及phenytoin和 phenobarbital；对小发作疗 效优于ethosuximide 常见有恶心、呕吐等， CNS反应少，约25%的患者 有肝毒性 Carbamaze-pine 对各类型癫有效，其中对 精神运动性发作和大发作疗 效较好 眩晕、恶心、呕吐，少数 可有粒细胞和血小板减少 。 1. 合理选择药物和剂量合理选择药物和剂量 单纯型癫单纯型癫一般选一般选 用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增 加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的 有效剂量。

28、若一种药难以奏效或治疗混合型有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型 患者，常需联合用药。患者，常需联合用药。 2. 合理疗程合理疗程 在治疗过程中不宜随便更换药在治疗过程中不宜随便更换药 物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的 基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐渐基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐渐 停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗 23年再逐渐停药，以防复发。年再逐渐停药，以防复发。 3. 注意不良反应注意不良反应 因为癫因为癫需长期甚至终生需长期甚至终生 用药。用药。 抗癫抗癫药的合理应用药的合理应用 T

29、able 16-2 (1)Table 16-2 (1) Summary of Charateristics of Some Newly Developed Summary of Charateristics of Some Newly Developed Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs drugsdrugs cellular cellular mechanismsmechanisms main usesmain uses mainly mainly unwanted unwanted effectseffects antiepilepsanti

30、epileps irine irine i increase in ncrease in content of content of 5-5- serotonin; serotonin; broad therapeutic broad therapeutic profileprofile; ; relatively free relatively free of side-of side- effects, effects, drowsiness etc.drowsiness etc. vigabatrin vigabatrin inhibition of inhibition of GABA

31、 GABA transaminasetransaminase; ; effective in effective in patients patients unresponsive to unresponsive to conventional conventional drugsdrugs; ; drowsiness, drowsiness, behaviour and behaviour and mood changesmood changes lamotrigine lamotrigine inhibition of inhibition of NaNa+ + channels chan

32、nels; ; broad therapeutic broad therapeutic profileprofile; ; hypersensitivithypersensitivit y reactions y reactions (especially (especially skin rashes)skin rashes) Table 16-2 (2)Table 16-2 (2) Summary of Charateristics of Some Newly Developed Summary of Charateristics of Some Newly Developed Anti-

33、epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs drugsdrugs cellular cellular mechanismsmechanisms main usesmain uses mainly unwanted mainly unwanted effectseffects felbamatefelbamate unknownunknown; ; broad broad therapeutic therapeutic profileprofile; ; use limited to use limited to intractable disease, intrac

34、table disease, owing to risk of owing to risk of hypersensitivity hypersensitivity reactions resulting reactions resulting in aplastic anemiain aplastic anemia gabapentigabapenti n n unknownunknown; ; partial partial seizures; seizures; safe in overdose. safe in overdose. relatively free of relative

35、ly free of side-effectsside-effects Table 16-2 (3)Table 16-2 (3) Summary of Charateristics of Some Newly Developed Summary of Charateristics of Some Newly Developed Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs drugsdrugs cellular cellular mechanismsmechanisms main usesmain uses mainly unwanted mainly un

36、wanted effectseffects tiagabinetiagabine GABA uptake GABA uptake inhibitorinhibitor; ; partial partial seizures in seizures in adults; adults; dizziness and dizziness and confusionconfusion flunariziflunarizi ne ne block of block of CaCa2+ 2+ and and NaNa+ + channelschannels; ; broad broad therapeut

37、ic therapeutic profileprofile; ; relatively free of relatively free of side-effects, side-effects, drowsiness, increase drowsiness, increase in in body weight body weight 惊厥惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而是由于中枢神经系统过度兴奋而 引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐 ，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋 药中毒等引起的惊厥。常用的抗惊厥药中毒等引起

38、的惊厥。常用的抗惊厥药药有有 苯二氮苯二氮类类如如diazepam、巴比妥类、巴比妥类如如 phenobarbital、magnesium sulfate和和水合水合 氯醛氯醛(chloral hydrate)。 第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药 【药理作用】药理作用】 给药途径不同而产生不同的药理效应。口给药途径不同而产生不同的药理效应。口 服有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和服有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和 降压作用。降压作用。 1. 抗惊厥抗惊厥 阻断神经肌肉接头的传递阻断神经肌肉接头的传递。因为。因为 Mg2+与与Ca2+化学性质相似，它竞争性地与化学性质相似，它竞争性地与C

39、a2+ 受点结合，抑制受点结合，抑制Ca2+内流，从而使运动神经末梢内流，从而使运动神经末梢 ACh释放减少，产生肌肉松弛作用。当释放减少，产生肌肉松弛作用。当Mg2+过过 量中毒时同理可用量中毒时同理可用Ca2+来解救。来解救。 2. 降压降压 可使血管扩张和血压下降。可使血管扩张和血压下降。 3. 中枢抑制中枢抑制 大剂量时由于中枢神经系统抑制大剂量时由于中枢神经系统抑制 而出现感觉和意识障碍。而出现感觉和意识障碍。 硫酸镁硫酸镁(Magnesium sulfate) 【临床应用】 本药主要用于治疗子痫、破伤风等惊厥，也用 于高血压危象的救治。常以肌内注射、静脉注射或 滴注给药。 【不良反

40、应】 本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和心脏 骤停。肌腱反射消失是中毒的先兆表现，因此在用 药过程中应注意检查腱反射，且宜缓慢静脉注射给 药。中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯 化钙或葡萄糖酸钙抢救。 下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章 Table 16-1 (4)Table 16-1 (4) Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epileptic DrugsAnti-epileptic Drugs types of types of epilepsy epilepsy clinical features clinica

41、l features anti-epileptic drugs anti-epileptic drugs ( (* *preferred)preferred) 4.myoclonic 4.myoclonic seizures seizures local myoclonia local myoclonia lasts for a few lasts for a few seconds; seconds; valproate, valproate, clonazepam, clobazam; clonazepam, clobazam; 5. infant 5. infant myoclonic

42、myoclonic seizures seizures generalized rhythmic generalized rhythmic myoclonia with myoclonia with unconsciousness in unconsciousness in infant. infant. clonazepam, clonazepam, valproate, clobazam, valproate, clobazam, glucocorticoid glucocorticoid 【体内过程体内过程】 1. 口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量连续服用治疗量 需经

43、需经610天才能达到有效血药浓度。因此天才能达到有效血药浓度。因此 ，常先用，常先用phenobarbital等作用较快的药物等作用较快的药物 控制发作，在改用控制发作，在改用phenytoin的同时，一般的同时，一般 将本药与前用的药合用将本药与前用的药合用710天。天。 2. 治疗癫治疗癫持续状态时宜静脉注射。持续状态时宜静脉注射。其其血血 浆蛋白结合率约为浆蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶，大部分经肝药酶 代谢为无活性的羟基苯妥英代谢为无活性的羟基苯妥英。 3. 血药浓度的个体差异较大，因而临床用血药浓度的个体差异较大，因而临床用 量应注意个体化。量应注意个体化。 苯妥英钠苯妥英钠 (

44、Phenytoin, 大仑丁大仑丁dilantin) 4血液系统反应血液系统反应 抑制folinic acid的吸收并 加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性， 长期用药可致巨幼红细胞性贫血。 5骨骼系统反应骨骼系统反应 诱导肝药酶而加速Vit.D 代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化 症。 6过敏反应过敏反应 可发生皮疹、血小板减少、粒 细胞缺乏、再生障碍性贫血。 7其他反应其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛 症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使 癫发作加剧，甚至诱发癫持续状态。 【不良反应不良反应】 1. 合理选择药物和剂量合理选择药物和剂量 单纯型癫单纯型癫一般选一般选 用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增 加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的 有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型 患者，常需联合用药。患者，常需联合用药。 2. 合理疗程合理疗程 在治疗过程中不宜随便更换药在治疗过程中不宜随便更换药 物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的物，必要时采用过渡用药方法，即