神经肌接头及肌肉病变中国医科大学

1、概述神经-肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力和Lambert-Eaton综合征等肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪，多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌病等本章重点1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现 及治疗2.MG有哪些临床诊断试验3.MG危象的概念、类型及临床表现、 鉴别诊断及抢救原则概念神经-肌肉接头 电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动 锥 体 外 系 意志性指令皮层锥体细胞兴奋皮质脊髓束 小 脑 系统前角细胞周围神经神经肌接头肌纤维收缩或舒张主动运动的完成NMJ传递是复杂的电化

2、学过程突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维概念神经-肌肉接头突触结构示意图 1/3突触前膜再吸收利用神经递质Ach的去向1/3胆碱脂酶水解灭活 1/3与突触后膜Ach-R结 合 肌兴奋收缩 兴奋传递通路的完整肌纤维活动的条件 肌纤维结构的完整 能量的供给a.阻碍Ca+内进入神经末稍：肉毒杆菌中毒、高Mg+血症b.Ach合成与释放减少：氨基糖甙类药物、癌性类肌无力综合征c.胆碱脂酶活性被抑制：有机磷中毒d.竞争抑制Ac

3、h-R：美洲箭毒e.突触后膜Ach-R破坏：重症肌无力f. 肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌强直症g.某些酶或载体缺乏ATP合成：线粒体疾病h.肌细胞膜病变：肌炎、肌营养不良不同疾病可能牵涉的环节重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG) 神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位发生传递障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性神经肌肉接头概念部分 & 全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重临床

4、特征概念人群发病率820/10万患病率约50/10万2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音临床表现 肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现 奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染妊娠月经前后, 精神创伤, 过度疲劳避

5、免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现 受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现3. 临床检查疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神经系统病变分布进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常无反射改变 临床表现 患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象是MG常见的致死原因 4. 危象肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现 胆碱能危象 (Cholinergic crisis)肌无力危象 (Myasthenic cr

6、isis)反拗危象 (Brittle crisis) 4. 危象临床表现 临床经过 a.少数轻病者可自愈b.多数病例迁延 波动期：5年内，12年内变化大 稳定期：510年预后较好， 慢性期：10年预后较好，少危象c.个别病例暴发：死亡率高1. Osserman分型被国内外广泛采用2年内从型发展为AB型型: 眼肌型A型: 轻度全身型B型: 中度全身型型: 重症急进型型: 迟发重症型临床分型 型: 占15%20%, 仅眼肌受累A型:30%, 进展缓慢, 无危象, 眼肌， 骨骼 肌受累,对药物敏感。B型:25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象,药物敏感性欠佳临床分型 型:约10%症状同型 型:1

7、5%, 症状危重, 进展迅速, 数周 至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可 发生危象,药效差, 常需气管切开 &辅助呼吸, 死亡率高具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MG患者多为女性, 2030岁起病AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好2. 根据发病年龄性别伴发胸腺瘤AChR-Ab(+)HLA相关性&治疗反应等综合评定MG分为两个亚型:临床分型 具有HLA-A2A3抗原的MG多为男性, 4050岁发病AChR-Ab检出率较高, 多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好 临床分型 3. 其他类型约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状生

8、后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养 新生儿MG临床分型 少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2)先天性MGAChR基因突变导致离子通道病, 包括:慢通道综合征:离子通道开放期异常延长，对ACh反应增强奎尼丁有效快通道综合征:对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药可能有效临床分型 3. 其他类型 可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见辅助检查 1.胸部X线 & CT平扫约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现

9、衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断2. 电生理检查低频波幅递减(5HZ, 右面神经)辅助检查 3. AChR-Ab测定 85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查 1. 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊诊断&鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断&鉴别诊断 1. 诊断 AChR-Ab增高敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)疲劳试验(Jolly试验)重复活动

10、后受累肌肉肌无力明显加重诊断&鉴别诊断 1. 诊断 新斯的明12mg肌注,20min肌力改善, 约持续2h为(+)新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1. 诊断 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善, 持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断 腾喜龙(tensilon)试验1. 诊断 用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率约

11、80%应停用抗胆碱酯酶药17h后检查, 否则可假阴性 神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断 1.诊断 2. 鉴别诊断 (1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGMGLambert-EatonLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜使Ach合成释放减少患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波动性肌无力, 活动后加重、休息后减轻, 晨轻暮重四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增

12、强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+), 但不明显低频高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断 明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ 传递障碍诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断 2.鉴别诊断 (3)其他肌无力谢 谢神经肌肉接头和肌肉疾病中国医科大学附属一院神经内科王晓宏1. 抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg, 4次/d (根据症

13、状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射 可改善症状,不能影响病程治疗 腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗 1. 抗胆碱酯酶药v 抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用v 用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等 副作用病因治疗治疗 2.皮质类固醇大剂量泼尼松(开始6080 mg/d

14、) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d)隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗 2.皮质类固醇硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始4严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯 酶药改善不明显可试用4小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制, 易感染应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用治疗 3.免疫抑制剂病因治疗骁悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常迟

15、至数月起效选择性抑制T & B淋巴细胞增生治疗 3.免疫抑制剂 副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细 胞减少&水肿等)疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象治疗 4.血浆置换病因治疗4剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d4用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行4副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解治疗 5.免疫球蛋白病因治疗胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗 6.胸腺切除女n症状： 四肢肌肉无力，近端重，下肢重于上肢，极少累及脑神经支配的肌肉与呼吸肌。个别严重者可发生呼吸肌麻痹、 心动过速或过

16、缓、 室性心律失常、 血压升高而危及生命n血清K：发作期25年, 40岁后仍能行走, 通常不伴心肌 受累&认知功能缺损, 血清CK不显著, 预后好临床表现(2) Becker型肌营养不良(Becker muscular dystrophy, BMD)1. 假肥大型 常见的常染色体显性遗传肌病 遗传缺陷: 4q35染色体, 同源框基因(长约180个 碱基对的DNA序列)重组 临床表现2. 面肩肱(Landouzy-Djerine)型肌营养不良 (facioscapulohumeral dystrophy) 自儿童期至中年, 多在青春期发病 肌无力典型局限于面肩&臂肌, 常见翼状肩胛, 心脏不受累

17、, 临床严重程度差异颇大临床表现早期症状:表情肌无力, 眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难面肌萎缩, 呈斧头脸特殊肌病面容逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌, 以及肱二头肌肱三头肌&胸大肌上半部三角肌&腓肠肌偶见假肥大肩胛肌受累出现翼状肩胛口轮匝肌假肥大, 口唇变厚微噘胫前肌/腓骨肌常受累, 下肢远端可无力&足下垂一般不伴心肌损害, 病变可向躯干肌&髋肌蔓延病情进展缓慢, 一般不影响正常寿命临床表现EMG显示肌源性损害肌肉活检表现肌病征, 但组织学改变较轻血清CK水平正常或轻度增高 临床表现 包含一组肌营养不良变异型 常染色体显性或隐性遗传, 散发病例不少见 病变主要累及肢体近端 此型有Dys存

18、在, 无Xp21突变 一般包括: 不符合DMDBMD或面肩肱型肌营养 不良诊断标准, 但表现肢带肌无力患者临床表现3. 肢带型肌营养不良(limb-girdle dystrophy)-Erb型儿童晚期青少年或成年早期发病, 男女均罹患 与Duchenne型和Becker型相比, 肩带肌&骨盆带肌 几乎同等程度受累 首发症状: 骨盆带肌萎缩, 腰椎前凸, 呈鸭步, 上 楼&坐位站起困难 肩胛带肌受累可见肌萎缩抬臂困难&翼状肩胛,无 假肥大 病情进展缓慢, 病后平均20年丧失行动能力临床表现EMG &肌活检均为肌源性损害 血清CK轻度, ECG正常 常染色体显性遗传, 也有散发病例 3050岁常见

19、 首发症状: 上睑下垂&眼球运动障碍, 双侧对称 逐渐出现吞咽困难轻度面肌力弱咬肌无力&萎缩 构音不清等, 吞咽困难严重, 可能需鼻饲或胃造 口术 血清CK正常或轻度升高 临床表现4. 眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal dystrophy) 常染色体显性变异型 典型40岁后起病; 纯合子发病较早, 症状较重 主要影响手足小肌肉腕伸肌足背屈肌 病程缓慢进展 也有报道常染色体隐性遗传或散发的远端肌病, 表现年轻人进行性下肢无力 临床表现5. 远端型肌营养不良(distal dystrophy) 典型常染色体显性遗传, 隐性遗传&散发病例 某些病例与线粒体DNA缺失有关 通常30岁前

20、发病 早期上睑下垂, 出现进展性眼外肌麻痹, 常见 面肌无力&四肢肌亚临床受累 病程缓慢进展, 易误诊为重症肌无力 临床表现6. 眼肌型肌营养不良(ocular dystrophy) X连锁隐性(Xq28)遗传, 常染色体显性(1q11)很少 儿童期发病, 缓慢进展 肌萎缩无力&挛缩(肱二头肌肱三头肌腓骨肌& 胫前肌常见, 后扩展至肢带肌) 可见心脏传导异常&心肌病, 血清CK轻度, 应 监测心脏功能, 必要时植入起搏器 临床表现7. 埃-德型肌营养不良(Emery-Dreifuss dystrophy) 40岁后发病表现进展性脊旁肌无力背部疼痛 &典型脊柱后凸可有家族史 血清CK轻度 CT显

21、示脊旁肌为脂肪所代替 临床表现8. 脊旁肌营养不良(paraspinal dystrophy) 临床确诊 临床表现&遗传方式 基因&抗肌萎缩蛋白检测 EMG肌肉病理检查血清CK测定 肌无力的病人须注意除外遗传性病因 必要时应检查家族的其他成员 由于许多遗传性疾病有不同的临床表现 可以采用遗传学检查确定 诊断 治疗本病迄今无特异性治疗, 支持疗法为主谢 谢肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现 3. 其他类型约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症