OAD控制不佳患者胰岛素方案的起始与优化

1、OAD控制不佳患者胰岛素治疗的起始与优化2 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益与起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化4国外胰岛素起始较晚3SOLVE研究：纳入来自10个国家的17374例2型糖尿病患者进行研究，起始胰岛素时，患者病程长、HbA1c水平高、FPG水平也较高，且在起始胰岛素前已有患者患有糖尿病并发症 Khunti K,et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jul;14(7):654-61.国外胰岛素起始现状HbA1c水平高HbA1c8.91.6FPG水平高FPG 10.33.1 mmol/L患者病程长9.87.

2、0年26.6%患大血管并发症；33.0%患微血管并发症国内胰岛素起始同样较晚且患者血糖水平更高ORBIT研究：研究：纳入19894例中国2型糖尿病患者进行研究，起始基础胰岛素也较晚，且患者的HbA1c和FPG水平更高4Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.2015 Oct;17(10):735-44.我国胰岛素起始现状HbA1c水平高HbA1c9.62.0FPG水平高FPG 11.74.0 mmol/L患者病程长6.45.3年已有35.5%的患者患有糖尿病并发症推迟胰岛素治疗，患者长期处于血糖控制不佳状态 美国糖尿病协会(来自美国的数据)：单一或组合疗法无法达到所需

3、疗效，却迟迟未启动胰岛素治疗5最末一次随访的平均HbA1c （%）口服降糖药联合使用磺脲类药物或二甲双胍类药物饮食/锻炼8.6%8.9%9.6%距首次诊断的时间8.2年开始胰岛素治疗 推迟胰岛素起始治疗导致患者血糖控制不佳，HbA1c 水平不断升高，导致病程不断加重 Dailey G.Diabetes Obes Metab.2008 Jul;10 Suppl 2:5-13. 血糖控制不佳会使患者机体产生“代谢记忆”6 Reddy MA,et al.Diabetologia.2015 Mar;58(3):443-55.视网膜病变肾脏病变动脉粥样硬化神经病变糖尿病并发症大血管病变炎症/增殖/变异/

4、血管增生，等微血管并发症代谢记忆染色体重构高血糖细胞内信号、激酶与氧化应激等糖尿病并发症发生机理与代谢记忆血糖控制不佳会使患者长期处于高血糖状态，高血糖状态可对机体不同的组织器官造成持久性损伤，即便高血糖状态得以纠正，这种损伤仍然持续存在即便高血糖状态得以纠正，这种损伤仍然持续存在长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖未降低大血管病变风险ADVANCE研究：研究：11140例平均HbA1c水平为7.5%，平均病程为8年年，5年随访结果表明，由于长期血糖控制不佳，“代谢记忆” 早已形成，强化控制血糖未能阻止疾病进展7ADVANCE Collaborative Group.N Engl

5、 J Med.2008 Jun 12;358(24):2560-72. （%）常规治疗组随访时间（月）强化治疗组P=0.32治疗后两组主要大血管病变累积发生率长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖未降低心血管疾病的发生ACCORD研究：研究：10251例平均HbA1c水平为8.1%，平均病程为10年年，3.5年随访结果表明，由于“代谢记忆代谢记忆”已形成已形成，晚期激进的血糖控制激进的血糖控制未减少患者心血管疾病的发生8Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Ju

6、n 12;358(24):2545-59. 注：主要终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡 （%）强化治疗组常规治疗组时间（年）P=0.16治疗后两组心血管疾病发生率长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖会增加患者全因死亡率上述试验中，由于患者“代谢记忆代谢记忆”已形成，晚期过于激进的血糖控制，可能使患者激进的血糖控制，可能使患者血糖波动较大，血糖波动较大，造成患者全因死亡的风险增加9Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24)

7、:2545-59. （%）常规治疗组强化治疗组时间（年）P=0.04治疗后两组全因死亡发生率10 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益及起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化4及时起始胰岛素的临床获益11及时起始胰岛素更好血糖控制 减轻“代谢记忆”改善胰岛素抵抗改善细胞功能改善血糖控制减轻“代谢记忆”，减少患者死亡率降低稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），改善胰岛素抵抗促进第一相胰岛素分泌增加稳态模型细胞功能指数（HOMA-）1种OAD血糖控制不佳时及时起始胰岛素能更好地控制血糖回顾性列队试验回顾性列队试验：14669例2型糖尿病患者，比较1OAD

8、后、2OADs后、 3OADs后起始胰岛素的血糖控制情况12Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901. 1年随访后3组平均HbA1c降低值比较 P0.0011年随访后患者HbA1c8.0%的比率30%(OR,1.301.18,1.43)20%(OR,1.201.09,1.32)1种OAD血糖控制不佳时在血糖水平不高时及时起始胰岛素已有获益上述上述试验试验中中：HbA1c 基线水平在基线水平在8-8.9%及及HbA1c 9%的患者早期的患者早期起始胰岛素均比延迟胰岛素更能显著降低患者HbA1c水平13Bhattach

9、arya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901. HbA1c 7%N=543HbA1c 7-7.9%N=1047HbA1c 8-8.9%N=1013HbA1c 9%N=14251年随访后3组HbA1c水平较基线的降低值治疗前患HbA1c水平（基线水平）P0.01P0.001P0.05P0.051种OAD血糖控制不佳时及时起始胰岛素不增加患者低血糖发生率及总体医疗费用上述上述试验试验中中：1年随访后，3组患者低血糖发生率及总体医疗费用无显著差异14 Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 Ma

10、y;63(5):893-901. 1年随访后低血糖发生率比较1年随访后总体医疗费用比较（$）NS.NS.NS.NS.15 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益与起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化4甘精胰岛素 vs. 预混人胰岛素主要研究终点：HbA1c较基线的降幅次要研究终点： HbA1c水平、平均FPG、FPG 5.6mmol/L的比例、HbA1c7%的比例、HbA1c7%且无低血糖的比例Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 371例OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患（FBG1

11、20 mg/dl, HbA1c 7.510.5%，平均HbA1c 8.8%)甘精胰岛素组（n=177）治疗24周甘精胰岛素（1次/日）+ OAD（格列美脲和二甲双胍）预混胰岛素组（n=187）预混人胰岛素（优泌林，2次/日） 患者基线无显著差异HbA1c7.0%患者（%）两组治疗后HbA1c7.0%患者百分率比较甘精胰岛素组HbA1c降幅及达标率显著更高研究终点时：甘精组HbA1c从基线下降较预混组更佳明显，P0.0003研究终点时：甘精组较预混组有更多患者HbA1c7.0%，P0.0013Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9

12、. HbA1c降幅（%）两组治疗后的HbA1c降幅比较*#*P=0.0003#P=0.0013FPG100mg/dl患者（%）两组治疗后患者FPG100mg/dl百分率比较FPG降幅（mmol/L）两组治疗后的FPG降幅比较甘精胰岛素组FPG降幅及达标率显著更高研究终点时：甘精组FPG从基线下降较预混组更佳明显，P0.0001研究终点时：甘精组较预混组有更多患者FPG100mg/dl，P0.0001Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. *#*P0.0001#P=0.0013甘精胰岛素更有效控制全天整体血糖研究终点时，甘精胰岛

13、素组的24h血糖谱改善显著优于预混胰岛素组，其中甘精胰岛素组空腹、午餐后、晚餐、晚餐后和夜间3:00的血糖水平均显著低于预混胰岛素组*P0.05：两组研究终点较基线的降幅之间比较基线：甘精胰岛素组基线：预混胰岛素组终点：甘精胰岛素组终点：预混胰岛素组血糖（mg/dL）血糖（mmol/L）03:00AM睡前晚餐后晚餐午餐后午餐早餐后空腹两组治疗前后的八点血糖谱3002501502001005016.6713.908.3411.125.562.78*Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 甘精胰岛素治疗显著提高患者生活质量Brad

14、ley C, EI-Haschimi EL,et. al; IDF,2005,poster10101次/天+ OAD2次/天患者满意度评分N354*P0.0028*与每日2次预混胰岛素注射相比，一天一次甘精胰岛素治疗显著提高患者生活质量，患者满意度评分显著更高，P0.0028甘精胰岛素 vs. 预混人胰岛素研究终点：HbA1c较基线的降幅、HbA1c6.5%患者百分率、 HbA1c7.0%患者百分率、平均FPG水平、FPG降幅Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.105例OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患（

15、FPG7.0 mmol/L，7.5%A1C10%，平均HbA1c 8.5%) ）甘精胰岛素组（n=52）治疗12周甘精胰岛素（1次/日）+ OAD（格列齐特缓释片）预混胰岛素组（n=53）预混人胰岛素（诺和灵30R，2次/日） 患者基线无显著差异#P0.003FPG降幅（mmol/L）两组治疗后的FPG降幅比较甘精胰岛素组患者HbA1c及FPG降幅更大研究终点时：甘精组HbA1c水平从基线下降较预混组更加明显，P0.0308研究终点时：甘精组FPG水平从基线下降较预混组更加明显，P0.003*P=0.0308HbA1c降幅（%）两组治疗后的HbA1c降幅比较Zhou J. et. Al. Di

16、abetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.*#甘精胰岛素组HbA1c达标率更高Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.HbA1c7.0%患者（%）两组治疗后HbA1c7.0%患者百分率比较HbA1c6.5%患者（%）两组治疗后HbA1c6.5%患者百分率比较l 研究终点时：甘精组HbA1c6.5%或7.0%患者百分率略高于预混人胰岛素组整个治疗期间甘精组FPG降幅显著优于预混组整个治疗期间：甘精组患者FPG持续改善，且降幅显著优于预混组Zhou J. et. Al.

17、 Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.*P0.05 vs. 预混组*P0.01 vs. 预混组*FPG（mmol/L)医务工作者面临的四大难题治疗方案复杂，注射次数多，时间不灵活，难教会患者使用药物对于住院患者而言，注射次数过多，增加医护工作量，不能合理利用医疗资源患者依从性差剂量调整复杂药物使用复杂注射次数频繁患者管理困难增加医生负担患者难学会增加医护工作量患者依从性差，不遵医嘱，致患者疾病得不到有效控制吴然,等.解放军护理杂志,2015,32(1):33-37医生需要更多的时间和精力制定患者的剂量调整方案甘精胰岛素1天1次注射 与NP

18、H相比较，显著提高患者依从性一项回顾性队列研究，旨在分析534例OAD和/或高血糖素样肽1受体激动剂控制不加的2型分别接受甘精胰岛素和NHP的依从性注：MPR（medication possession ratio）：药物持有率，反应患者的依从性的重要指标药物持有率MPR P=0.0380P=0.0418甘精胰岛素的药物持有率（MPR）及调整MPR均显著优于NPH（0.5 vs. 0.45，P=0.0418；0.67 vs. 0.61，P=0.0380）研究结果表明使用甘精胰岛素的依从性显著优于NPHWang L, et al. BMJ Open. 2013 Apr 30;3(4). 剂量调整

19、简单化（ 3-2-1方案）有助于患者参与治疗管理，减轻医生负担 每次访视时由医生进行剂量调整（IU）0-2（研究者决定）246-8（研究者决定）由患者自我调整，每3天调整1次（IU）0-2（研究者决定）222医生调整组（n=2493）患者自我调整组（n=2468）根据连续3天FPG平均值调整甘精胰岛素剂量5.5mmol/lFPG6.7mmol/l6.7mmol/lFPG7.8mmol/l7.8mmol/lFPG10mmol/lFPG10mmol/l一项前瞻性、多国（n=59）、多中心（n=611）、开放性研究，4961例接受降糖治疗（OAD和/或胰岛素）血糖控制不佳（7%HbA1c8%者，起始

20、剂量=原预混胰岛素总量 x 0.8从胰岛素泵转化为1次长效胰岛素类似物+3次餐前速效胰岛素方案5（改为多次皮下注射需加1020的剂量）甘精胰岛素注射剂量=泵全天基础输注量三餐前速效胰岛素注射剂量=泵三餐前大剂量1、The Endocrine Society. JCEM.2012; 97(1):16-382、中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013版3、2013 AACE Comprehensive diabetes management algorithm4、卜石, 郭晓蕙,杨文英等. 中华医学杂志. 2007 ;87(44):3115-8.5、中国胰岛素泵治疗指南（2010）

21、1+OAD方案：更适合门诊OAD控制不佳患者的胰岛素起始治疗仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药物，不必停用胰岛素促分泌剂37临床上常用的三种剂量调整方案 Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183INSIGHT研究：当研究：当FPG大于目标值，每大于目标值，每1天增加甘精胰岛素天增加甘精胰岛素1 IUINITIATE研究：当研究：当FPG大于目标值，每大于目标值，每3天增加甘精胰岛素天增加甘精胰岛素2 IU（3-2-1方案）方案）Treat-to-Target研究：当研究：当FPG大于目标值，根据大于目标值，根据2天的天的FPG平均值，

22、每周增加甘精平均值，每周增加甘精胰岛素胰岛素2-8 IUINSIGHT研究：每天调整甘精胰岛素剂量INSIGHT研究：一项开放、随机、对照研究，旨在评价未接受OAD治疗或接受二甲双胍和/或磺脲类治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用甘精胰岛素治疗与继续调整OAD治疗的疗效与安全性Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742405例0-2种OAD治疗控制不佳（ HbA1c 7.5-11%） 的T2DM甘精胰岛素组甘精胰岛素组 （n=206）继续调整继续调整OAD组（组（n=199）24周周FPG控制目标：5.5mmol/L每天增加1U甘精胰岛

23、素，直至FPG达标根据加拿大临床指南调整治疗OAD单药 (SU、Met/格列奈类）或增加OAD剂量或加用第二种OAD或增加两种OAD剂量到最大或增 加第三种OAD INSIGHT研究：每天调整甘精胰岛素剂量，有效改善HbA1c INSIGHT研究：起始甘精胰岛素联合OAD治疗并每天调整胰岛素剂量的患者HbA1c较继续调整OAD的患者显著改善，且不增加低血糖风险HbA1c降幅(%)P=0.005两组治疗后的两组治疗后的HbA1c降幅比较降幅比较Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742P= 0.23低血糖发生率（%）两组治疗期间的低血糖发生

24、情况两组治疗期间的低血糖发生情况INITIATE研究：每3天调整甘精胰岛素剂量INITIATE研究： 128例磺脲类和/或二甲双胍治疗控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，随机分配至个体组或群体组，起始甘精胰岛素治疗及糖尿病教育，研究为期24周，患者每3天调整一次胰岛素剂量Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369FPG控制目标4.0-5.5mmol/L每天监测FPG，当连续三天FPG5.5mmol/L时，增加2-4UFPG4.0mmol/L，发生未知原因的症状性低血糖时，减少2UINITIATE研究：每3天调整

25、甘精胰岛素剂量，有效改善HbA1cINITIATE研究：个体组和群体组HbA1c均显著降低，且两组间无显著差异Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369治疗后治疗后HbA1c改善情况改善情况P0.001P0.001Treat-to-Target研究：每周调整甘精胰岛素剂量 Treat-to-Target研究：一项多中心、随机、对照、开放研究，比较在OAD治疗血糖控制不达标、体重超重（ BMI 26-40kg/m2 ）的2型糖尿病患者中，使用甘精胰岛素和NPH的有效性和低血糖风险Riddle MC, et al. Diabet

26、es Care 2003,26(11):3080-3086胰岛素起始剂量胰岛素起始剂量10 IU，每周调整，每周调整（治疗目标：（治疗目标：FPG5.5mmol/L）过去2天FPG的均值胰岛素增量10mmol/L8 IU7.8-10.0mmol/L6 IU6.7-7.8mmol/L4 IU5.6-6.7mmol/L2 IU756例接受1或2种稳定剂量OAD治疗至少3个月，血糖控制不佳的2型糖尿病患者甘精胰岛素组甘精胰岛素组（n=367）NPH组组（n=389）24周之前的OAD继续使用OAD包括：磺脲类、二甲双胍、吡格列酮或罗格列酮血糖控制不佳：HbA1c 7.5%-10.0%和FPG7.8m

27、mol/l三种剂量调整方案的汇总分析一项汇总分析，纳入了8项为期24周的前瞻性、随机、对照研究，对起始甘精胰岛素治疗的1380例2型糖尿病患者的数据进行分析。这些研究，采用临床上常用的3种甘精胰岛素剂量调整方案，以使FPG达标（多为5.6mmol/L）Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183三种剂量调整方案HbA1c7%且未发生血糖3.1mmol/L的情况比较：3-2-1方案的患者比例最高3-2-1方案的HbA1c7%且未发生血糖3.1mmol/L的患者比例最高Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):17

28、6-183P=0.0223患者比例（%）HbA1c7%且未发生血糖且未发生血糖3.1mmol/L的患者比例的患者比例三种剂量调整方案的低血糖风险比较：3-2-1方案的低血糖风险最低3-2-1方案中血糖3.1mmol/L、血糖3.9mmol/L、夜间血糖3.1mmol/L的患者比例分别为22.0%、28.0%、7.3%，在三种方案中的低血糖发生率最低，且显著低于方案3Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183P=0.0009P=0.0008P0.0001发生率（%）P=0.0337P=0.0018低血糖发生率低血糖发生率重复以上步骤直至FPG达标

29、（FPG6.1mmol/L）如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2 IU每3天调整一次基础胰岛素简单易行的3-2-1剂量调整策略更适合门诊基础胰岛素+OAD治疗Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288每3天调整基础胰岛素2 IU，直至FPG6.1mmol/L3-2-1方案321甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关PK/PD研究显示：在0-2.0 U/kg剂量范围内，甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关Wang Z, et al. Diabetes Care 2010, 33(7): 1555-1560甘精胰岛素剂量与胰岛素浓度的关系甘精胰岛素剂量与胰岛素

30、浓度的关系甘精胰岛素剂量与GIR的关系安慰剂对照组（组1）0.5U/kg（组2）1.5U/kg（组4）1.0U/kg（组3）2.0U/kg（组5）*0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24时间（小时）时间（小时）胰岛素浓度（pmol/L）GIR（mol/kg/min）Treat-to-Target研究：FPG和HbA1c 随基础胰岛素剂量调整而逐步改善Treat-to-Target研究： 对于OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随着基础胰岛素剂量的不断调整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善Treat-to Target研究中治疗期间FPG、HbA1c、胰岛素剂量的变化情况 Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086LANCELOT研究：FPG和HbA1c随 基础胰岛素剂量调整而逐步改善L