第3章--药效学课件

1、2021/2/61第三章第三章 药物效应动力学基药物效应动力学基础础 PharmacodynamicsPharmacodynamics 2021/2/62目的要求目的要求 1、掌握药物的、掌握药物的治疗作用治疗作用和和不良反应不良反应;2、掌握药物的、掌握药物的量效关系量效关系;3、了解药物的作用机制及、了解药物的作用机制及受体理论和受体理论和 信号转导信号转导2021/2/63第一节第一节:药物作用的基本规律药物作用的基本规律第二节第二节:药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系第三节第三节:药物的构效关系（药物化学）药物的构效关系（药物化学）第四节第四节:药物的作用机制药物的作用机制2021/

2、2/64第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律2021/2/65药物作用的性质和方式药物作用的性质和方式 药物作用药物作用drug action :指药物与机体组指药物与机体组织间的初始作用织间的初始作用,药物对机体生理功能药物对机体生理功能和细胞代谢的影响和细胞代谢的影响;是动因是动因 药物效应药物效应 drug effect :药物作用于机药物作用于机体后体后,机体器官原有功能水平的变化机体器官原有功能水平的变化,是是结果结果2021/2/66 药物作用的基本表现药物作用的基本表现功能水平功能水平变化有变化有:兴奋兴奋excitation 能使机体生理生化功能加能使机体生理生化

3、功能加 强的药物作用强的药物作用 引起兴奋的药物叫兴奋药引起兴奋的药物叫兴奋药抑制抑制inhibition 能使机体生理生化功能减能使机体生理生化功能减 弱的药物作用弱的药物作用 引起抑制的药物叫抑制药引起抑制的药物叫抑制药2021/2/67（一）兴奋作用（一）兴奋作用（excitation)功能提高功能提高兴奋兴奋功能正常功能正常功能降低功能降低2021/2/68（二）抑制作用（二）抑制作用(inhibition)功能降低功能降低抑制抑制功能正常功能正常功能亢进功能亢进2021/2/69 化疗化疗:chemotherapy 应用化疗应用化疗 药物抑制或杀灭病原体药物抑制或杀灭病原体 及肿瘤细

4、胞及肿瘤细胞 补充补充:supplement therapy维生素和激素维生素和激素 可补充机体的不足可补充机体的不足2021/2/610药物的作用方式药物的作用方式 按作用部位按作用部位 局部作用局部作用:指无需药物吸收而在用药部位发指无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。挥的直接作用。 全身作用全身作用:指药物吸收入血液循环后分布到机指药物吸收入血液循环后分布到机 体各组织器官而发挥的作用体各组织器官而发挥的作用 2021/2/611一、药物作用的一、药物作用的选择性选择性(selectivity)定义定义:药物对某些组织器官有作用或作用强,而对另外一些组织器官无作用或作用弱称为选择性。

5、2021/2/6122021/2/613（一）选择性（一）选择性 选择性选择性:组织器官对药物的敏感性或亲组织器官对药物的敏感性或亲和力和力 敏感性高敏感性高,亲和力高亲和力高选择性高选择性高特异性高特异性高作用面窄作用面窄 敏感性低敏感性低,亲和力低亲和力低选择性低选择性低特异性低特异性低作用面广作用面广2021/2/6142021/2/615 (二二) 药物作用的差异性药物作用的差异性 高敏性高敏性 耐受性耐受性2021/2/616二、药物作用的两面性二、药物作用的两面性 两 重 （ 面 ） 性两 重 （ 面 ） 性 : 好好 治 疗 作 用治 疗 作 用(therapeutic effe

6、ct) （效果）（效果） 不好不好不良反应不良反应adverse drug reaction,ADR ; 如如阿托品阿托品:解痉解痉治疗腹痛治疗腹痛（治疗）（治疗） 抑制腺体分泌抑制腺体分泌口干口干（不良反应）（不良反应） 2021/2/617（一）治疗作用（一）治疗作用: :符合用药目的符合用药目的,达到防治疾病的作用达到防治疾病的作用（1）对因治疗）对因治疗 etiological treatment : 消 除 病消 除 病因因大叶性肺炎大叶性肺炎肺奈瑟菌感染（致病因子）肺奈瑟菌感染（致病因子）青霉素青霉素杀死肺奈瑟菌杀死肺奈瑟菌;（2）对症治疗）对症治疗symptomatic trea

7、tment :改善症状改善症状风湿性关节炎风湿性关节炎关节红、肿、热、痛关节红、肿、热、痛布洛芬布洛芬消除症状消除症状（3）补充治疗）补充治疗:维生素和激素可补充机体的不足维生素和激素可补充机体的不足2021/2/618 （二）不良反应（二）不良反应 adverse drug reaction,ADR ; 定义定义: 不符合用药目的不符合用药目的,与治疗作用无与治疗作用无关关,对病人不利对病人不利1、副反应（副作用）、副反应（副作用）2、毒性反应、毒性反应3、变态反应变态反应5、停药反应、停药反应7、特异质反应、特异质反应 4、后遗效应后遗效应6、依耐性、依耐性2021/2/6191、副反应（

8、副作用）副反应（副作用） side reaction :定义定义:在在治疗量治疗量下下,与治疗目的无关的反应与治疗目的无关的反应可预知可预知,难避免难避免,随用药目的而发生改变随用药目的而发生改变 。 产生原因产生原因:选择性低选择性低2021/2/620副作用与治疗作用副作用与治疗作用治疗肠绞痛治疗肠绞痛 治疗作用治疗作用可相互转化可相互转化如如阿阿托托品品1）松弛平滑肌）松弛平滑肌2）抑制汗腺分泌）抑制汗腺分泌口干、皮腺干燥口干、皮腺干燥 副副作用作用伴有腹胀、便秘伴有腹胀、便秘 副作用副作用治疗盗汗时治疗盗汗时 治疗作用治疗作用2021/2/6212021/2/622（2）毒性反应毒性反

9、应toxic reaction : 定义定义:剂量过大剂量过大或或使用时间过长使用时间过长,对机对机体组织器官产生严重的损害体组织器官产生严重的损害可以预知和应该避免的可以预知和应该避免的控制用药量及使用时间控制用药量及使用时间2021/2/623急性急性:发生快且多个器官功能的损害。发生快且多个器官功能的损害。慢性慢性:发生慢发生慢,肝、肾、骨髓、内分泌功肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。能损害。 如异烟肼如异烟肼:损害肝脏损害肝脏;磺胺磺胺肾功能。肾功能。如安定如安定:中毒死亡中毒死亡; 包括包括致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变;(1953,酞胺哌啶酞胺哌啶酸酸,“沙立度胺沙立度胺” 反应

10、停反应停 海豹婴儿海豹婴儿) 2021/2/624药物的药物的“三致作用三致作用”致癌（致癌（carcinogenesis）:导致肿瘤发生导致肿瘤发生致畸胎（致畸胎（teratogenesis）:影响胚胎的影响胚胎的正常发育正常发育致突变（致突变（mutagenesis）:使使DNA分子中分子中的碱基对排列顺序发生改变的碱基对排列顺序发生改变(基因突变基因突变).2021/2/6252021/2/626停药后停药后,血药浓度下降到最低有效浓血药浓度下降到最低有效浓度以下时度以下时,对机体产生的药理效应对机体产生的药理效应 （3）后遗效应后遗效应residual effect :如如:安定安定头

11、痛、困乏头痛、困乏; 2021/2/627（4）变态反应变态反应allergic reaction :原因原因:抗原或半抗原抗原或半抗原药物本身、药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质药物的代谢产物或药剂中的杂质过敏过敏不正常的免疫反应不正常的免疫反应,也称过敏反应也称过敏反应轻轻:皮疹、药热皮疹、药热停药后可消失停药后可消失 青霉素、磺胺青霉素、磺胺;重重:过敏性休克过敏性休克青霉素青霉素 AD+GCS抢救抢救皮试皮试;过敏体质病人多见过敏体质病人多见2021/2/628特点特点:反应性质与药物原有效应无关,用 药理拮抗药解救无效; 反应严重度差异很大; 与剂量无关（青霉素的例子）可能只有一

12、种症状,也可能多种症状同时出现 过敏反应不易预知 2021/2/629（5）停药反应停药反应withdrawal reaction :某药治疗某病达到了很好的疗效某药治疗某病达到了很好的疗效突然停药突然停药原有的病症加剧。原有的病症加剧。（也叫（也叫反跳反跳）高血压高血压可乐定可乐定降压降压突然停药突然停药血压上升血压上升;2021/2/630 6、依耐性 反复用药后,停药出现不适,使患者强烈要求继续使用。（精神、躯体依耐）2021/2/631（7）特异质反应特异质反应idiosyncrasy :有的病人对某些药物的反应特别敏感有的病人对某些药物的反应特别敏感,用了用了这种药物出现这种药物出现

13、与正常人不一样的反应与正常人不一样的反应原因原因:遗传所致遗传所致蚕豆病（溶血性贫血）蚕豆病（溶血性贫血）先天性先天性6-G-PD缺乏缺乏蚕豆、磺胺类药物蚕豆、磺胺类药物2021/2/632（8）继发反应（治疗矛盾）继发反应（治疗矛盾）:药物治疗作用所引起的不良后药物治疗作用所引起的不良后果。果。例例:二重感染二重感染如长期使用广谱抗生素后继发如长期使用广谱抗生素后继发 的葡萄球菌性肠炎。的葡萄球菌性肠炎。 2021/2/633第二节、药物剂量与效应关系第二节、药物剂量与效应关系 Dose-effect relationship概念概念:在一定的剂量范围内在一定的剂量范围内,药物药物量量与与效

14、效应应成正比关系成正比关系,称为量效关系。称为量效关系。 用量效曲线用量效曲线dose-effect curvedose-effect curve表示表示2021/2/634剂量（剂量（Dose）效应（效应（Effect）2021/2/635 最小有效量（阈剂量）最小有效量（阈剂量）:刚能引起效应的剂刚能引起效应的剂量或浓度量或浓度; 最小中毒量最小中毒量:出现中毒反应的最小剂量出现中毒反应的最小剂量; 治疗量治疗量:大于最小有效量而小于大于最小有效量而小于极量（极量（最小最小中毒量中毒量）的剂量范围的剂量范围; 常用量常用量:临床上常用的治疗量临床上常用的治疗量; 极量极量:出现疗效的最大剂

15、量出现疗效的最大剂量,临床上允许使用临床上允许使用的最大治疗量（药典规定）的最大治疗量（药典规定）2021/2/636最最小小有有效效量量最最小小中中毒毒量量治疗量治疗量常用量常用量最最小小致致死死量量极极量量2021/2/637量反应与质反应量反应与质反应1、量反应、量反应:药理效应的高低可以用药理效应的高低可以用数数量的分级量的分级来表示来表示,高低或多少高低或多少,称为量反应。称为量反应。如心率如心率,血压血压,尿量等值尿量等值2021/2/638剂量（剂量（D）效应（效应（E）量反应的量效曲线量反应的量效曲线2021/2/639量反应的量效曲线量反应的量效曲线logC100%50最小有

16、效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量E:效应强度效应强度(E/Emax);C:药物浓度药物浓度2021/2/640（2）、强度（效价）、强度（效价） potency :反映药物产生同一效应反映药物产生同一效应(1/2Emax)时所需要的剂量大小。时所需要的剂量大小。剂量越小、浓度越低剂量越小、浓度越低,强度或效价越大强度或效价越大2021/2/641（3）、效能）、效能:药物产生最大效应的药物产生最大效应的能力能力,称效能称效能efficacy(Emax) 增加药物的剂量不再引起效应的增加增加药物的剂量不再引起效应的增加2021/2/6422021/2/643例例:最大效

17、能最大效能:呋塞米呋塞米氢氯噻嗪氢氯噻嗪 =环戊噻嗪环戊噻嗪=氯噻嗪氯噻嗪; 效价效价:环戊噻嗪环戊噻嗪 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 呋噻米呋噻米 氯噻嗪氯噻嗪2021/2/644剂量（剂量（D）效应（效应（E）Emax2021/2/6452、质反应、质反应:药理效应用有或无、药理效应用有或无、阳性或阴性表示阳性或阴性表示,称为质反应。称为质反应。如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。2021/2/6462021/2/647100%ElogC50%量效曲线死亡曲线死亡曲线ED50LD502021/2/6483、几个概念、几个概念 （1）半数有效量半数有效量50% effec

18、tive dose :能够能够引起量反应中引起量反应中50%最大效应的剂量（浓度）或最大效应的剂量（浓度）或半数实验动物出现阳性反应的药物剂量（半数实验动物出现阳性反应的药物剂量（ED50、EC50） （2）半数致死量半数致死量50% lethal dose :引起一半引起一半动物死亡的药物剂量动物死亡的药物剂量 （浓度）（浓度）,LD502021/2/649（3）、）、治疗指数（治疗指数（ therapeutic index,TI ）:药物作用安全性药物作用安全性 LD50 ED50 TI=3治疗指数越大治疗指数越大,药物越安全药物越安全2021/2/6502021/2/651 安全指数安全

19、指数=安全界限安全界限= 100%(4) 安全范围安全范围: ED95-TD5之间的距离之间的距离,距离越大越安全距离越大越安全;两个药物的治疗指数一样两个药物的治疗指数一样,安全范围可能不同安全范围可能不同;LD5（LD1-ED99）ED95 ED992021/2/652 第三节第三节 药物的构效关系药物的构效关系结构相似的化合物结构相似的化合物,其作用相似或相反。其作用相似或相反。立体构象相似的药物其作用可能相似。立体构象相似的药物其作用可能相似。药物的结构式相同药物的结构式相同,但光学活性不同而但光学活性不同而成为光学异构体成为光学异构体,它们的药理作用既可表它们的药理作用既可表现有量（

20、作用强度）的差异现有量（作用强度）的差异,也可发生质也可发生质（作用性质）的变化。（作用性质）的变化。 2021/2/653第四节第四节 药物的作用机制药物的作用机制2021/2/654药物作用机制药物作用机制（一）、非特异性药物作用（一）、非特异性药物作用改变细胞周围的理化条件改变细胞周围的理化条件 如渗透压、如渗透压、pH等等 脂溶性脂溶性络合作用络合作用补充机体所缺乏的物质补充机体所缺乏的物质2021/2/655（二）、特异性药物作用（二）、特异性药物作用 对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗 影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌 影响自身活性物质影响自身活性物质 影响酶活性影响

21、酶活性 如激活酶或抑制酶的药物如激活酶或抑制酶的药物 影响离子通道影响离子通道 如如Na+通道通道K+或或Ca2+通道等通道等2021/2/656一、概念一、概念 1、受体受体:是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质,能识别体内或外来的化学物质并与之结合能识别体内或外来的化学物质并与之结合,并通过中介的信号转导与放大系统并通过中介的信号转导与放大系统,触发产生一系列生理或药理反应。触发产生一系列生理或药理反应。2021/2/6572、受体理论的起源和发展、受体理论的起源和发展: （1）1878年年Langly最早提出受体假设最早提出受体假设阿阿 托品和毛果香碱对唾

22、液分泌的增加和抑托品和毛果香碱对唾液分泌的增加和抑 制作用制作用体内有体内有“接受物质接受物质”;（2）1913年年Ehrich认为受体与药物的结合具认为受体与药物的结合具 有特异性有特异性,即即“锁与钥匙锁与钥匙”的关系的关系;（3）1933年年Clark阐明了受体与药物的构效关阐明了受体与药物的构效关 系系,并于并于1937年提出了占领学说年提出了占领学说;（4）由于放射性自显影技术的发展）由于放射性自显影技术的发展,以及电以及电 子计算机技术的发展子计算机技术的发展,对受体的分子结对受体的分子结 构、立体结构、亚型、分布、功能有了构、立体结构、亚型、分布、功能有了 比较明确的认识。比较明

23、确的认识。2021/2/658二、特点二、特点 1 、 体 内 存 在 着 天 然 的 配 基 （ 配、 体 内 存 在 着 天 然 的 配 基 （ 配体体,ligand）; 2、饱和性、饱和性:受体数目一定受体数目一定,竞争竞争 3、特异性、特异性:配体配体-受体受体 4、可逆性、可逆性:2021/2/6595、高亲和力（灵敏性）、高亲和力（灵敏性）: 6、多样性、多样性:7、可调节性、可调节性:2021/2/660（一）占领学说（一）占领学说(20世纪世纪30年代年代):（三）速率学说（三）速率学说:（二）修正的受体占领学说（二）修正的受体占领学说(50年代年代) -（备用受体学说）（备用

24、受体学说）（四）变构学说和能动学说（四）变构学说和能动学说三、受体学说三、受体学说:解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。2021/2/661 药物的效应与药物占领受体的数量药物的效应与药物占领受体的数量 成正比成正比,药物与受体的相互作用是药物与受体的相互作用是 可逆的可逆的,药物占领受体的数量与受药物占领受体的数量与受 体周围药物的浓度、单位面积或单体周围药物的浓度、单位面积或单 位容积内受体的总数有关。位容积内受体的总数有关。（一）占领学说（一）占领学说:2021/2/662（二）修正的受体占领学说（备用（二）修正的受体占领学说（备用受体学说

25、）受体学说） 受体学说曾经解决了很多问题受体学说曾经解决了很多问题,得到了广泛应得到了广泛应用用,但占领学说不能解决所有的问题但占领学说不能解决所有的问题,而且还遇而且还遇到了一些不能解决的问题到了一些不能解决的问题,如如1、完全激动剂只、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效需要少量就能发挥最大药效;发挥最大效应发挥最大效应时时,95%-99%受体未被占领受体未被占领.2、药物的效应与、药物的效应与占领受体的数目不成比例占领受体的数目不成比例;故有人提出了修正故有人提出了修正的受体学说。的受体学说。2021/2/663（三）速率学说（三）速率学说: 1961年由年由Paton 提出提出:药物的

26、作用并药物的作用并 不与被占领受体数量成正比不与被占领受体数量成正比,而是而是 与单位时间内药物的结合速率常数与单位时间内药物的结合速率常数 K1和解离速率常数和解离速率常数K2有关有关 激动剂激动剂:K2大大,结合后迅速解离结合后迅速解离; 拮抗剂拮抗剂:K2小小,结合后不能立即解结合后不能立即解 离离,阻断激动剂的作用阻断激动剂的作用,故表现为故表现为 拮抗。拮抗。2021/2/664（四）变构学说和能动学说（四）变构学说和能动学说 变构学说变构学说:二态学说二态学说,即受体有两种构象即受体有两种构象,无活无活性的静息态（性的静息态（R）和有活性的活化态（）和有活性的活化态（R*） 激动剂

27、激动剂:与与R*结合产生效应结合产生效应; 拮抗剂拮抗剂:与与R结合不产生效应结合不产生效应; 部分激动剂部分激动剂:与与R和和R*均能结合均能结合; 能动学说能动学说:受体与药物结合不能直接产生效应受体与药物结合不能直接产生效应,必须通过一系列能动过程必须通过一系列能动过程,如受体的运动、偶如受体的运动、偶联、传递和介导。联、传递和介导。2021/2/665四、作用于受体的药物四、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂（一）激动剂和部分激动剂 1.激动剂也称完全激动剂激动剂也称完全激动剂,有很大的亲和力和内在有很大的亲和力和内在活性活性,能与受体结合产生效应（能与受体结合产生效应（E） 2

28、.部分激动剂部分激动剂 具有一定的亲和力具有一定的亲和力,但内在活性低但内在活性低 （二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 拮抗剂拮抗剂(B)与激动剂与激动剂(A)竞争相同的受体竞争相同的受体 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的2021/2/666随拮抗剂浓度增加随拮抗剂浓度增加,激动剂激动剂A+B的累积浓度效应曲线平的累积浓度效应曲线平行右移行右移斜率和最大效应不变。斜率和最大效应不变。2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂拮抗剂拮抗剂B与激动剂与激动剂A争夺非同一受体争夺非同一受体,它与受体结合后妨它与受体结合

29、后妨碍碍A与特异性受体结合。或竞争同一受体与特异性受体结合。或竞争同一受体,但共价键结合但共价键结合不断提高不断提高A药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效药时的最大效应应斜率降低斜率降低,最大效应降低最大效应降低另外另外,非竞争性桔抗剂非竞争性桔抗剂B也可使激动剂也可使激动剂A+B的量效曲线右移。的量效曲线右移。2021/2/667五、受体类型五、受体类型 根据受体的分布部位一般分为三类根据受体的分布部位一般分为三类:1、细胞膜受体细胞膜受体2、细胞质受体细胞质受体3、细胞核受体细胞核受体位于细胞膜上位于细胞膜上位于胞质内位于胞质内如甲状腺素受体如甲状腺素受体;如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等组胺受体、多巴胺受体等;如肾上腺皮质激素受体、性激素受体如肾上腺皮质激素受体、性激素受体;位于靶细胞的细胞核内位于靶细胞的细胞核内2021/2/668根据受体蛋白结构、信息转导过根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点程、效应性质、受体位置特点1、离子通道的受体、离子通道的受体3、具有酪氨酸激酶的受体、具有酪氨酸激酶的受体:2、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体:5、其他类型受体、其他类型受体:分分为为4、细胞内受体、细胞内