吡格列酮在2型糖尿病中的治疗地位

1、2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理胰岛素分泌下降高血糖症肝糖生成增加葡萄糖摄取降低50100150200250300350空腹血糖餐后血糖050100150200250-10-5051015202530糖尿病患病年数胰岛素抵抗细胞失能肥胖IFG*糖尿病不被控制的高血糖症2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.葡萄糖（mg/dl）相对功能（%）2 2型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制*IFG = 空腹血糖受损= 100 mg/dl胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌

2、大血管并发症大血管并发症发生率发生率 30% 50% 50% 50% 70% -100% 30 % - 40% 70% 150% 10% 100% 100%2型糖尿病型糖尿病(T2D)糖耐量低减糖耐量低减(IGT) 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 2 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156大血管并发症是致大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防；死亡的主要原因，必须早期预防；且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素Ad

3、apted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖IGT2型糖尿病 I期2型糖尿病 II期2型糖尿病III期诊断后的年数2510075050-12-10-6-20261014-细胞功能 (%)诊断时50% -细胞仍有功能随病程进展胰岛素呈进行性缺乏随病程进展胰岛素呈进行性缺乏:UKPDS- -细胞功能减退不受治疗方法的影响细胞功能减退不受治疗方法的影响UKPDS 6年随访证明：不论用

4、何种药物，年随访证明：不论用何种药物， -细胞功能随病程进展呈进行性衰退细胞功能随病程进展呈进行性衰退非肥胖患者（非肥胖患者（n=887）肥胖患者（肥胖患者（n=269）饮食饮食磺脲类磺脲类二甲双胍二甲双胍年年年年 -细胞功能细胞功能(% )*胰岛素抵抗的危害胰岛素抵抗的危害 中心性肥胖 运动减少 前胰岛素 微量白蛋白尿 纤维蛋白原 小而密LDL PAI-1 TG BP IGT、DM HDL高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗2 2型糖尿病治疗手段和目的型糖尿病治疗手段和目的改善改善细胞功能细胞功能改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率

5、、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 理想的口服降糖药理想的口服降糖药减轻胰岛素抵抗，保护减轻胰岛素抵抗，保护 细胞功能细胞功能纠正高血糖和预防微血管并发症纠正高血糖和预防微血管并发症改善心血管危险因素和预防大血管并发症改善心血管危险因素和预防大血管并发症（卡司平）（卡司平）激活激活PPAR 增加胰岛素的活性增加胰岛素的活性PPAR RXRPPAR 激活剂激活剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabet

6、es Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮的作用机制噻唑烷二酮的作用机制改善改善 - -细胞的功能细胞的功能噻唑烷二酮噻唑烷二酮降低脂解作用降低脂解作用+减少肝糖生成减少肝糖生成增加葡萄糖摄取量增加葡萄糖摄取量吡格列酮：吡格列酮：理想的降糖药物理想的降糖药物1. 减轻胰岛素抵抗，保护细胞 （TRIPOD/PIPOD研究）2. 改善心血管危险因素，改善心血管危险因素，预防大血管病变（PROactive研究）1.TZDs1.TZDs治疗治疗IGT/IGT/早期糖尿病患者，可以早期糖尿病患者，可以 保护保护细胞功能，延缓细胞功能，延缓2 2型糖尿病进程。

7、型糖尿病进程。2.2.在在IGT/IGT/早期糖尿病患者中，早期糖尿病患者中，TZDsTZDs通过保通过保 护护细胞的功能，减小机体对胰岛素的细胞的功能，减小机体对胰岛素的 抵抗，从而降低抵抗，从而降低细胞的分泌需求。细胞的分泌需求。PROactive吡格列酮治疗有大血管病变吡格列酮治疗有大血管病变的的2型糖尿病患者型糖尿病患者PROactive: 一级复合终点事件无显著变化一级复合终点事件无显著变化523850184786461944334268693 (228)0612182430350.100.050.0N at risk:Time from randomizat

8、ion (months)所有原因引起的死亡、非致死性心梗（包括无所有原因引起的死亡、非致死性心梗（包括无痛性心梗）、脑卒中、急性冠脉综合征、下肢痛性心梗）、脑卒中、急性冠脉综合征、下肢截肢、冠状动脉或下肢血管重建术截肢、冠状动脉或下肢血管重建术. . Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.90; 95% CI: 0.801.02.Placebo (572 events)Pioglitazone (514 events)KaplanMeier event rateP = 0.095 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279128

9、9.PROactive: 显著降低二级终点复合事件显著降低二级终点复合事件50.0死亡死亡, 心肌梗塞，脑卒中心肌梗塞，脑卒中Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.84; 95% CI: 0.720.98Time from randomization (months)061218243036KaplanMeier event ratePlacebo (n = 358)Pioglitazone (n = 301)P = 0.027 N at risk:523851024991487747524651785 (256)Dormandy JA, et

10、al. Lancet 2005; 366:12791289. 已证明的特性 改善胰岛素抵抗 改善血糖控制 改善脂质谱 保存-细胞的功能 预防葡萄糖耐量减退 预防动脉粥样硬化性心血管病（吡格列酮PROactive研究）噻唑烷二酮噻唑烷二酮: :治疗治疗2 2型糖尿病的基本原理型糖尿病的基本原理吡格列酮临床对比研究吡格列酮临床对比研究 吡格列酮四重研究 吡格列酮 Vs. 格列齐特 吡格列酮 Vs. 罗格列酮四重研究四重研究单一药物治疗单一药物治疗 EC404 吡格列酮 vs.二甲双胍 EC405 吡格列酮vs.磺酰脲类联合治疗联合治疗 EC409 吡格列酮磺酰脲类vs.二甲双胍磺酰脲类 (联合用药

11、) EC410 吡格列酮二甲双胍vs. 磺酰脲类二甲双胍(联合用药)四重研究四重研究观察项目观察项目1. 血糖血糖2. 血血脂谱脂谱 3. 胰岛素抵抗状况胰岛素抵抗状况4. 安全性安全性EC404 : 吡格列酮吡格列酮 vs. 二甲双胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮与二甲双胍对与二甲双胍对2型糖尿病患者的有效性型糖尿病患者的有效性多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验目的和背景目的和背景目的目的为阐明经过一年治疗后在2型糖尿病患者吡格列酮降低HbA1C的疗效 不弱于 二甲双胍.原理原理二甲双胍是治疗肥胖2型糖尿病的一线用药目前仍没有比较吡格列酮和二甲双胍的有效性、安全性和耐受性的长期研究

12、研究设计研究设计 (EC404)a剂量 1c剂量 3b剂量 2d剂量 2*为使吡格列酮的剂量可以减小，向下滴定后剂量水平 2 仅含有30毫克吡格列酮随访周数对患者的处置对患者的处置筛查筛查n = 2145随机化分组随机化分组n = 1199治疗治疗n = 1194二甲双胍二甲双胍n = 597完成试验完成试验n = 501 (84%)吡格列酮吡格列酮n = 597完成试验完成试验n = 499 (84%)未通过筛查未通过筛查n = 946未治疗未治疗n = 5停药停药n = 96 (16%)不良反应 = 39无效 = 10违反研究方案 = 9撤回知情同意书 = 27失访 = 6其它 = 5停药

13、停药n = 98 (16%)不良反应 = 42无效 = 15违反研究方案 = 4撤回知情同意书 = 23失访 = 10其它= 4人口学统计学资料人口学统计学资料单一药物治疗研究单一药物治疗研究(EC404)性别50% 男性种族主要是白人年龄56 岁糖尿病发病时间3 年 体重88 公斤身高1.68 米体重指数31 千克/平方米基线血糖参数基线血糖参数研究研究 治疗治疗HbA1c (%)空腹血糖空腹血糖(mmol/L)EC404吡格列酮吡格列酮8.7011.4二甲双胍二甲双胍8.6911.3有效性参数有效性参数 HbA1C (主要终点: 从基础值到最后测量值的变化) 空腹血糖水平 胰岛素 C-肽

14、胰岛素原 口服糖耐量实验 (OGTT) 血糖, 胰岛素 血脂谱 甘油三酯, 高密度酯蛋白胆固醇,低密度酯蛋白胆固醇, 总胆固醇, 游离脂肪酸 安全性参数安全性参数 不良反应事件 实验室检查指标 体格检查 体重1. 血糖血糖 HbA1c,空腹血糖空腹血糖 EC404: HbA1c 的时程曲线的时程曲线-1.41%-1.5056789100102030405060Weeks of TreatmentHbA1c (%)吡格列酮二甲双胍EC404: 空腹血糖的时程曲线空腹血糖的时程曲线-2.5mmol/L vs. -2.2mmol/L, p=0.016血糖血糖: 单一药物治疗单一药物治疗 (从基础值到

15、治疗第从基础值到治疗第 52周时的血糖改变量周时的血糖改变量) 吡格列酮-二甲双胍:0.09 (-0.01, 0.19) 吡格列酮-二甲双胍:-0.3 (-0.6, -0.1); p = 0.016HbA1c (%)空腹血糖空腹血糖(mmol/L) 吡格列酮 二甲双胍2. 血脂血脂甘油三酯, 高密度酯蛋白-胆固醇,低密度酯蛋白-胆固醇, 总胆固醇和游离脂肪酸血脂血脂谱谱:从基础值到治疗第从基础值到治疗第 52周时的改变量周时的改变量吡格列酮二甲双胍; p 0.001吡格列酮二甲双胍; p 0.001吡格列酮二甲双胍; p 0.001吡格列酮二甲双胍; p 0.001吡格列酮 二甲双胍空腹空腹游

16、离脂肪酸游离脂肪酸变化变化(nmol/L)(从基础值到治疗第从基础值到治疗第 52周时的改变量周时的改变量) 吡格列酮二甲双胍吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍: p 0.0013. 胰岛素抵抗状况胰岛素抵抗状况空腹胰岛素空腹胰岛素, C-肽肽, 胰岛素原和胰岛素原和口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验胰岛素分泌胰岛素分泌:从基础值到最后测量值的改变量从基础值到最后测量值的改变量空腹胰岛素空腹胰岛素 ( IU/ml)C-肽肽 (ng/mL)32,33裂解胰岛素原裂解胰岛素原(pmol/l) 吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍:p = 0.512 吡格列酮 二甲双胍 吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二

17、甲双胍:p = 0.216 吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍:p 0.001(16.6%)(-2.1%)(-5.3%)(2.7%)(-30.2%)(-34.2%)OGTT结果结果OGTT : 从基础值到治疗第从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变周时的曲线下面积改变吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍: p 0.001吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍: p = 0.049葡萄糖葡萄糖 (mmol*h/L)胰岛素胰岛素( IU*h/mL)吡格列酮 二甲双胍EC404 总结：吡格列酮总结：吡格列酮 降低降低 HbA1c (与二甲双胍类似与二甲双胍类似) 降低空腹血糖水平降低空腹血糖水平 (稍优

18、于二甲双胍稍优于二甲双胍) 降低降低TG和升高和升高HDL-c水平水平(大约是二甲双胍改变量的二倍大约是二甲双胍改变量的二倍) 轻度提高轻度提高LDL-c(二甲双胍降低二甲双胍降低LDL-c) 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 (优于二甲双胍优于二甲双胍) 与二甲双胍相比没有更多的心血管不良反应事件与二甲双胍相比没有更多的心血管不良反应事件 服用吡格列酮的患者中有服用吡格列酮的患者中有7% 出现水肿出现水肿 服药服药1年后体重增加少于年后体重增加少于2千克千克 治疗期间肝功检测降低治疗期间肝功检测降低(降低量大于二甲双胍降低量大于二甲双胍)EC405 : 吡格列酮吡格列酮 vs. 磺酰脲类磺酰脲类

19、吡格列酮吡格列酮与与格列齐特格列齐特对对2型糖尿病患者的有效性型糖尿病患者的有效性多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验 EC405: HbA1c 的时程曲线的时程曲线56789100102030405060Weeks of TreatmentHbA1c (%)吡格列酮吡格列酮格列齐特格列齐特EC405: 空腹血糖的时程曲线空腹血糖的时程曲线567891011121314150102030405060Weeks of TreatmentFPG (mg/dl)吡格列酮吡格列酮格列齐特格列齐特OGGT结果结果OGTT：从基础值到治疗第从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变周时的曲线下

20、面积改变吡格列酮吡格列酮 格列齐特格列齐特: p 0.001吡格列酮吡格列酮 格列齐特格列齐特: p Met Pio SU血脂血脂 甘油三酯甘油三酯, 高密度脂蛋白高密度脂蛋白 Pio Met Pio SU 低密度脂蛋白低密度脂蛋白, 总胆固醇总胆固醇 Pio Met Pio Met Pio SU胰岛素抵抗胰岛素抵抗 降低降低空腹胰岛素空腹胰岛素 Pio Met Pio SU 口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验 Pio Met Pio SU 安全性安全性 不良反应事件不良反应事件 胃肠道症状胃肠道症状 低血糖低血糖 EC409 吡格列酮磺酰脲类吡格列酮磺酰脲类 vs.vs.二甲双胍磺酰脲类二

21、甲双胍磺酰脲类MARKOLF HANEFFLD, MD, PHDPAOLO BRUNETTI,MDGUNTRAM H. SCHERNTHANER,MDDAVID R. MATTHEWS, FRCP.MA1234BERNARD H. CHARBONNEL, MDON BEHALF OF THE QUARTET STUDY GROUP5Diabetes Care 27:141-147,2004患者基线特征患者基线特征nSex Male FemaleRace(%) Caucasian African American OtherAge (years)Weight (kg)BMI (kg/m2)Wai

22、st circumference (cm)Duration of diabetes (yeras)319171(53.6)148(46.4)317(99.4)2(0.6)0608.8(36-75)85.315.1(50-125)30.24.4(21-45)10310.9705.6(0.2-30.7)320175(54.7)145(45.3)315(98.4)3(0.9)2(0.6)608.0(36-75)84.914.5(49-128)30.04.6(19-46)10311.07.15.6(0.3-31.7)Parameters 吡格列酮吡格列酮 SU 二甲双胍二甲双胍 SUData are

23、n (%),means SD, and means SD (rage) .Week of treatment0 10 20 30 40 50 60 0-0.5-1-1.5-298.587.57Change from baseline in HbA (%)1cAbsolute HbA (%)1c吡格列酮格列齐特吡格列酮格列齐特二甲双胍格列齐特二甲双胍格列齐特 EC405: HbA1c 的时程曲线的时程曲线-1.20 VS. -1.36，P=0.0650 10 20 30 40 50 60 0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5Change from Baseline in FPG (mm

24、ol/L)Week of treatment吡格列酮格列齐特吡格列酮格列齐特二甲双胍格列齐特二甲双胍格列齐特EC409: 空腹血糖的时程曲线空腹血糖的时程曲线-2.2mmol/L VS. -2.3mmol/L，P=0.5280%-2%-4%-6%-8%-10%-12%-14%-16%-18%-20%16%14%12%10%8%6%4%2%0%0%-2%-4%-6%-8%-10%-12%-14%4%3%2%1%0%-1%-2%-3%-4%-5%-6%-7%-8%TriglyceridesHDL-cholesterol 吡格列酮格列齐特 二甲双胍格列齐特LDL-cholesterol 2%Tota

25、l cholesterol: HDL-cholesterol rdtiop=0.008 p0.0001-9%-16%14%8%-5%-11%-10%p0.0002p=NSMean % change in triglyceridesMean % change in LDL-cholesterolMean % change in total cholesterol: HDL-cholesterol ratioMean % change in HDL-cholesterol血脂谱血脂谱: : 从基础值到治疗第从基础值到治疗第 52 52周时的改变量周时的改变量 吡格列酮格列齐特 二甲双胍格列齐特 吡

26、格列酮格列齐特 二甲双胍格列齐特 吡格列酮格列齐特 二甲双胍格列齐特Albumin/creatinine ratioAIP15%10%5%0%-5%-10%-15%-20%-25%0.00-0.05-0.10-0.15-0.20-0.25-0.30-0.35-0.40-0.17-0.302%-15%P=0.001P0.001Mean % change in urlnaryAlbumin/creatinine ratioMean % absolute change in AIP(log triglyeride: HDL-cholesterol ratlo) 吡格列酮格列齐特吡格列酮格列齐特 二甲

27、双胍格列齐特二甲双胍格列齐特 吡格列酮格列齐特吡格列酮格列齐特 二甲双胍格列齐特二甲双胍格列齐特对对AIB/Cr和和AIP的影响的影响4. 安全性安全性心脏, 水肿, 体重增加, 肝功检查心脏不良反应事件和水肿心脏不良反应事件和水肿发生心脏不良反应事件的患者发生心脏不良反应事件的患者出现轻中度水肿的患者出现轻中度水肿的患者注: 任一治疗组发生心力衰竭不良反应事件的发生率都8.0%）吡格列酮吡格列酮Vs格列齐特格列齐特HbA1c 的时程曲线的时程曲线*p0.0001 p0.01 P0.05吡格列酮格列齐特HbA1C(%)98.587.576.50 4 8 12 16 24 32 42 52 65

28、 78 91 104n=289n=261n=261n=246n=238n=237n=237n=237n=259n=248n=203n=157n=140n=125n=147n=154n=175n=198n=232n=230n=282n=269n=267n=255n=271n=268*=*-1211.51110.5109.598.58FPG (mmol/L)* P0.0001 P0.01 P0.0504 8 12 1624324252657891104Weeks of Treatmentn=289n=261n=258n=248n=247n=240n=239n=264n=202n=275n=251n

29、=235n=295n=220n=275n=233n=200n=175n=168n=145n=140n=158n=200n=128n=256*n=255吡格列酮吡格列酮Vs格列齐特格列齐特空腹血糖的变化空腹血糖的变化吡格列酮格列齐特100959085Weight (kg)*n=146n=127n=142n=161n=204n=256n=200n=178n=168n=220n=284n=278n=245n=268n=244n=252n=289n=279n=281n=284n=243n=239 P0.01* P0.001048121624324252657891104n=260*Weeks of T

30、reatment吡格列酮吡格列酮VsVs格列齐特格列齐特体重的变化体重的变化吡格列酮格列齐特* P0.0001 P0.01Fasting Insulin (pmol/L)16015014013012011010090807004 8 12 1624324252657891104n=218n=220n=239n=243n=242n=242n=240n=254n=231n=211n=200n=214n=213n=215n=213n=195n=203n=173n=103n=154n=135n=128n=144n=117n=128*04 8 12 1624324252657891104Weeks of

31、 Treatment*空腹胰岛素的变化空腹胰岛素的变化吡格列酮格列齐特Weeks of Treatment110100908070605004 8 12 1624324252657891104* P0.0001HOMA-%Sn=230n=207n=216n=208n=212n=211n=209n=193n=200n=173n=153n=142n=182n=215n=224n=236n=234n=239n=239n=244n=282n=248n=134n=125n=115n=125*HOMA-S的变化的变化吡格列酮格列齐特 807060504030HOMA-%B* P0.0001 P0.01 P

32、7.5%) 对现有药物最大剂量治疗饮食控制不耐受的患者吡格列酮吡格列酮 Vs罗格列酮血糖罗格列酮血糖吡格列酮吡格列酮 15 mg+ 格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮 4 mg+格列美脲格列美脲* p 0,01 (vs Baseline)(mg/dl)-1.3%*-1.4%*-1,5-1,3-1,1-0,9-0,7-0,5-0,3-0,1 HbA1c (%) 吡格列酮吡格列酮 Vs罗格列酮血脂谱罗格列酮血脂谱* p 0,05 (vs Baseline)* p 0,05 (vs rosiglitazone) 吡格列酮吡格列酮 15 mg+ 格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮 4 mg+格列美脲格列美

33、脲*+17,9+2,4*+16,5*-22,4*+15*-12,0-25-20-15-10-50510152025甘油三脂甘油三脂HDL-CLDL-CChange at 12 months (%) 噻唑烷二酮与血脂的荟萃分析噻唑烷二酮与血脂的荟萃分析100-10罗格罗格列酮列酮吡吡格格列列酮酮P0.001-20-30-40-50mg/dl20151050mg/dlmg/dl543210P0.001P0.001JPH van Wijk.Art Thromb Vasc Biol. 2003:231744-49罗罗格格列列酮酮吡吡格格列列酮酮罗罗格格列列酮酮PPAR-与与 作用位点作用位点 PPAR- 主要分布在主要分布在脂肪组织脂肪组织负责负责葡萄糖的代谢葡萄糖的代谢及及少部分少部分的