受体激动剂课件

1、2021/2/61 第十章 肾上腺素能药物 Adrenergic DrugsAdrenergic Drugs 2021/2/62 肾上腺素能药物 v肾上腺素能激动剂 v肾上腺素能拮抗剂 2021/2/63 肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂 v肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋, 产生肾上腺素样作用的药物,且其化学结构均为胺 类,故又称为拟交感胺(Sympathomimethtic)或儿 茶酚胺(Catecholamine)。 v肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结 合,而无或极少内在活性,不产生或较少产生肾上腺 素样作用,却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺 素能激动剂与受体结合

2、,从而拮抗其作用的药物。 2021/2/64 肾上腺素能受体分类 受体受体: 1 、2 1主要分布在皮肤粘膜血管和内脏血管。 2主要存在于突触前膜或中枢神经系统突触后膜。 v受体:1 、2、 3 1主要分布在心脏。 2主要分布在骨骼肌血管和冠状血管、支气管 平滑肌。 3受体:主要分布在脂肪组织中。 2021/2/65 肾上腺素能激动剂作用 v受体兴奋时,主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管 收缩,使外周阻力增大,血压上升。 v受体兴奋时,心肌收缩力加强,心率加快,从而增加心 排血量;同时舒张骨骼肌血管和冠状血管,松弛支气 管平滑肌。 2021/2/66 肾上腺素能药物临床应用 v具有兴奋受体及受体

3、的药物,临床上用于升高血压、 抗休克、止血和平喘。 v具有兴奋受体（特别是2受体）的药物,临床上主 要用于平喘和改善微循环。 v受体拮抗剂主要用于改善微循环,治疗外周血管痉 挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。 v受体拮抗剂主要用于治疗心率失常,缓解心绞痛及 降低血压。 2021/2/67 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理 （Biosynthesis, Metbolism and Action Mechanism of Norepinephrine) 2021/2/68 去甲肾上腺素 NH2 HO HO OH v去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主 要递质。 2021/2/69

4、NHCH3 HO HO OH S-腺苷甲硫氨酸 Adr 苯乙胺N-甲基转移酶 一、去甲肾上腺素的生物合成 NH2 HO HO OH NE NH2 COOH HO Tyr (神经元） Tyr 羟化酶 NH2 COOH HO HO L-Dopa 多巴脱羧酶 NH2 HO HO DA 囊泡 DA 羟化酶 2021/2/610 排入突触间隙的NE的归宿 v与肾上腺素能受体结合,产生生理作用。 v约有7595被重摄入神经末梢而储存于囊泡中。 v酶的代谢失活。 2021/2/611 去甲肾上腺素的体内代谢 NH2 HO HO OH CHO HO HO OH NH2 HO CH3O OH MAO COMT

5、CHO HO CH3O OH CH2OH HO HO OH AR AD COOH HO HO OH COMT MAO COOH HO CH3O OH CH2OH HO CH3O OH aldehyde reductase, AR COMT COMT aldehyde dehydrogenase, AD 2021/2/612 二、作用机理 v肾上腺素受体与传出神经系统的G蛋白偶联,激活腺 苷酸环化酶(Adenyl cyclase, AC)或磷脂酶 C(Phospholipase, PLC)产生效应。 v当1受体激动剂与受体结合后,可激活PLC,水解磷脂 酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2),生成

6、1,2-二酰甘油(DAG) 和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3),IP3使细胞内的Ca2+浓度提 高,促使平滑肌收缩;DAG可活化细胞内蛋白激酶C, 导致血管平滑肌收缩。 2021/2/613 2 、激动剂作用机理 ATPcAMP + 焦磷酸 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 5AMP v当激动剂与G蛋白偶联的受体结合后,可激活AC,从而促使 ATP转化成cAMP, cAMP影响效应细胞对离子的通透性,使细 胞内的Ca2+浓度提高,促使心肌收缩。 v2受体作用类似于受体,但与Gi蛋白偶联,抑制AC,因此产生 不同的生理效应。 2021/2/614 第二节 肾上腺素能激动剂 （Adrenergic Ago

7、nist) 2021/2/615 一、一、发展概述发展概述 NHR 2 HO HO R1 R 1 = OH R2 = H 去 甲 肾 上 腺 素 R 1 = OH R2 = CH3 肾 上 腺 素 R 1 = H R2 =H 多 巴 胺 2021/2/616 v去甲肾上腺素主要兴奋去甲肾上腺素主要兴奋受体受体,用于治疗休克或药用于治疗休克或药 物中毒引起的低血压及消化道出血时的止血。物中毒引起的低血压及消化道出血时的止血。 v肾上腺素兴奋肾上腺素兴奋和和受体受体,主要用于治疗事故性心脏主要用于治疗事故性心脏 骤停和过敏性休克。骤停和过敏性休克。 v多巴胺主要兴奋心脏多巴胺主要兴奋心脏1受体受体

8、,能使休克病人血压升能使休克病人血压升 高高,用于抗休克。用于抗休克。 2021/2/617 NHCH3 OH CH3 麻黄碱 v麻黄碱兴奋受体和受体, 与肾上腺素比较,麻黄碱 具有性质稳定,口服有效,作用弱而持久,可兴奋中枢 等特点,主要用于防治支气管哮喘、鼻塞及低血压。 2021/2/618 苯乙胺类肾上腺素能激动剂的发现 v研究发现苯乙胺为该类药物的基本结构,进而发现了 一类对受体和受体具有较高选择性、性质稳定、 作用强的苯乙胺类肾上腺素能激动剂,而且许多药物 对支气管平滑肌2受体具有较强选择性(如沙丁胺醇、 特布他林、氯丙那林、克伦特罗等）。 2021/2/619 二、肾上腺素能激动剂

9、 v1激动剂 v2激动剂 2021/2/620 1激动剂 v去甲肾上腺素可激动血管的1受体,使血管收缩,也 有较弱的心脏1受体激动作用,使心肌收缩性加强, 心率加快,传导加速,心排血量增加。 2021/2/621 甲氧明 v1 受体受体激动剂激动剂,对心脏的刺激性小,用于防止低血压用于防止低血压 。甲氧明不具有儿茶酚胺结构,不是COMT的底物,其 侧链氨基碳原子上引入甲基,可阻碍MAO酶对氨基 的氧化,因此作用时间延长。 NH 2 CH 3O OH CH 3 OCH 3 2021/2/622 间羟胺 v1 受体激动剂,对心脏的刺激性小,用于防止低血压 。间羟胺不具有儿茶酚胺结构,不是COMT的

10、底物,其 侧链氨基碳原子上引入甲基,可阻碍MAO酶对氨基 的氧化,因此作用时间延长。 NH 2 HO OH CH3 2021/2/623 2激动剂 v2激动剂使得2受体激动,负反馈调节NE的释放、 血小板聚集及血管的收缩。 v2激动剂主要有可乐定、溴莫尼定、甲基多巴。 2021/2/624 Cl Cl N H HN N 可乐定（Clonidine) v可乐定可激动外周2受体而使血压短暂升高,同时,又 激动中枢2受体,通过神经节抑制交感神经冲动的传 出,减少外周交感神经末梢NE的释放而产生持久降 压作用。临床用于治疗中度高血压。 pKa=8.3,生理 pH下80%离子 化,不共平面 2021/2

11、/625 溴莫尼定 v激动眼内2受体,降低眼压,临床用于治疗青光眼 H N HN N Br 2021/2/626 甲基多巴 CHHO HO C RNH2 R CH3 R= H, R= COOH -甲基多巴 R= H, R= H -甲基多巴胺 R=OH, R=H -甲基-N-去甲肾上腺素 L-氨基酸 脱羧酶 多巴胺 -羟化酶 2激动剂,降压作用温和、持久 甲基多巴为生物前体 2021/2/627 重酒石酸去甲肾上腺素 (Nonadrenaline bitartrate ) v化学名: R-(-)-4-(2-氨基-1-羟乙基)-1,2-苯二酚(R, R)-二羟 基丁二酸盐一水合物 vR-(-)-4

12、-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol (R, R)-2,3-dihydroxybutanedionate salt monohydrate v本品主要兴奋1受体,对1受体激动作用很弱,具有很强的 血管收缩作用。临床上利用它的升压作用,静滴用于治疗 各种休克,口服用于治疗消化道出血。 C OHH CH2NH2 OH OH C C HHO OHH COOH COOH . . H2O 2 1 4 1 2 2021/2/628 重酒石酸去甲肾上腺素的合成 酒石酸 HO HO NH2 HO HO OH H2/Pd-CNH2 HO HO OH C C HHO

13、OHH COOH COOH . H2O Cl HO HO O ClCH2COOH POCl3 NH2 HO HO O NH4OH 2021/2/629 去甲肾上腺素的理化性质 v本品为R构型,具有左旋性。 v120加热3min或8090 于硫酸共热2h发生 消旋化。 v本品遇三氯化铁试液显翠绿色。 v本品遇甲醛硫酸试液显淡红色。 v本品在pH6.5时加碘液,氧化成去甲肾上腺素红,用 硫代硫酸钠使碘色消退,溶液显红色。 2021/2/630 HO HO HN R OH O O O HN R OH O O N R OH O -O N+ R OH O O N R OH n R = H, CH3 ,

14、CH(CH3)2 儿茶酚胺类肾上腺素能激动剂自动氧化反应 红色 棕色 去甲肾上腺素红 v本品具有儿茶酚胺结构,遇光或空气易被氧化变质,应避光保存 和避免和空气接触。 2021/2/631 三、 肾上腺素能激动剂 v1受体激动剂 v2受体激动剂 v非选择性激动剂 2021/2/632 异丙肾上腺素 v异丙肾上腺素是典型的非选择性受体激动剂,对1、 2受体选择性低,当作治疗支气管哮喘时,其 1受体 激动活性可刺激心脏。 NHCH(CH3)2 HO HO OH 2021/2/633 多巴酚丁胺 （Dobutamine) v多巴酚丁胺为心脏1 受体选择性激动剂, 用于治疗心脏 手术后的排出量低的休克或

15、心肌梗死并发心力衰竭。 v多巴酚丁胺易被COMT代谢失活,作用时间短,口服无效。 HO HOCH2CH2NH-CHCH2CH2 CH3 OH 2021/2/634 2受体激动剂 v大多数的苯乙胺类2受体激动剂,主要用于治疗支气 管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿等。如沙丁胺醇、 特布他林、克伦特罗等。 2021/2/635 比托特罗 NHC(CH3)3 HO HO OH 可尔特罗 NHC(CH3)3 OH COOCH3 COOCH3 酯酶 比托特罗 比托特罗为可尔特罗的前药,脂溶性高,作用时间长。 2021/2/636 硫酸沙丁胺醇 (Salbutamol Hemisulfate) v化学名1-(

16、4-羟基3羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基) 乙醇硫酸盐,又名舒喘灵。 v1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tert- butylamino) ethanol hemisulfate CCH 2NHC(CH3)3 OH HOCH 2 HO H . 1/2 H 2SO4 1 2 3 4 5 6 12 2021/2/637 体内代谢 v本品不易被消化道的硫酸酯酶和组织中的COMT 破坏,故口服有效,作用持续时间较长。 CCH2NHC(CH3)3 OH HOCH2 HO H CCH2NHC(CH3)3 OH HOCH2 RO H R=Glu or SO3H 2

17、021/2/638 硫酸沙丁胺醇的药理作用 v本品选择性地激动支气管平滑肌的2受体,有较强的 支气管扩张作用。 v临床上主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎 和肺气肿患者的支气管痉挛。 2021/2/639 四、肾上腺素能激动剂的构效关系 1. 必须具有苯乙胺的基本结构。 如碳链增长为三个碳原子,其作用强度下降;碳链 较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。 2021/2/640 2. 氨基位的羟基对活性影响 多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基,此 羟基的存在,对活性有显著影响。其中R-构型 具有较大的活性。 例如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-构型强45 倍;R-构型异丙肾上腺素比S-构

18、型异构体强约800 倍。 2021/2/641 R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图 v一般认为,该类药物有三部分和受体结合,即氨基、 苯环和二个酚羟基、 醇羟基。 C CH2N HO HO HO H H CH3 H X 平面区受体 阴离子部位 R C CH2N H HO HO OH H CH3 H 平面区 受体 未接触部位 阴离子部位 X S 2021/2/642 麻黄碱虽然有4个光学异构体,但只有()麻黄碱（1R, 2S） 有显著活性,而（）伪麻黄碱（1R, 2R）因为甲基位阻 作用, （）麻黄碱（1S, 2R）和（+）伪麻黄碱（1S, 2S）C1为 S构型,活性都很小。 OHH

19、 HCH3HN CH3 HHO HH3CHN CH3 HHO NHCH3H CH3 ()伪麻黄碱 (1R, 2R) ()麻黄碱 (1S, 2R) (+)伪麻黄碱 (1S, 2S) OHH NHCH3H CH3 ()麻黄碱 (1R, 2S) 2021/2/643 3. 苯环3,4二羟基的影响 苯环3,4二羟基的存在可显著的增强、活性,但此类有儿 茶酚胺结构的药物常常不能口服。 例如去甲肾上腺素和肾上腺素,口服后其间位羟基迅速被 COMT甲基化而失活。 当儿茶酚型的二个羟基被改变为3,5位二羟基或保留4位羟基, 将3羟基改变为3羟甲基或用氯原子取代等,均能保留2 活性,且不易被COMT催化代谢,可

20、口服、长效。 当苯环上无羟基时,作用减弱。例如麻黄碱的作用强度为肾 上腺素的1/100,但作用时间比后者长7倍。 2021/2/644 特布他林 NHC(CH 3)3 HO OH OH 2021/2/645 克伦特罗 NHC(CH 3)3 Cl OH Cl H2N 2021/2/646 4. 侧链氨基取代的影响 侧链氨基被非极性烷基取代时,基团的大小对受体 的选择性有密切关系。 在一定范围内,N-取代基愈大,对受体亲和力愈强; 当N被大于叔丁基的基团取代时,则表现1受体拮 抗活性; N, N双烷基取代,活性下降,毒性增大。 2021/2/647 在一定范围内,N-取代基愈大,对受体亲和力愈强

21、NHR2 HO HO OH R2 = H 去甲肾上腺素 受体 R2 = CH3 肾上腺素 、受体 R2 =i-C3H7 异丙肾上腺素 受体 R2 = C(CH3)3 可尔特罗 2受体 2021/2/648 5. 侧链氨基碳原子上取代基 侧链氨基碳原子上引入甲基(称为苯异丙胺类),由于 甲基的位阻效应,可阻碍MAO酶对氨基的氧化,作用时 间延长。同时使得药物产生新的手性中心,影响药物 的生物化学性质和对受体选择性。 2021/2/649 五、稳定性 v（一）自动氧化性 v（二）碳原子的消旋化 2021/2/650 （一）自动氧化性 v具有儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂（如去甲 肾上腺素、肾上腺

22、素、异丙肾上腺素和多巴胺等） 都有两个邻位酚羟基,苯环上电子密度高,极易自动 氧化成邻醌,进而环合、聚合而呈色。 2021/2/651 影响肾上腺素能激动剂自动氧化的外在因素 v溶液的pH v金属离子 v温度 v加热时间 2021/2/652 pH对自动氧化的影响 v在酸性介质中,酚羟基与质子形成氢键,不易变成苯 氧负离子而还原性减弱; v在碱性介质中,则苯氧负离子增多使自动氧化加快。 v去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素在中性或 碱性水溶液中,与空气或阳光接触,易自动氧化变质, 生成红色色素,并进一步聚合成棕色多聚体。 2021/2/653 HO HO HN R OH O O O HN R

23、 OH O O N R OH 二氢吲哚醌 O -O N+ R OH O O N R OH n R = H, CH3 , CH(CH3)2 儿茶酚胺类肾上腺素能激动剂自动氧化反应 红色 棕色 2021/2/654 金属离子对自动氧化的影响 v在酚类药物的自动氧化中,金属离子可催化苯氧负离 子形成酚氧自由基,进而氧化形成有色物质。 v例如去氧肾上腺素在碱性介质中自动氧化速度比酸 性快,铜离子能加速此反应。 2021/2/655 温度对自动氧化的影响 v在相同条件下,温度高,氧化速度快;加热时间延长,氧 化速度加快。 2021/2/656 加热时间、pH、温度及抗氧剂对肾上腺素氧化速度的影响 加热

24、时间 h 温度 加热后肾上腺素含量/ pH3.9Ph4.2Ph4.5 NENE+ Na2SO3 NENE+ Na2SO3 NENE+ Na2SO3 3100919591959195 115899087848787 120698183856780 6100879091948791 115748180897886 120546769745068 0.51159595 2021/2/657 （二）碳原子的消旋化 v去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液室温放置后可发 生消旋化而降低效价,在加热或酸性（pH4）条件下, 消旋化速度更快。 2021/2/658 HO HO NHCH3 OH H HO HO NH

25、2+CH3 O+H2 H H+ HO HO NH2+CH3 H OH2+ HO HO NHCH3 H OH S R HOH - H+ v此类药物用NaHSO3作为抗氧剂时, HSO3可以以 同样方式进行亲核进攻,生成磺酸化合物而使效价 降低。 2021/2/659 第三节 肾上腺素能拮抗剂 （Adrenergic Antagonists） v肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合, 从而能拮抗肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动 剂作用的药物。 2021/2/660 根据对受体选择性,拮抗剂可分为 v肾上腺素能拮抗剂 （受体拮抗剂, antagonists） v肾上腺素能拮抗剂 （受体拮抗

26、剂, antagonists ） 2021/2/661 一、受体拮抗剂（Antagonists） v受体兴奋时,主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管 收缩,使外周阻力增大,血压上升。 v受体拮抗剂选择性地阻断了与血管收缩有关的受 体时,可导致血压下降,这种现象称为“肾上腺素作 用的翻转”。 v受体拮抗剂在临床上主要用于降低血压、改善微 循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。 2021/2/662 受体拮抗剂可分为: v（一）非选择性受体拮抗剂 v（二）选择性1受体拮抗剂 2021/2/663 （一）非选择性受体拮抗剂 v短效的竞争性受体拮抗剂 v长效的非竞争性受体拮抗剂 2021/2/6

27、64 短效的竞争性受体拮抗剂 v它们以氢键或离子键与受体结合,阻断受体,这种拮抗 作用是竞争性的,因此作用时间较短。 v临床上用于治疗冻疮等。由于分子中含组胺的部分结构,故 有较强的组胺样作用。 常见皮肤潮红,胃酸分泌增加,易诱 发溃疡等不良反应。 N CH2 N N HO CH3 H 酚妥拉明 CH2 N N H 妥拉唑啉 2021/2/665 长效的非竞争性受体拮抗剂 v酚苄明属于长效的非竞争性受体拮抗剂,其分子内含有 氯乙胺结构,在生理pH条件下,易生成反应活性较大的乙 撑亚胺离子,进而与受体中的亲核基团反应,生成稳定的共 价键,是非竞争性的,因此作用时间长,选择性差,毒性和副作 用较多

28、。临床上主要用于缓解嗜铬细胞瘤的交感效应。 OCH2 CH N CH3 CH2CH2ClCH2 2021/2/666 酚苄明的作用机理 OCH2 CH N CH3 CH2CH2ClCH2 OCH2 CH N+ CH3 CH2 X受体 OCH2 CH N CH3 CH2CH2X受体CH2 2021/2/667 （二）选择性1受体拮抗剂 v这是一类降压药,选择性阻断突触后膜1受体而不影响2受 体,能松弛血管平滑肌,不引起反射性心动过速,副作用较轻, 且口服有效。该类药还有有益血脂作用。 v哌唑嗪是第一个1受体拮抗剂,后来发现特拉唑嗪等。 N NCH3O CH3O NH2 NNCOR O R O 哌

29、唑嗪 特拉唑嗪 2021/2/668 特拉唑嗪 N NCH3O CH3O NH2 NNCO O v本品为选择性1受体拮抗剂 ,具有松弛血管平滑肌,降低外周 血管阻力,松弛膀胱、前列腺和尿道平滑肌的作用,临床上用 于治疗高血压和良性前列腺增生。 2021/2/669 二、受体拮抗剂（ Antagonists） v受体拮抗剂可竞争性地与受体结合而拮抗肾上腺 素能神经递质或激动剂的效应,主要包括心脏的抑 制作用和对血管平滑肌舒张的作用。 v受体拮抗剂可使心率减慢,心肌收缩力减弱,心输出 量减少,心肌耗氧量下降,还能延缓心房和房室结的 传导。 v临床上广泛用于治疗心律失常、心绞痛和高血压等, 是一类应

30、用较广的心血管疾病治疗药。 2021/2/670 （一）受体拮抗剂的发展概述 H NCH3 OH CH3 异 丙 肾 上 腺 素 HO HO H NCH3 OH Cl Cl CH3 二氯特诺 H NCH3 OH CH3 丙萘洛尔 无内源性肾上腺素样作用, 有中枢系统的副作用及致癌作用。 有较强的内源性肾上腺素样作用 2021/2/671 受体拮抗剂根据化学结构可分为 苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类 ArOCH2CHCH2NHR OH ArCHCH2NHR OH 2021/2/672 受体拮抗剂根据作用的受体可分为: v 非选择性受体拮抗剂（受体拮抗剂） v 1受体拮抗剂 v 混合型/受体拮抗剂 20

31、21/2/673 芳氧丙醇胺类 v芳氧丙醇胺类无拟交感活性、阻断作用强、对 1受体具有较高的选择性。 2021/2/674 噻吗洛尔 v噻吗洛尔的非选择性作用最强,用于治疗高血 压、心绞痛及青光眼。 ONHC(CH3)3 OH N N S NO 2021/2/675 比索洛尔 v比索洛尔作用1受体特异性最强,为强效长效 1受体拮抗剂,且在降压的同时还可改善心脏 舒张功能,对血糖、血脂无不良反应。因而,对 伴有糖尿病的高血压患者应用更为有利。 ONHCH(CH3)2 OH O O 2021/2/676 CH3OOCCH2CH2 ONHCH(CH3)2 OH 艾司洛尔 （软药） v受体拮抗剂用于治

32、疗心律失常的缺点是抑制心 脏功能,且对支气管患者可诱发哮喘,因此发展了 一类超短效的受体拮抗剂。 半衰期8min 超短效的受体拮抗剂 2021/2/677 长效的受体拮抗剂 v高血压患者需长期服药,因此开发了一类长效的受体拮抗 剂。 ONHC(CH3)3 OH 纳多洛尔 HO HO 水溶性药,血浆半衰期较长 HN ONHC(CH3)3 OCOPh 波引洛尔 CH3 前药,一周12次 2021/2/678 索他洛尔 H NCH3 OH CH3SO2NH CH3 v索他洛尔为苯乙醇胺类受体拮抗剂,口服吸收迅速 完全,生物利用度较高,毒性小,用于治疗心律失常。 2021/2/679 NHCH OH

33、H2NCO HO CH3 CH2CH2 拉贝洛尔 v拉贝洛尔为苯乙醇胺类混合型 /受体拮抗剂,具 有阻断1 和受体作用,临床上治疗中度和高度高 血压病,起效快、疗效好。 2021/2/680 盐酸普萘洛尔 （Propranolol Hydrochloride） v化学名:1异丙胺基3(1萘氧基)2丙 醇盐酸盐,又名心得安,萘心安。 v1-(1-methylethyl)amine-3-(1-naphthyloxy)-2- propanol hydrochloride） OCH 2CHCH2NHCH(CH3)2 OH . HCl 123 2021/2/681 合成路线 OCH2CHCH2NHCH(

34、CH3)2 OH . HCl OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH OH ClCH2 O + OCH2 O NaOHH2NCH(CH3)2 HCl 氯环氧丙烷 2021/2/682 普萘洛尔的理化性质 v本品在稀酸中易分解,碱性时较稳定,遇光易变质。 v与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。 2021/2/683 普萘洛尔的体内作用 v本品为外消旋混合物,但左旋体的阻断作用强,右旋 体则很弱,但有奎尼定样作用或局麻作用。 v临床上常用于治疗心律失常、心绞痛和高血压等。 v缺点是脂溶性很大,易透过血脑屏障,产生中枢效应; 拮抗2受体引起支气管痉挛及哮喘。 2021/2/684 （二）构效关系 1. 受体拮抗剂的基本结构要求: 苯乙醇胺类拮抗剂结构与受体激动剂异丙肾上 腺素一致; 芳氧丙醇胺类的侧链比苯乙醇胺类多一亚甲氧基。 2021/2/685 芳氧丙醇胺类的最低能量构象和苯乙醇胺类构象重叠 ON H OH CH3 CH3 丙 萘 洛 尔普 萘 洛 尔 H NCH3 CH3 OH H N OH O CH3 CH3 芳氧丙醇胺类的最低能量构象中,芳环、羟基和氨基可与苯乙 醇胺类拮抗剂完全重叠,因此也符合