第16章：镇痛药

1、第十四章：镇痛药第十四章：镇痛药 （Narcotic Analgesics）v疼痛疼痛,属于一种主观感受。属于一种主观感受。 使患者感受痛苦，使患者感受痛苦，可引起生理功能紊乱，甚至休克。可引起生理功能紊乱，甚至休克。v疼痛疼痛,为机体受到伤害性刺激后产生的一种防为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。v 许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊

2、断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。用药。概述概述 躯体痛躯体痛somatic pain v快痛（剧痛）快痛（剧痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 v慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 内脏痛内脏痛visceral pain 对牵张、炎症刺激敏感。对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛神经痛neuropathic pain 多由神经损伤或兴奋多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效镇痛药（Analgesics)v 定义：选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧

3、、紧张、不安等）。 v 按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。v 主要作用于中枢神经系统，能成瘾，称麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。 v 作用部位多在外周神经系统，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，下章讲述。q分类：分类：v 阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮尼、埃托啡、美沙酮v部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 v其他镇痛药：强痛定、曲马朵其他镇痛药：强痛定、曲马朵v 阿片类中枢性镇痛药药物的镇痛作用效果最好，阿片类中枢性镇痛药

4、药物的镇痛作用效果最好，药物依赖型，身体依赖性药物依赖型，身体依赖性和和成瘾性成瘾性的困扰，阿片类的困扰，阿片类药物的使用具很大局限性。药物的使用具很大局限性。v 最先发现这类药物是天然阿片生物碱或阿片类最先发现这类药物是天然阿片生物碱或阿片类生物碱的半合成物生物碱的半合成物/衍生物。衍生物。v 正常机体内也存在着正常机体内也存在着内源性阿片受体激动剂内源性阿片受体激动剂，包括包括-内啡肽（内啡肽（ -endorphin）；亮啡肽）；亮啡肽（leuenkephin）和强啡肽（）和强啡肽（dynorphin）等，至）等，至今已发现有今已发现有20余种内源性阿片受体激动剂。余种内源性阿片受体激动剂

5、。v 能与能与阿片受体阿片受体结合结合并不同程度产生激动效应，并不同程度产生激动效应，天天然存在、人工合成然存在、人工合成的物质统称为的物质统称为阿片样物质。阿片样物质。v阿片受体阿片受体v 阿片受体广泛分布，在神经系统分布不均匀。阿片受体广泛分布，在神经系统分布不均匀。脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体分布密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。分布密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。v 其对应受体主要为其对应受体主要为:vIsoforms of opioid recepterv 1受体受体：激动后产生脊髓以上水平的镇痛。：激动后产生

6、脊髓以上水平的镇痛。v 2受体受体：可产生呼吸抑制作用，心率减慢，具有欣快：可产生呼吸抑制作用，心率减慢，具有欣快 v 感感,依赖性来源。依赖性来源。v 受体受体： 激动后产生脊髓水平的镇痛，镇静、缩瞳，轻度激动后产生脊髓水平的镇痛，镇静、缩瞳，轻度v 呼吸抑制。呼吸抑制。v 受体受体： 调控调控受体的活性。受体的活性。v 受体受体： 产生烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频产生烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频v 率增快，血压增高。率增快，血压增高。v v 外源性阿片类药物外源性阿片类药物作用于受体后，引起作用于受体后，引起膜电位超极化，减少神经末梢乙酰胆碱、去膜电位超极化，减少神经末

7、梢乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及甲肾上腺、多巴胺及P物质等物质等神经递质神经递质释放，释放，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。效应。v 内源性阿片样物质内源性阿片样物质激动阿片受体激动阿片受体通过通过G蛋白偶联机制蛋白偶联机制抑制抑制ACCa内流内流、K外流外流前膜递质（前膜递质（P物质等）释放物质等）释放突触后膜突触后膜超极化超极化阻止痛觉冲动的传导、传递阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛。镇痛。第第1节、阿片受体激动剂节、阿片受体激动剂 一、吗啡（一、吗啡（morphine）v阿片：罂粟（阿片：罂粟（papaver somniferum）未成熟果浆

8、）未成熟果浆 汁的干燥物汁的干燥物（一）吗啡的药理作用（一）吗啡的药理作用v1、central nervous systemv镇痛：镇痛：吗啡最突出的药理作用是镇痛，吗啡最突出的药理作用是镇痛，选择选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。用。 v镇静镇静/欣快感欣快感：激动边缘系统和蓝斑核的阿片激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。等情绪反应，并可伴有欣快感。 缩瞳作用：缩瞳作用：v

9、吗啡的缩瞳作用可能是作用于动眼神经上的阿片吗啡的缩瞳作用可能是作用于动眼神经上的阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经。受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。缩小，针尖样为其中毒特征。v致吐作用：致吐作用：v 吗啡作用于呕吐中枢，兴奋延脑吗啡作用于呕吐中枢，兴奋延脑CTZ恶心、呕吐恶心、呕吐。v镇咳作用：镇咳作用：v 吗啡直接抑制咳嗽中枢，作用于延髓孤束核的阿吗啡直接抑制咳嗽中枢，作用于延髓孤束核的阿片受体使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。片受体使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 v其他：其他：vA 抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素抑制丘脑下部

10、释放：促性腺释放激素v 促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子vB 间接扩张脑血管而使颅内压升高（由于呼间接扩张脑血管而使颅内压升高（由于呼吸抑制，吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果）。潴留使脑血管扩张的结果）。v 颅脑损伤，颅内压高者禁用。颅脑损伤，颅内压高者禁用。2、Respiratory systemvA 抑制呼吸：抑制呼吸：治疗量使呼吸频率减慢；剂量治疗量使呼吸频率减慢；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至可减至3-4次次/分。分。最后呼吸停止，是吗啡急最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因性中毒致死的主要原因。 vB

11、大剂量时大剂量时收缩支气管平滑肌收缩支气管平滑肌，吗啡也可释放组织吗啡也可释放组织胺，使支气管平滑肌痉挛，故支气管哮喘患者及肺胺，使支气管平滑肌痉挛，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。功能不全者禁用。3、cardiovascular systemv 扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。 v 这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。扩张外周血管等作用有关。v v4、urinary systemv(1) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留

12、。 v(2) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。延长产程，产妇禁用。v5、Skin v 释放组胺，使血管扩张，体温降低；皮肤骚痒释放组胺，使血管扩张，体温降低；皮肤骚痒v6、Digestive Systemv 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动进性蠕动,引起便秘，用于止泻引起便秘，用于止泻/致便秘致便秘。 v 收缩胆道括约肌，胆道排空受阻，导致收缩胆道括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合上腹部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。用阿托品。 v 7、Im

13、mune 抑制免疫系统和抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。诱导的免疫反应。（ 二）二）pharmacoknietics1、 吗啡肌注吗啡肌注1530min起效，起效，4590min作用最强，作用最强， 肌注吗啡的作用肌注吗啡的作用持续时间可达持续时间可达4h。2、静脉注射后、静脉注射后20min产生最大效应。产生最大效应。（三）临床应用（三）临床应用1. 镇痛：对各种疼痛均有效镇痛：对各种疼痛均有效 用于急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术用于急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、后伤口痛、 骨折、骨折、 晚期肿瘤等。晚期肿瘤等。 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）内脏绞痛，需加用解痉药（阿托

14、品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。有效。 WHO癌痛三阶梯治疗方案癌痛三阶梯治疗方案 ：第一阶梯：对于轻、中度癌性疼痛首选外周性第一阶梯：对于轻、中度癌性疼痛首选外周性止痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚等。止痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚等。第二阶梯第二阶梯: 中度癌性疼痛非阿片类治疗无效者中度癌性疼痛非阿片类治疗无效者选用弱阿片类止痛药：（盐酸曲马多，可待选用弱阿片类止痛药：（盐酸曲马多，可待因、羟考酮）。因、羟考酮）。第三阶梯：重度癌性疼痛或第二阶梯治疗无效第三阶梯：重度癌性疼

15、痛或第二阶梯治疗无效者可选用强阿片类（吗啡）。者可选用强阿片类（吗啡）。2 .心源性哮喘v 左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。啡。 v心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘辅助治疗: v 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 v 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 v 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。使呼吸由浅快变深慢。 3 .止泻：用于各型腹

16、泻以减轻症状。止泻：用于各型腹泻以减轻症状。 v * 常用阿片酊、复方樟脑酊常用阿片酊、复方樟脑酊-单纯性腹泻单纯性腹泻 v * 对细菌性痢疾，应合用抗生素。对细菌性痢疾，应合用抗生素。 4. 麻醉前给药、复合麻醉用药。麻醉前给药、复合麻醉用药。 缓解疼痛和焦虑情绪缓解疼痛和焦虑情绪 近年来已被芬太尼及其衍生物取代近年来已被芬太尼及其衍生物取代（四）耐受性、成瘾性（四）耐受性、成瘾性 q连续应用吗啡可出现明显的耐受性（连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。旦停药则出现戒断症状。 q戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、戒断表现

17、：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，甚至造成社会危害。腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，甚至造成社会危害。 q停药停药6-10h出现戒断症状，出现戒断症状，36-48h最严重，最严重，5天大部分症状天大部分症状消失。消失。脱瘾治疗：脱瘾治疗：v脱毒（替代疗法）脱毒（替代疗法）美沙酮美沙酮 v康复康复 v回归社会回归社会（五）中毒解救（五）中毒解救v中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降

18、 v呼吸抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。是吗啡中毒致死的主要原因。 v抢救措施：抢救措施： 纳洛酮纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。中毒诊断可疑。 v对症治疗对症治疗：给氧、人工呼吸、补液：给氧、人工呼吸、补液人工合成镇痛药人工合成镇痛药二、哌替啶（二、哌替啶（pethidine），度冷丁），度冷丁（dulantin）v Pethidine与吗啡的不同点：与吗啡的不同点：vPethidine的镇痛作用只有吗啡的的镇痛作用只有吗啡的1/10，等效，等效剂量。剂量。 三、芬太尼三、芬太尼(fentanyl)及其衍生物及其衍生物vFentanyl及其衍生物舒芬太尼及其衍生物舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（）、阿芬太尼（a