[基础医学]急性脑梗死的动脉内超选择溶栓治疗临床研究

1、急性脑梗死的动脉内超选择溶栓治疗临床研究马荣耀（南阳市南石医院 473065）摘 要目的 通过与对照组相比较，评价动脉内超选择应用尿激酶和机械溶栓治疗急性脑梗死的疗效及其安全性。 方法 选择符合入选标准的急性脑梗死患者127例，62例纳入动脉溶栓组，先利用 seldinger技术经股动脉插管行全脑血管造影，找到闭塞的责任血管，经临床评估后局部动脉内应用uk药物溶栓和机械性破栓治疗；65例纳入对照组,行常规治疗。应用美国国立卫生研究院卒中量表（nihss），分别于治疗前、治疗后2h、1d、7d对患者进行评分；应用改良rankin量表（mrs）评估患者90d时的生活质量和严重的不良反应。 结果 入

2、选动脉溶栓组62例，进行全脑血管造影后，14例未发现明显的责任血管闭塞，5例造影结束后已超过时间窗，2例经评估后认为不宜溶栓治疗，1例微导管不能到达血栓局部，仅对其中40例进行了动脉内溶栓治疗；40例动脉内溶栓的患者失访1例，另有4例nihss评分为8分，其余35例nihss评分均在10分以上；动脉内溶栓应用uk 25万100万u，平均77.52万u。入选对照组65例，剔除其中资料不全者3例,符合本研究要求者有62例， 其中nihss评分在10分以上者40例。nihss评分10分的患者动脉溶栓组中有35例，对照组中有40例，治疗后两组神经功能缺损评分减少对比有显著性差异（p0.05）；90d时

3、两组转归良好者分别为26例（74.29）和17例（42.5），两组间有显著性差异(p0.05)；35例行动脉内溶栓的患者中颈内动脉闭塞5例，再通2例（40）；大脑中动脉主干或分支闭塞23例，再通17例(73.91)；椎-基底动脉闭塞6例，再通4例(66.67)；大脑前动脉闭塞1例，再通1例(100)；两组患者病死率分别为5.71（2/35）和17.5（7/40），两组间有显著性差异(p0.05)；大部分患者死于大面积脑梗死；两组患者的症状性颅内出血（sich）发生率分别为2.86和0；两组中nihss10分的患者，动脉溶栓组中有4例，对照组有22例，90d两组转归良好者分别为3例（75）和19

4、例（86.36），两组间对比无显著性差异（p0.57）。结论 1、对于nihss评分10分的中度急性脑梗死患者，与对照组 相比较，动脉内应用尿激酶药物加机械溶栓患者明显有效,且相对安全。2、对于nihss评分10分的轻度急性脑梗死患者，无论溶栓与否，大多数的患者临床疗效均较好。3、如果选择剂量合适，uk是相对安全的溶栓药物。关键词 动脉溶栓；机械性破栓；急性脑梗死；尿激酶 性脑梗死的动脉内超选择溶栓治疗临床研究前 言脑血管病(也称脑卒中或中风)是我国人群中的常见病和多发病，全国每年新发脑卒中患者约200万人，每年死于脑血管病的患者约150万人，存活的600700万患者中大约75留有不同程度的残

5、疾，其中重度致残者约占40。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高等特点，对人类的健康危害极大，给家庭和社会带来了沉重的负担。缺血性脑血管病（脑梗死）约占全部脑血管病的60801。目前已公认梗死组织周边存在的缺血半暗带是脑梗死现代治疗的基础,溶栓复流是最合理的治疗,溶栓疗法是当今治疗急性脑梗死最有前途、最有希望的方法之一。但由于溶栓疗法可能导致颅内出血、再灌注损伤等严重并发症以及我国经济还不太发达的现实国情，故选择安全、有效的合适溶栓方案成为当前我国医务工作者的重要研究课题。溶栓治疗急性脑梗死是近些年来医学研究的热点，研究较多的是静脉溶栓和动脉溶栓。ninds (美国神经疾病与卒中研究所)的重

6、组组织型纤溶酶原激活剂（rt-pa）治疗急性缺血性卒中试验2和欧洲协作急性卒中研究(ecass) 3的亚组分析等临床试验证实了发病3h内应用rt-pa静脉溶栓治疗急性脑梗死的有效性及安全性，因此得到了并且是唯一得到美国fda的批准，目前是急性脑梗死公认的最有效治疗方法。国内“九五”攻关的多中心、随机双盲研究4证实了发病6h内应用uk静脉溶栓治疗急性脑梗死是安全有效的。proact（尿激酶原动脉溶栓治疗脑梗死试验）研究5证实了动脉内局部注射尿激酶原溶栓治疗发病后6h以内急性脑梗死的有效性及安全性。lisboa等6总结了1988年至2002年的27个研究，其中动脉溶栓组852例，对照组100例，结

7、果显示前者死亡率明显降低，两组分别为27.2和40（p=0.004）；预后具有良好结局者分别为41.5和23（p=0.002），动脉溶栓组明显优于对照组；症状性颅内出血发生率分别为9.5和3（p0.046）；因此认为动脉溶栓有效，但有使症状性颅内出血增加的风险。中国脑血管病防治指南指出：“一个随机对照研究显示，对发病6h之内采用重组尿激酶原动脉内溶栓治疗大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者初步证实是安全、有效的，但这一结论尚需进一步证实”，并建议“对发病6h以内的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究”。目前国内外有关动脉溶栓的报道较多，但很少有应用动脉内药物溶

8、栓加机械溶栓与非溶栓组作对照研究。本研究采用美国国立卫生研究院卒中量表（nihss）和改良rankin量表（mrs）进行临床疗效观察，记录不良反应发生情况尤其出血等并发症，通过与对照相比较，评价应用uk动脉内溶栓和机械破栓治疗急性脑梗死的疗效及其安全性。1 临床资料与方法1.1 临床资料 1.1.1 病例来源 本研究中所有病例均为2005年6月至2007年11月期间在南阳市脑血管病诊疗中心（南石医院）住院的患者，共入选127例。1.1.2 入选病例标准 诊断依据全部病例均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的急性脑梗死诊断标准8； 颅脑ct或mri确诊。 纳入

9、标准 年龄3575岁。 前循环脑梗死患者发病在6h以内，后循环患者发病在12h以内。 神经缺损体征持续存在超过1h，nihss为722分。 头颅ct排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变。患者家属能够理解溶栓治疗的好处和风险，签署知情同意书。 1.1.3 排除标准 神经系统禁忌症 既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血（sah），近3个月有头颅外伤史。近3月内有脑梗死或心肌梗死史，但脑部陈旧小腔隙灶未遗留神经功能体征者除外。缺血时间前循环超过6小时、后循环超过12小时或症状出现时间不明。缺血症状已迅速改善或症状轻微。昏迷（前循环）或nihss22分。缺血发作时有全身癫痫发作。颅

10、内动脉瘤、脑动静脉畸形。由于治疗脑内动脉瘤或动静脉畸形的介入操作而引起的卒中。颅内肿瘤征象（除外小的、伴发的脑膜瘤）。dsa怀疑颈动脉夹层。其他非动脉粥样硬化性血管病变（如动脉炎）。 神经系统以外的禁忌症溶栓前或过去6个月内有凝血障碍或为出血体质。溶栓前怀疑有内出血。正在使用抗凝剂，且inr1.7。48小时内肝素治疗，aptt延长1.5倍。血小板计数10万/mm3。血糖2.8mmol/l或22.4mmol/l。收缩压185mmhg，或舒张压110mmhg，或经过积极治疗（静脉给药）血压仍未降至185/110mmhg以下。近10天内曾行大手术或有严重创伤（包括急性心肌梗死）。近10

11、天内有不可压迫部位的血管穿刺（如锁骨下静脉或颈静脉），近7天内进行过腰椎穿刺术。出血性视网膜病变，如糖尿病性或其他出血性眼病。细菌性心内膜炎、心包炎、胰腺炎。最近3个月内曾患胃肠道溃疡。妊娠期、哺乳期和分娩30天内。对造影剂严重过敏者。纤维蛋白原含量低于正常范围。其他严重的疾患或估计生命不足1年。体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据。严重肝肾疾病和严重糖尿病病史。有精神疾病的患者。估计失访可能性大或依从性差或不合作的患者。1.1.4 病例剔除标准无法判断疗效或资料不全；影响疗效或安全性判断者。1.1.5 病例脱落标准治疗过程中出现其他严重的并发症(与干预措施不相关)或特殊生理变化不宜继续

12、接受治疗者；受试者依从性差；非因疗效不佳或不良反应而退出治疗者；因不良反应停止用药时，应计入不良反应发生率。1.2 研究方法 1.2.1 分组情况本研究中所选患者按入院次序进行编号，用随机排列表分为动脉溶栓组和对照组，但也要根据患者家庭的经济状况和患者及家属对溶栓治疗的意见进行调整。62例患者入选动脉溶栓组，65例患者入选对照组。1.2.2 治疗方法 动脉内溶栓治疗在局部麻醉下（必要时全身麻醉）采用seldinger技术经皮穿刺、股动脉插管行全脑血管造影，先行非病变支造影，最后行靶血管造影，明确血管闭塞部位和侧支循环情况，综合评估能否进行动脉内溶栓。如能进行动脉内溶栓，则应用微导

13、管行闭塞血管远端超选择造影，自血栓远端向近端进行接触性溶栓，使用配好的含注射用uk(沈阳济世制药有限公司生产，规格为10万u/瓶，国药准字h21020807)1万u/ml的生理盐水20ml, 以1ml/min的速度应用微量泵泵入，每泵入20万u uk后造影一次，如血管未能开通，则通过来回拽动微导管和微导丝机械性破碎栓子或血栓，进行机械性破栓，间断性手推碘海醇造影,证实血栓松动后,继续同前应用uk进行接触性溶栓治疗；如果血管仍未能开通，继续反复同前操作；溶栓终止的标准:闭塞的血管开通、患者神经功能缺损恢复、意识突然恶化、血压突然升高、uk应用总量已达到100万u、纤维蛋白原含量低于1g/l或距发

14、病时间间隔已超过6小时（后循环12小时）。动脉内溶栓后转入神经重症监护病房（nicu）。 对照组治疗口服阿司匹林300mg/d，共10天，以后改为100mg/d长期服用，且每日给予低分子右旋糖酐500ml加血塞通500mg静脉滴注；如复查头颅ct显示梗死面积大者，应用甘露醇脱水治疗；如有并发症则给予相应处理。 溶栓后其它药物应用 溶栓后均每日给予低分子右旋糖酐500ml加血塞通500mg静脉滴注,共10日作为基础治疗；如复查头颅ct显示梗死面积大者，应用甘露醇脱水治疗；如有并发症则给予相应处理；溶栓治疗24小时后凝血四项结果恢复正常，服阿司匹林300mg/d，共1

15、0天，以后改为100mg/d长期服用。 溶栓术中、术后的监护和处理 血压调控血管再通前保持血压180/110mmhg以下，每10min监测一次；血压过高者，应用硝普钠等降至理想水平。术后6h内每10min监测血压一次，612h每20min监测一次；1224h内不少于1h一次；在随后3天内，每6h监测血压一次。血压超过170180/100110mmhg, 应采取适当的措施控制。在非高血压患者，目标血压值为：收缩压160mmhg和舒张压90mmhg。其它生命体征监测 溶栓术中和溶栓后24h内，持续监测脉搏、心率、心律和呼吸频率；在随后3天内为每6h监测一次。实验室检查血常规、血小板计

16、数、凝血四项、血脂、血糖、肝功能、肾功能、心电图。神经功能评价溶栓后24h内, nihss评分，每h一次；天内,nihss评分，每日一次；出现神经系统病情恶化或出血性意外时，应再次nihss评分。 治疗终点 两组均在治疗后2h、1d、7d、90d评价疗效。1.3 疗效评定标准1.3.1 神经功能缺损评价采用美国国立卫生研究院卒中量表（nihss）按下列时间点记录nihss评分：治疗前、治疗后2h、1d、7d。1.3.2 社会功能评价采用改良rankin量表（mrs）评定患者90d时的生活质量, 本研究界定mrs 02为转归良好。1.3.3 并发症如发生颅内出血、其他系统出血、心肺

17、并发症等均应随时记录其发生时间、严重程度及处理经过和最后结局。1.3.4 影像学检查治疗前和治疗后3天各作头颅ct 1次，必要时随时查头颅ct或复查头颅mri。1.4 统计学方法1.4.1 统计分析数据采集采用符合方案数据分析（per-protocol population， pp），对所有符合试验方案、且完成分析测定的观察对象及其观察值进行统计分析。1.4.2 统计分析软件统计分析软件采用spss11.5统计软件包，所有结果均为计算机直接输出。1.4.3 统计分析方法 检验水准：所有的统计检验均采用双侧检验，p值小于或等于0.05为差别有统计学意义。基线资料分析：基础值的均衡性分析：采用t检

18、验、2检验比较人口学资料和其它基础值指标，衡量两组均衡性。统计描述：对服从正态分布的数值变量将采用均数标准差()进行统计描述；对不服从正态分布的数值变量将采用分类变量，采用频率型指标进行统计描述。有效性分析：两组治疗前后数值变量采用配比t检验；组间的数值变量采用独立样本t检验；计数资料采用2检验。2 结果入选动脉溶栓组62例，进行全脑血管造影后，14例未发现明显的责任血管闭塞，5例造影结束后已超过时间窗，2例经评估后认为不宜溶栓治疗，1例微导管不能到达血栓局部，仅对其中40例进行了动脉内溶栓治疗；40例动脉内溶栓的患者失访1例，另有4例nihss评分为8分，其余35例nihss评分均在10分以

19、上；动脉内溶栓应用uk 25万100万u，平均77.52万u。入选对照组65例，剔除其中资料不全者3例,符合本研究要求者有62例， 其中nihss评分在10分以上者40例。 2.1两组中nihss10分的溶栓患者（中度急性脑梗死）资料对比分析2.1.1 病人基础资料: 动脉溶栓组 35例，男性19例，女性16例;年龄3874岁，平均年龄（62.5310.48）岁; 前循环28例，后循环7例；合并高血压病29例、糖尿病8例、心房纤颤4例；nihss评分为1121分，平均（15.955.73）分；发病至开始溶栓治疗的时间间隔为2.010.5小时，平均（3.911.93）小时。2.1.

20、1.2 对照组 40例，男性23例，女性17例;年龄4275岁，平均年龄（59.1211.32）岁; 前循环31例，后循环9例；合并高血压病33例、糖尿病9例、心房纤颤3例；nihss评分为1022分，平均（16.106.07）分。 两组患者之间在年龄、性别、伴发疾病、治疗前nihss评分等方面无显著性差异(0.05)，表明两组一般资料齐同，伴发疾病和病情程度均衡，具有良好的可比性。2.1.2 两组临床疗效比较 两组nihss评分减少情况(见表1) 治疗后两组神经功能缺损评分减少对比有显著性差异（p0.05） 表1 两组nihss10分患者各时间点的nihss评分() 组别 例数

21、 治疗前治疗后2h 1d 7d 动脉溶栓组 35 15.955.73 10.636.46 9.456.65 7.984.57 对 照 组 40 16.106.07 16.387.12 15.717.27 13.575.82 两组转归良好率(见表2)： 治疗后90d时mrs平均得分动脉溶栓组为1.72，对照组为3.21；本研究界定mrs 02为转归良好，即为完全恢复或留有轻度残疾，90d时两组转归良好者分别为26例（74.29）和17例（42.5），两组间有显著性差异(p0.05)。 表2 两组患者治疗后90d时转归良好的例数对比组别 总例数 转归良好例数 转归良好率（）动脉溶栓

22、组 35 26 74.29 对 照 组 40 17 42.5 注：两组90d时转归良好率有显著性差异(p0.05) 2.1.3 并发症发生情况(见表3)：动脉溶栓组出现皮肤粘膜出血5例；非症状性颅内出血1例，出血发生时间均为溶栓治疗后3d内，为大脑前动脉分布区的梗死；症状性颅内出血1例，发生在溶栓治疗后1d内，为大脑中动脉分布区的梗死。非溶栓组出现皮肤粘膜出血4例，其中3例为上消化道大出血；非症状性颅内出血1例，发生时间在治疗后3d内，为大脑中动脉分布区的梗死；症状性颅内出血0例 。表3 两组患者中颅内出血和非颅内出血的例数组别 例数 皮肤粘膜出血颅内出血 症状性颅内出血 非症状性颅内出血 动

23、脉溶栓组 35 5 1 1对 照 组 40 3 0 12.1.4 病死率:动脉溶栓组死亡2例，病死率为5.71，其中1例死于大面积脑梗死，1例死于颅内出血；对照组死亡7例,病死率为17.5，均死于大面积脑梗死 ；两组间有显著性差异(p0.05)。2.1.5 动脉溶栓后血管再通情况(见表4)： 35例动脉内溶栓的患者血管再通24例，总的血管再通率为68.57；其中颈内动脉闭塞（ica）5例，再通2例（40）；大脑中动脉（mca）主干或分支闭塞23例，再通17例（73.91）；椎-基底动脉（vba）系统闭塞6例，再通4例（66.67）；大脑前动脉(aca)闭塞1例，再通1例（100）。血管再通后的

24、病例存在相关血管严重狭窄（狭窄率70）者7例。闭塞血管局部可见高密度栓子者11例，再通8例，均为机械性破栓辅助溶栓后再通。表4 动脉溶栓后血管再通情况闭塞部位 总例数 再通例数 血管再通率ica 5 2 40.00mca 23 17 73.91vba 6 4 66.67aca 1 1 100.002.1.6 动脉溶栓后血管开通组与血管未通组患者溶栓前后血压变化情况（见表5）：动脉溶栓组共35例，溶栓后血管开通24例，未通9例。两组溶栓前、溶栓后12h和24h血压变化对比，经统计学处理无显著性差异(0.05)。表5 动脉溶栓后血管开通与血管未开通患者血压变化对比()组别 例数 收缩压（mmhg）

25、 舒张压（mmhg）溶栓前 161.3124.17 97.5212.45血管开通组 24 溶栓后12h 156.8329.62 90.4910.61 溶栓后24h 153.1023.44 87.5810.65溶栓前 157.2022.85 95.2516.18血管未通组 9 溶栓后12h 152.7424.56 92.0715.69 溶栓后24h 150.3720.09 88.6112.39注：两组溶栓前后对比，0.05。2.1.7 血管再闭塞情况：动脉溶栓组中有3例出现血管开通后再闭塞，这3例患者均存在相关血管的严重狭窄（狭窄率70）。2.1.8 影像学检查结果 两组大脑中动脉

26、高密度征（hmcas）情况动脉溶栓组 35例患者经全脑血管dsa检查发现大脑中动脉或其主要分支闭塞23例，其中溶栓治疗前头颅ct检查发现大脑中动脉高密度征5例，大脑中动脉或其主要分支闭塞出现大脑中动脉高密度征的发生率为21.74（5/23）；而这35例患者中溶栓治疗前头颅ct检查发现大脑中动脉高密度征有6例，经全脑血管dsa检查证实，其中仅有1例不是大脑中动脉或其主要分支的闭塞，出现hmcas与大脑中动脉或其主要分支闭塞的符合率为83.3（5/6）。出现大脑中动脉高密度征的6例患者，溶栓后复查头颅ct结果显示2例为大脑中动脉分布区的大面积脑梗死，其中1例死亡。对照组 40例头颅ct检查发现大脑

27、中动脉高密度征6例， 3天后复查头颅ct，结果显示5例为大脑中动脉分布区的大面积脑梗死，其中4例死亡。2.2 nihss10分（轻度急性脑梗死）的动脉溶栓组中溶栓患者和对照组中非溶栓的患者资料对比分析2.2.1两组转归良好率(见表7)： 动脉溶栓组共有4例，常规治疗组共有22例，两组病人年龄、性别、伴发疾病、治疗前nihss评分等方面无显著性差异，而治疗后90d两组转归良好者分别为3例（75）和19例（86.36），经fisher确切概率检验,两组间无显著性差异(p0.57)。表7 两组nihss10分患者中90d时转归良好的例数对比 组别 总例数 转归良好例数 转归良好率（）动脉溶栓组(溶栓

28、) 4 3 75.00 对 照 组(非溶栓) 22 19 86.36 注：两组90d时转归良好率比较，p0.57。2.2.2两组影像学资料分析 两组中nihss评分10分的患者治疗前头颅ct存在大脑中动脉高密度征者仅有1例，两组患者治疗3天后复查头颅ct结果显示除有1例颞叶和1例顶叶梗死为中灶梗死外，其余患者均为病灶直径在1.5cm以下的腔隙性脑梗死。3 讨论维持脑组织的正常功能需要消耗氧和葡萄糖进行能量代谢才能保证,但脑组织却几乎没有氧和葡萄糖的储备,如果全脑血流完全中断,在数分钟之内脑组织就会发生不可逆的损害。由血栓或栓塞引起的脑动脉闭塞会导致局部脑血流障碍,使脑组织缺血、缺氧, 但通常存

29、在侧支循环血流,所以某个动脉的闭塞并不意味着其供血区的血流完全断绝。脑缺血的中心区会很快发生脑组织坏死,但周边部的血流不足相对较轻,可能并未达到不可逆损害的程度，这样的部位被称为缺血半暗带(ischemic penumbra, ip)。简言之，缺血半暗带就是在急性局灶性脑缺血的严重缺血部位和正常部位之间存在的过渡区，其cbf（脑血流量）中等程度减少(1020ml/100g/min)，处于电衰竭和离子衰竭阈值之间10。baron等11认为ip是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，ip向周边逐渐缩小，最后可能会完全消失。ip是急性脑梗死现代溶栓治疗的理论基础。大多数脑梗死是血栓、栓塞

30、引起的颅内动脉闭塞,因此尽快溶栓治疗、使血管再通、恢复供血、挽救半暗带组织被认为是急性脑梗死最直接、最有效的方法12,13。由于每个患者起病时间、侧支循环、体温、全身代谢状态等因素的不同，ip存在的时间长短不一,相应溶栓治疗的时间窗也会有所不同。急性脑梗死溶栓治疗的研究始于20世纪80年代,经过10余年多项大规模多中心双盲安慰剂对照临床试验, 尤其是ninds2和ecass（亚组分析） 3 等临床试验证实了在发病3h内应用组织型纤溶酶原激活剂(rt-pa)静脉溶栓治疗急性脑梗死的有效性及安全性，因此得到了美国fda的批准。目前,国际公认的静脉溶栓干预的时间窗为3小时。proact5研究证实了动

31、脉内局部注射尿激酶原溶栓治疗发病6小时以内急性脑梗死的有效性及安全性，但并未获得美国fda的批准。德国thomalla14等报告,对急性卒中患者如能及时行 mri检查,利用 mri灌注加权成像(pwi)和弥散加权成像(dwi)技术可筛选出具有较大范围缺血半暗带的患者,将这部分患者溶栓时间窗延长至 6 小时,可提高溶栓有效率,且安全性未降低。中国“九五”攻关的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究4得出的结论是在发病6h内静脉应用国产uk溶栓治疗急性脑梗死是安全有效的。hacke等15则认为在dwi/pwi不匹配的影像指导下应用desmoteplase（去氨普酶）静脉溶栓的时间窗可扩大到9h。本

32、研究选择前循环的急性脑梗死患者的溶栓时间窗在发病6h内。由于基底动脉血栓形成的死亡率非常高，中国脑血管病防治指南16建议此类患者溶栓治疗时间窗和适应症可以适当放宽；所以，本研究选择后循环的急性脑梗死患者的溶栓时间窗在发病12h内。本研究结果显示，对于脑血管造影发现有颅内大血管闭塞的中度急性脑梗死患者（nihss评分10分），治疗后两组神经功能缺损评分减少对比有显著性差异（p0.05）；90d时两组转归良好者分别为26例（74.29）和17例（42.5），两组间有显著性差异(p0.05)；两组患者病死率分别为5.71（2/35）和17.5（7/40），两组间有显著性差异(p0.05)；动脉内溶栓

33、疗效较好的原因可能有：（1）动脉内溶栓应用微导管行闭塞血管远端超选择造影（见图5），然后自血栓远端向近端由微导管把尿激酶直接注入血栓内及血栓周围进行接触性溶栓，大大提高了血栓局部尿激酶的药物浓度及血栓和溶栓药物的接触面积，增加了血栓溶解、血管再通的几率。（2）可以直接机械性破栓,使血栓碎裂；有文献报告17,脑梗死中脑栓塞占56.9,脑血栓形成占19.0,原因不明的占24.1，这说明栓塞是脑梗死的主要发病机制，栓子主要为大动脉脱落的粥样硬化斑块、心脏的赘生物、附壁血栓等，质地坚硬，溶栓药物对其作用微弱，且微导管不能到达栓子远端时，可用微导管和微导丝先将部分栓子捣碎，实施机械性破栓然后再进行药物溶

34、栓，这样可以增加溶栓药与栓子-血栓的接触面积，提高溶栓效果，明显提高血管再通率。而静脉溶栓对于大动脉的栓塞则往往难以奏效、血管再通率低。有文献18显示采用不同干预措施的血管再通率:静脉溶栓为46.2，动脉溶栓为63.2，动静脉联合溶栓为67.5，机械溶栓为83.6。本研究中动脉内溶栓效果较好，可能与应用了机械性破栓有关。（3）可能与行全脑血管dsa检查时应用高压注射器有关，由于高压注射器在闭塞血管局部产生一定的压力，可能会促进血栓碎裂和侧支循环形成。（4）动脉内溶栓科学性强，能够提供个体化的血管病理学情况和侧支循环资料，权衡利弊，评价溶栓的必要性和风险，避免盲目溶栓。如一患者出现左侧肢体无力，

35、造影发现右颈内动脉完全闭塞，但侧支循环已经建立，左颈内动脉经前交通动脉向右侧的大脑前动脉和大脑中动脉供血，这种情况下就不宜对闭塞的右颈内动脉进行溶栓治疗，如果这时开通右颈内动脉，则碎裂、脱落的斑块或血栓很容易造成右大脑中动脉和大脑前动脉主干或分支的栓塞，可能会造成更为严重的后果（见图1）。本研究动脉溶栓组中nihss评分10分的患者共有35例，经全脑血管造影后仅有3例患者未发现明显大动脉闭塞，后复查头颅ct或mri证实这3例分别为内囊后肢、桥脑和中脑的小梗死，考虑为穿支动脉的闭塞，这表明nihss评分10分的急性脑梗死患者多为颅内大血管如颈内动脉、大脑中动脉主干或分支、基底动脉主干等的闭塞。本

36、研究表明，对于颅内大血管闭塞引起的中度急性脑梗死患者，动脉超选择溶栓疗效明显优于常规治疗，如果条件具备应选择动脉内超选择溶栓。对于颅内大血管病变的筛查，已有如mra、cta和tcd等较多无创伤的检查手段。有研究表明与dsa比较，mra诊断ica闭塞的准确性达929，对mca狭窄的诊断其特异性达94.896.820。所以，对于来诊的nihss评分10分的急性脑梗死患者可先进行头颅mra检查，如发现存在大血管的闭塞，则宜选择动脉内溶栓治疗。 arnold21等报道283例急性缺血性卒中的患者，有23例(8)在发病早期造影阴性，分析可能的原因有:心脏栓子脱落占39，小动脉病变占21，不明原因占36。

37、本研究入选动脉溶栓组nihss10分的轻度急性脑梗死患者18例中，血管造影结果为16例未发现明显大血管闭塞，可能的原因有:（1）小血管病变，dsa分辨率有限，不能发现小的闭塞血管；（2）血栓已经自溶；（3）动脉内栓子自然破碎、向远端移位至小动脉或穿支动脉。另外，仅有2例发现有大血管闭塞，为颈内动脉和基底动脉闭塞，但侧支循环已形成。这些患者经复查头颅ct或mri证实均非大面积脑梗死，这说明轻度急性脑梗死患者，一般为小血管病变，或为大血管闭塞而侧支循环已建立，故神经功能缺损较轻。无论溶栓与否,临床恢复都很好，这与有些学者的观点相似22，23。 对于造影未见明显血管闭塞的急性脑梗死患者,是否需要在动

38、脉内给予溶栓药物,目前还存在着争议。有些学者24认为虽然脑血管造影未证实有动脉闭塞，有动脉溶栓适应症者也应根据临床症状，在相应的责任动脉内进行溶栓。但也有学者25认为动脉内溶栓只限于在血管造影显示有明确闭塞血管者,而没有侧支循环的穿支动脉在闭塞后几分钟之内,就会出现供血区域的梗死,溶栓治疗只能使已经损伤的动脉增加出血的风险,应谨慎决策。我们认为仅根据临床症状来判断病变血管是不够准确的，临床工作中不乏见到开始考虑为放射冠或基底节区梗死，后被证实为桥脑的病变，未见闭塞血管进行溶栓难免有些盲目。其实，如果急性脑梗死行脑血管造影未见明显的血管闭塞，说明多为小血管病变，一般不会形成大面积脑梗死，所以我们

39、认为这种情况没有必要冒风险进行溶栓治疗。一项meta分析18结果表明，溶栓后血管再通与较好的临床预后和死亡率的降低密切相关，血管再通可作为评价溶栓临床效果的一项重要指标。本研究中动脉内溶栓血管再通率：颈内动脉为40，大脑中动脉主干或分支为73.91，椎基底动脉为66.67，大脑前动脉为100，其中以颈内动脉再通率为最低，与有关文献报道相似26,27。 溶栓的主要目的是挽救缺血半暗带，随着时间延长，缺血半暗带逐渐缩小，如果血管再通时间较晚，半暗带可能已转化为梗死组织，溶栓则没有太大意义。所以，决定患者预后的关键应该是血管的即刻再通率；然而进行动脉溶栓的准备时间往往比静脉溶栓时间长，所以有人认为动

40、脉内溶栓有较高血管再通率的优点被耽误的时间所抵消。由此可见，强化公众和医务人员“时间就是大脑、时间就是生命”的意识、建立溶栓急救通道、加强多学科密切合作和掌握熟练的导管技术，尽最大可能地缩短动脉内溶栓至发病的时间间隔是提高溶栓效果的关键性因素。溶栓干预是一个非常复杂的临床干预过程,其疗效受多种因素、多个环节的影响, 由于不同患者的血管基础病变不同、血管的侧支循环不同、脑组织血流储备不同以及缺血耐受不同,尽管在相同的“时间窗”内,他们的缺血半暗带或可挽救的脑组织也可能会有显著不同。所以新近有学者29 主张突破传统 “时间窗”指导下的急性缺血性卒中溶栓的干预模式，实行“病理生理窗”指导下的溶栓干预

41、模式，即根据患者脑组织的缺血病理生理特点、缺血半暗带存在特征进行个体化的溶栓干预，从而避免经典“时间窗”单纯从时间角度指导溶栓的局限性和盲目性。本研究中施行动脉内溶栓的35例患者中共有24例血管开通，大部分患者为完全开通（局部血管恢复正常，见图2、图3），相关的颅内动脉残余严重狭窄（见图6）的仅有7例，提示血栓形成性脑梗死可能仅占全部脑梗死的20（7/35）,这说明脑梗死的发病机制主要为栓塞所致，与文献显示大部分的脑梗死至少5060是由于栓塞引起的30相符。脑出血是溶栓治疗后最严重的并发症，其发生率是衡量溶栓治疗安全性最重要的指标。trouillas31等将溶栓后脑出血分3种类型：（1）出血性

42、梗死（见图7），即无症状性脑出血，不影响患者的临床预后；（2）脑实质血肿，与溶栓本身、溶栓剂的类型、尤其是再灌注的时间有关，凝血机制障碍是发病的一个重要因素；（3）缺血区外的血肿（远离梗死区）、单发或多发的血肿，提示脑内存在病理改变，尤其是脑血管淀粉样变性；后两种类型对患者临床预后影响较大，为症状性脑出血（sich）。国内应用最多的溶栓药物是尿激酶，大部分学者对静脉溶栓尿激酶的用量意见较一致，大多为100150万u，一般不超过200万u。但动脉内溶栓尿激酶的用量众说不一，arnold 等21 动脉内溶栓尿激酶用量为2万125万u，平均86.2万u， sich发生率为7；王守春等32动脉内溶栓用

43、量为40120万u，平均98万u，sich发生率为5.7；朱凤水等24动脉内溶栓用量为80130万u ，sich发生率为1.5；也有学者33主张总量不超过50万u。本研究中动脉内溶栓应用尿激酶25100万u，平均77.52万u，sich发生率为2.7，综合文献报道和本研究结果，尿激酶用量不超过100万u进行动脉内溶栓还是相对安全的。本研究中动脉溶栓组血管开通后的病例存在相关血管严重狭窄（狭窄率70）者7例，其中有3例出现血管开通后再闭塞，这说明有严重血管狭窄的患者溶栓成功后血管再闭塞的发生率可高达42.86，明显高于alexandrov等34应用tcd观察到rt-pa静脉溶栓后血管再闭塞率 3

44、4和proact研究5中应用尿激酶原动脉溶栓血管再闭塞率10。血管再闭塞的机制尚不十分清楚，本研究中血管再闭塞的主要原因可能与血管严重狭窄有关。这种情况宜同期急诊实施血管成形术（球囊扩张或支架置入术）,以提高再通率。李慎茂等35报道急诊溶栓后行支架治疗的19例患者，结果显示可有效地预防血管的再度闭塞。本研究通过对动脉内溶栓后血管开通与血管未开通患者血压变化的观察，发现溶栓后血管开通的患者与血管未通的患者 12h和24h时血压变化并没有显著性差异，这与有些文献报道不同36，37，我们认为血压变化受基础血压水平、服用降压药物、应激尤其是情绪等影响，相关影响因素太多并且变化太快，目前不能作为评判溶栓

45、是否成功、血管是否开通的指标，尚需进一步进行多中心、大样本的研究。近年来，大脑中动脉高密度征（hmcas）作为诊断急性脑梗死的早期影像学征象逐渐受到了重视。有文献显示38，hmcas对大脑中动脉主干或主要分支所致急性脑梗死诊断的特异性高达85100。本研究中动脉溶栓组中的35例患者经全脑血管dsa检查发现大脑中动脉或其主要分支闭塞23例，其中溶栓治疗前头颅ct检查发现大脑中动脉高密度征5例，大脑中动脉或其主要分支闭塞出现大脑中动脉高密度征的发生率为21.74（5/23）；而这35例患者中溶栓治疗前头颅ct检查发现大脑中动脉高密度征有6例，经全脑血管dsa检查证实，其中仅有1例不是大脑中动脉或其

46、主要分支的闭塞，出现hmcas与大脑中动脉或其主要分支闭塞的符合率为83.3（5/6）。出现大脑中动脉高密度征的6例患者，溶栓后复查头颅ct结果显示2例为大脑中动脉分布区的大面积脑梗死，其中1例死亡。而对照组中40例患者治疗前头颅ct检查发现hmcas的患者有6例，其中3例死于大面积脑梗死。本研究两组中有hmcas的患者病死率高达33.33（4/12），hmcas有可能是急性脑梗死患者预后不良的一个指标。本研究中大部分死亡的患者主要死亡原因为大面积脑梗死，其次是颅内出血，与有些报道不同5，21。两组nihss评分10分的患者治疗前头颅ct发现大脑中动脉高密度征仅有1例，治疗3天后复查头颅ct结

47、果显示除有1例颞顶叶梗死为中灶梗死外，其余病灶均为直径1.5cm以下的腔隙性脑梗死，这同样提示对于nihss10分的轻度急性脑梗死患者一般为腔隙性脑梗死，溶栓与否预后均很好。 综上所述，通过本研究可得出这样的结论：与常规治疗相比，对于有颅内大血管闭塞的中度急性脑梗死患者（nihss评分10分）动脉内应用尿激酶加机械溶栓是安全有效的；对于nihss评分10分的轻度急性脑梗死患者，无论溶栓与否，大多数的患者临床疗效均较好；如果选择剂量合适，尿激酶是相对安全的溶栓药物。如果这些结论能够通过多中心、大样本、随机、双盲、对照的研究得到证实，急性脑梗死的溶栓治疗方法的选择将有可能通过量化而变得更为科学，这

48、将使急性脑梗死患者从溶栓治疗中受益更大；溶栓治疗的适应症将有可能会更改，nihss评分10分的患者将有可能不再考虑溶栓治疗，从一定程度上避免了不合适地选择溶栓治疗所带来的不必要的风险。 4 结论对于nihss评分10分的中度急性脑梗死患者，动脉内应用尿激酶药物加机械溶栓更为有效,且相对安全。对于nihss评分10分的轻度急性脑梗死患者，无论溶栓与否，大多数的患者临床疗效均较好。如果选择剂量合适，尿激酶是相对安全的溶栓药物。附 图图1 前交通动脉开放，侧支循环建立 图2 右侧大脑中动脉起始部闭塞（溶栓前） 图3 溶栓后血管完全再通 图4基底动脉起始段闭塞（溶栓前） 图5 微导管通过血栓行闭塞血管

49、远端超选择造影 图6 溶栓后血管再通，可见残留局限性狭窄 图7 溶栓后出现非症状性脑出血参考文献1 黄如训.脑梗死超早期的溶栓治疗j.中华医学杂志,2004,84(12):1049-1051. 2 tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. the national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke studygroup j. n engl j med,1995,333(24):1581-1588.3 steiner t, bluhmki e

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