白血病诊治进展

1、 概概 述述一、一、 白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征为：白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征为： 1.1.白细胞某一系白细胞某一系 ( (即白血病细胞即白血病细胞) )呈肿瘤性增生，分呈肿瘤性增生，分化化 成熟障碍。成熟障碍。 2.2.白血病细胞在骨髓及其他组织中大量积聚浸润，正白血病细胞在骨髓及其他组织中大量积聚浸润，正 常骨髓造血功能受抑制。常骨髓造血功能受抑制。 3.3.外周血出现白血病细胞，红细胞及血小板减少。外周血出现白血病细胞，红细胞及血小板减少。 4.4.临床表现为贫血、出血、感染和淋巴结、肝脾肿大。临床表现为贫血、出血、感染和淋巴结、肝脾肿大。二、我国白血病发病情况二

2、、我国白血病发病情况 根据根据2222个省市自治区个省市自治区4646个调查点发病情况调查个调查点发病情况调查 1.1.发病率发病率 2.76/102.76/10万万 2.2.类型类型 急性比慢性多见急性比慢性多见( (约约5.5:1)5.5:1) 急急性性髓细胞白血病髓细胞白血病(1.42/10(1.42/10万万) ) 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病(0.69/10(0.69/10万万) ) 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(0.36/10(0.36/10万万) ) 慢性淋慢性淋巴细胞巴细胞白血病白血病(0.05/10(0.05/10万万) )各型发病率各型发病率 3.年龄与类型年龄

3、与类型 成人以急粒白血病多见成人以急粒白血病多见 儿童以急淋白血病多见儿童以急淋白血病多见 慢粒白血病发病率随年龄增长逐步上升慢粒白血病发病率随年龄增长逐步上升 慢淋白血病在慢淋白血病在50岁后发病率有明显升高岁后发病率有明显升高 4.职业人群职业人群 油田、污染区发病率明显高于全国发病率油田、污染区发病率明显高于全国发病率 (3.86/10万、万、3.73/10万万:2.76/10万万) 大城市比村镇发病率高大城市比村镇发病率高(3.43/10万万:2.45/10万万)三、病因和发病机制三、病因和发病机制 病因尚不完全清楚，与下列因素有关：病因尚不完全清楚，与下列因素有关： 1.病毒病毒 成

4、人成人t细胞白血病细胞白血病(atl)细胞发现人类细胞发现人类t淋巴细淋巴细 胞胞 病毒病毒-1(htlv-1) 2.电离辐射电离辐射 放射照射和同位素治疗患者白血病发放射照射和同位素治疗患者白血病发 病率高，与照射剂量相关。病率高，与照射剂量相关。 3.化学因素化学因素 苯、烷化剂、乙双吗啉、氯霉素、保泰松苯、烷化剂、乙双吗啉、氯霉素、保泰松 有致白血病作用。有致白血病作用。 4.遗传因素遗传因素 （1）家族性白血病）家族性白血病 (2) 先天性遗传性疾病白血病发病率较高先天性遗传性疾病白血病发病率较高 5.染色体断裂和易位染色体断裂和易位, 癌基因突变，活化和抑癌基因癌基因突变，活化和抑癌

5、基因 失活、丢失。失活、丢失。6.其他血液病转化：其他血液病转化：如慢粒白血病，骨髓增殖如慢粒白血病，骨髓增殖性疾病，骨髓增生异常综合征等。性疾病，骨髓增生异常综合征等。外周血及骨髓涂片外周血及骨髓涂片m2血像和骨髓像血像和骨髓像m3骨髓像骨髓像急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病糖元pas反应（+）临床表现临床表现 一、起病：一、起病： 急缓不定，多数病人起病急急缓不定，多数病人起病急二、贫血：二、贫血：常为首起表现，呈进行性发展常为首起表现，呈进行性发展三、出血：三、出血：皮肤、粘膜、内脏、皮肤、粘膜、内脏、dic四、感染：四、感染：轻重不一轻重不一五、器官和组织浸润的表现五、器官和组织浸

6、润的表现 急性白血病的诊断急性白血病的诊断 骨髓中（占骨髓中（占nec）：）：原始粒细胞原始粒细胞原始单核细胞细胞原始单核细胞细胞+幼稚单核细胞细胞幼稚单核细胞细胞原始单核细胞细胞原始单核细胞细胞+ +幼稚单核细胞细胞幼稚单核细胞细胞 (fab1976) 30%30% (who2001) 20%诊诊 断断 一、一、fabfab分类：分类： 19761976年，以形态学和细胞化学为基础。年，以形态学和细胞化学为基础。 amlaml分分m0m0至至m7m7共共8 8个亚型个亚型 allall分分l1l1至至l3l3共共3 3个亚型个亚型 分分 类类优点：优点：简便易行，并可用于指导临床治疗简便易行

7、，并可用于指导临床治疗缺点：缺点：光镜识别能力有限，少数病例难以光镜识别能力有限，少数病例难以 分型分型二、二、micmmicm分型：分型： 是目前白血病最先进的分类方法是目前白血病最先进的分类方法 1.1.形态学（形态学（morphologymorphology） 2.2.免疫学（免疫学（immunologyimmunology） 3.3.细胞遗传学（细胞遗传学（cytogeneticscytogenetics） 4.4.分子遗传学（分子遗传学（molecular geneticsmolecular genetics）1.1.免疫学（免疫学（immunologyimmunology） 根据细

8、胞表面标志，进行细胞系列和亚群根据细胞表面标志，进行细胞系列和亚群的识别。能区分白血病细胞起源，发育阶段，的识别。能区分白血病细胞起源，发育阶段，指导治疗和判断预后。指导治疗和判断预后。（1 1）区别髓系和淋巴细胞白血病）区别髓系和淋巴细胞白血病（2 2）区别）区别t t细胞和细胞和b b细胞性白血病及其亚型细胞性白血病及其亚型（3 3）诊断双表型或混合性白血病）诊断双表型或混合性白血病（4 4）无特异性，不能单独用于白血病的诊断）无特异性，不能单独用于白血病的诊断2.2.细胞遗传学（细胞遗传学（cytogeneticscytogenetics） 绝大多数白血病如绝大多数白血病如97%aml9

9、7%aml、90%all90%all和和95%cml95%cml都存在非随机的染色体变异。易都存在非随机的染色体变异。易位、缺失、重复、倒位、多倍染色体等。位、缺失、重复、倒位、多倍染色体等。（1 1）诊断、预后判断、微小残留病灶）诊断、预后判断、微小残留病灶（2 2）只有少数白血病有特异性染色体）只有少数白血病有特异性染色体3.3.分子遗传学（分子遗传学（molecular geneticsmolecular genetics）（1 1）特异性强、敏感性高）特异性强、敏感性高（2 2）用于早期诊断，预后、复发判断、微小）用于早期诊断，预后、复发判断、微小 残留病灶的检测残留病灶的检测（3 3

10、）fishfish检测手段复杂检测手段复杂一、骨髓增生异常综合征一、骨髓增生异常综合征 1.1.骨髓原始细胞增多，骨髓原始细胞增多，5%5%原始细胞原始细胞20%20%。 2.2.骨髓红系、粒系及巨核系有病态造血，骨髓红系、粒系及巨核系有病态造血，10%10%。 3.3.异常遗传学异常遗传学二、某些感染引起的白细胞异常二、某些感染引起的白细胞异常 1.1.传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 2.2.传染性淋巴细胞增多症传染性淋巴细胞增多症鉴别诊断鉴别诊断三、巨幼细胞贫血，应与红白血病鉴别三、巨幼细胞贫血，应与红白血病鉴别 1.骨髓中原始细胞不增多骨髓中原始细胞不增多 2.幼红细胞幼红细胞

11、pas反应阴性反应阴性.。四、再生障碍性贫血应与低增生性白血病鉴别四、再生障碍性贫血应与低增生性白血病鉴别五、急性粒细胞缺乏症恢复期五、急性粒细胞缺乏症恢复期 1.有明确病因有明确病因 2.血小板及红细胞计数一般正常血小板及红细胞计数一般正常 3.骨髓中增多的早幼粒细胞中无骨髓中增多的早幼粒细胞中无auer小体小体 4.短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常治治 疗疗 一、一般治疗一、一般治疗 1. 防治感染防治感染 2. 纠正贫血纠正贫血 输红细胞悬液输红细胞悬液 3. 控制出血控制出血 输注浓缩血小板悬液，控制输注浓缩血小板悬液，控制dic 4. 防治高尿酸血症肾病防治高

12、尿酸血症肾病 水化、碱化尿液、降尿酸水化、碱化尿液、降尿酸 5. 维持营养维持营养 二、化学治疗二、化学治疗 1.总目标总目标 达到完全缓解达到完全缓解(cr)，尽量消灭残留病，延长，尽量消灭残留病，延长 生存期。生存期。 aml、all的的 cr分别达分别达60%85%和和 72%77%，长期生存率，长期生存率20%30%。 2.联合化疗原则联合化疗原则 (1) 作用于细胞各周期的药物作用于细胞各周期的药物 (2) 各药物间有相互协同作用各药物间有相互协同作用 (3) 各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤 较小。较小。 3.治疗方法治疗方法 (1)诱导缓解治疗

13、诱导缓解治疗 (2)(2)巩固强化巩固强化;4-6;4-6个疗程个疗程 (3) (3) 维持治疗：约维持治疗：约3 3年年三、白血病的靶向治疗三、白血病的靶向治疗 近近2020年来，随着人类对白血病细胞生物学和遗年来，随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与白血病发病机传学认识的飞速发展，一系列与白血病发病机制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现，引发了以这些靶点为目标的物质相继被发现，引发了以这些靶点为目标的新药的研发。这一类新型药物被称为分子靶向新药的研发。这一类新型药物被称为分子靶向治疗药物（治疗药物（molecu

14、lar targeted therapeutic molecular targeted therapeutic drugsdrugs，mttdmttd）。这类药物有别于传统化疗，）。这类药物有别于传统化疗，对白血病细胞具有更强的选择性，已成为白血对白血病细胞具有更强的选择性，已成为白血病治疗的发展方向。病治疗的发展方向。1.1.单克隆抗体的靶向治疗单克隆抗体的靶向治疗（1 1）利妥昔单抗：）利妥昔单抗： rituximabrituximab，美乐华。，美乐华。 首先作为高表达首先作为高表达cd20cd20的低度恶性的低度恶性nhlnhl的治疗的治疗药物。目前已广泛应用于表达药物。目前已广泛应用

15、于表达cd20cd20的的cllcll、allall的治疗，与化疗联合应用效果更好的治疗，与化疗联合应用效果更好 （2 2）抗）抗cd52cd52单抗：单抗：campath-ihcampath-ih 在正常的在正常的b b和和t t细胞及多数淋巴类恶细胞及多数淋巴类恶性肿瘤细胞上均表达性肿瘤细胞上均表达cd52cd52， campath-ih campath-ih 主要用于复发难治主要用于复发难治cllcll。（3 3）抗）抗cd33cd33单抗单抗 吉姆单抗奥佐米星吉姆单抗奥佐米星（gemtuzumab-ozogamicingemtuzumab-ozogamicin，gogo，mylatra

16、gmylatrag）：）：是是cd33cd33单抗与加利东霉素单抗与加利东霉素化学连接形成的免疫交连物，主要用于化学连接形成的免疫交连物，主要用于复发或难治的老年复发或难治的老年amlaml（20002000年获美国年获美国fdafda批准）批准）2.2.融合基因的靶向治疗融合基因的靶向治疗（1 1）bcr/ablbcr/abl融合基因融合基因 90%90%以上的以上的cmlcml，25%25%的成人的成人allall表达表达bcr/ablbcr/abl融合基因，所产生的融合蛋白融合基因，所产生的融合蛋白p210p210、p190p190和和p230p230均具有酪氨酸激酶活性（均具有酪氨酸激

17、酶活性（ptkptk）。）。sti571sti571（imatinibimatinib，gelevecgelevec）：）：cmlcml慢性期慢性期5 5年无病生存率可达年无病生存率可达90%90%以上，已成为以上，已成为cmlcml的的一线用药。目前，作用更强的第二代制剂一线用药。目前，作用更强的第二代制剂dasatinibdasatinib和和nilotinibnilotinib也应用于临床。也应用于临床。（2 2）pml/rarapml/rara融合基因融合基因 急性早幼粒细胞白血病特异表达急性早幼粒细胞白血病特异表达pml/rarapml/rara融合基因，全反式维甲酸（融合基因，全反

18、式维甲酸（atraatra）与与rararara基因结合，三氧化二砷（亚砷酸，基因结合，三氧化二砷（亚砷酸，atoato）与）与pmlpml融合基因，阻断融合基因的活融合基因，阻断融合基因的活性，使白血病细胞分化成熟。性，使白血病细胞分化成熟。atraatra联合联合atoato成为成为aml-m3aml-m3的标准诱导治疗方法，约的标准诱导治疗方法，约90%90%的的患者可治愈。患者可治愈。3.3.嘌呤类物嘌呤类物:fludarabine:fludarabine、cladribinecladribine、pentostatinpentostatin。 （1 1） fludarabineflu

19、darabine已成为治疗已成为治疗cllcll的首选的首选药物，药物，fcfc方案对首诊方案对首诊cllcll其其crcr可达可达60%60%。（2 2）fmd:fmd:淋巴瘤，尤惰性淋巴瘤，尤惰性 (3)flag:(3)flag:难治性难治性amlaml四、造血干细胞移植四、造血干细胞移植 造血干细胞移植造血干细胞移植(hsct)(hsct)是经大剂量放是经大剂量放化疗或其他免疫抑制剂预处理，清除患者化疗或其他免疫抑制剂预处理，清除患者体内异常克隆细胞、部分免疫细胞，将自体体内异常克隆细胞、部分免疫细胞，将自体或异体造血干细胞移植给受体，重建正常造或异体造血干细胞移植给受体，重建正常造血和

20、免疫功能的一种治疗手段血和免疫功能的一种治疗手段造血干细胞移植分类造血干细胞移植分类 供体与宿主供体与宿主 干细胞来源干细胞来源 hla配型配型 预处理方式预处理方式 自体自体 骨髓骨髓 亲缘全合亲缘全合 清髓清髓 异体异体 外周血外周血 单倍体单倍体 非清髓非清髓 脐带血脐带血 非亲缘全合非亲缘全合 目前造血干细胞移植的主要类型目前造血干细胞移植的主要类型 1 1、外周血干细胞移植（、外周血干细胞移植（pbsctpbsct） 2 2、骨髓移植（、骨髓移植（bmtbmt） 3 3、脐带血干细胞移植（、脐带血干细胞移植（cbsctcbsct） hscthsct疗效机制疗效机制1 1、直接杀伤效应：