日企日语版制药厂制造环境再性能评价方案

1、；.参天制药（中国）有限公司蘇州工場製造環境管理再適格性評価（PQ）方案（製造設備変更伴測定適正化再評価）作成者签名栏日期作成者姓名和签名所属部门职务宋继明质量管理部门(QC)审核者签名栏日期审核者姓名和签名所属部门职务惠 念制剂负责人宇波 正宽验证负责人 泽田 昌志质量保证(QA)批准者签名栏日期批准者姓名和签名所属部门职务樋本 勉工厂长李 卉 质量管理负责人审 核记录书审核对象文件、文件管理编号*1文件名：蘇州工場製造環境再PQ1方案（製造設備変更伴測定適正化再評価）文件管理编号：CV-14-C06(Rev.0)审核项目(在对应的栏内画)1. 和GMP要求的一致性NA9. 记录书的记录情况

2、2. 验证目的和文件内容的一致性NA10.日期/签字的有无及正确性3. 计划书和记录书内容的一致性NA11.原始数据/图表类的点检4. 判定基准的适当性NA12.计划书、记录书和报告书的一致性5. 添附图纸、资料是否适当NA13.报告书结论是否恰当6. 引用文件的正误NA14.验证中偏差是否得到处理7. 实施方法的合理性、适当性NA15.报告书文件格式是否正确8. 记录书、计划书文件格式是否正确NA上记以外要添加的内容:( )审核目的和顺序1. 针对本计划书的记载内容,审核者和各相关联担当部门进行互相审核，确认计划书制定的内容合适，如果各相关担当部门有指摘的，将指摘内容填写在审核结果栏中，同时

3、签名并记录日期，如果内容在本页审核结果栏内记载不下，可以另用A4纸添附记录。在本计划书里添附记录书的空白形式等的批准用记录书格式时，要同时审核计划书及批准用记录。2. 计划书作成者要对指摘的内容进行对应回答，根据必要进行项目的追加变更，将对应结果反应在计划书和记录书中。同时要将对应结果填写在指摘处理栏。3. 审核者确认指摘处理栏的内容及实施结果，在下面审核确认栏里对审核完成、内容正确进行确认签名。4. 如果在1.的审核结果栏中判定为无意见的，则不需要再实施第2、3项处理和确认。5. 审核记录添附在本报告书中。6计划书、记录书审核：1、3、4、5、6、8为质量保证QA审核内容；2、3、4、5、6

4、、7为验证负责人审核内容。7报告书审核：9、10、11、12、13、14、15为质量保证（QA）、验证负责人共同审核。8其他计划书/记录书审核者确认的项目是1-7条、报告书审核者确认的项目是8-15条对应的相关内容。审核结果职责审核者签名日期有/无意见制剂负责人验证负责人质量保证部门长. .有/无注：审核者请在相对应的职责选项“”内打“”。可增加其他审核人员, 内容应和封面页的审核者签名栏内容一致。指摘处理栏(无指摘时则不需要记录)审核确认栏(无指摘时则不需要记录)验证小组成员签名表所属部门担任职务签名及签名年月日职责范围/具体质量管理部门质量管理负责人李 卉/ /质量管理部门的总体管理质量保

5、证(QA)泽田 昌志/ /按照GMP相关要求实施质量标准确认及验证过程监督质量管理(QC)宋继明/ /验证文件的制作、验证实施、数据处理、报告制作等制造部门制剂负责人惠 念/ /制剂部的总体管理验证负责人呢宇波 正宽/ /验证部的总体管理.目次1緒言52目的63対象範囲及対象期間64実施部門及担当者65実施方法76評価方法127本適格性評価注意事項178基準外処理179中変更管理18101811改訂履歴191緒言参天製薬（日本、中国、欧米）会社、国際的供給体制再編構築活動計画。中、生産体制再検討変更実施、国間超供給相互以上推進決定。、下記項目要件満足必要。 蘇州工場生産体制強化目的充填機号機増

6、設、号機/号機同時充填実現生産能力倍増。 現中国市場適合（中国）加、新供給市場 要件適合。蘇州工場製造環境、今回、充填号改造及充填号増設、調剤秤量設備改造実施、 対応無菌製造清浄度管理適合。、 事前監査挙 項目改善活動無菌設備改造及製造環境影響評価必要。本、上記関連工事後無菌製造空調適切稼動、製造環境規制（ 、中国）記載清浄度合致確認。；.2目的充填号改造、充填号増設、及調剤秤量設備改造行後、空調適切稼動、無菌製造環境規制（ 、中国）清浄度合致確認。、本設定各種従操作、C级業室対、清浄度定判定基準満確認。併、公定書（、中国）要求以下11項目要求項目確認共、公定書準拠清浄度管理基準頻度設定。本適

7、格性評価評価項目1. 判定基準適合性検証2. 判定基準逸脱状況報告3. 工程管理基準設定4. ISO14644-01規定清浄度確認5. 環境測定設定結果6. 清掃消毒適格性検証7. 検出菌同定結果確認（EC調剤）8. 空調（差圧、風量、温湿度）確認9. 作業後微粒子数復帰時間確認10. 灌装区域持込物消毒方法適正確認11. 更衣方法、無菌操作方法適格性確認3対象範囲及対象期間対象範囲：蘇州工場C级以上清浄区対象作業室：SOP区分図（管理番号CS201002）規定C级以上室対象期間：2014/1/172014/12/07使用：環境測定結果、菌同定結果、空調監視4実施部門及担当者製造環境関試験（浮

8、遊菌数測定、落下菌数測定、浮遊微粒子数測定、付着菌数測定、空調監視）及本実施中得解析蘇州工場品質管理、内無菌操作、無菌維持管理蘇州工場製造、検出菌同定蘇州工場品質管理担当。【実施部門及担当者】責任者蘇州工場室宇波 正宽担当責任者蘇州工場品質管理宋继明実施担当部門測定解析蘇州工場品質管理無菌操作管理蘇州工場 製造検出菌同定蘇州工場品質管理空調監視蘇州工場设备5実施方法以下、蘇州工場C级以上製造環境管理適格性評価方法記載。【使用SOP 類】SOP分類SOP名文書管理番号版本号衛生管理関連卫生管理标准书CB500001003苏州工厂动线图CS201001007苏州工厂区分图CS201002007清扫

9、消毒标准操作规程CS500005012物料的搬入搬出标准操作规程CS500003005人员入退室及更衣标准操作规程CS500002010厂房与设施管理标准书CB200001002環境関連浮游菌采样器（MBST-2000B)标准操作规程CS813017001浮游菌采样器（Air IDEAL 3P型）标准操作规程CS813065003洁净度集中监视装置（MET-ONE）标准操作规程CS813076008悬浮粒子测定仪（CI-450t）标准操作规程CS813066004环境测定标准操作规程CS810001009菌鉴定标准操作规程CS805010006环境管理（制造区域）标准操作规程CS2020020

10、06环境测定异常值调查标准操作规程CS800006002培养基、试剂等的制备及管理标准管理规程CS805001008培养基促生长试验标准操作规程CS805004009空調管理関連空调设备标准管理规程CS203001010SAVIC监视系统标准管理规程CS200001009無菌作業関連无菌操作标准管理规程CS701001005配液工序标准操作规程CS701005005灌装工序标准操作规程CS701009006高压蒸汽灭菌机标准操作规程CS600007008制剂区域废弃物标准管理规程CS701012003制剂工序器具清洗标准操作规程CS701002003【許容基準】ISO等級578洁净级别ABC非

11、作業時微粒子0.5m以上(個/)3,520以下3,520以下352,000以下微粒子5.0m以上(個/)20以下29以下2,900以下作業時微粒子0.5m以上(個/)3,520以下352,000以下3,520,000以下微粒子5.0m以上(個/)20以下2,900以下29,000以下浮遊菌（cfu/）1未満10以下100以下落下菌（cfu/plate）1未満5以下50以下付着菌（cfu/plate）1未満5以下25以下手指付着菌（cfu/5指）1未満5以下15以下0無菌衣付着菌（cfu/plate）1未満5以下0:EU-GMP、中国-GMP規定、C製品直接的取扱作業、実施。判定基準、USP規定

12、B無菌衣付着菌基準EU-GMP規定B手指付着菌基準中間。【測定頻度】ISO等級578洁净级别ABC非作業時微粒子0.5m以上(個/)連続（自動）連続（自動）1期間中3回測定期間中3回測定微粒子5.0m以上(個/)連続（自動）連続（自動）1期間中3回測定期間中3回測定作業時微粒子0.5m以上(個/)連続（自動）連続（自動）11回/週1回/21回/充填日3微粒子5.0m以上(個/)連続（自動）連続（自動）11回/週1回/21回/充填日3浮遊菌（cfu/）連続（空運転含）1回/21回/週1回/充填日3落下菌（cfu/plate）連続（空運転含）1回/2（空運転含）1回/週4付着菌（cfu/plate

13、）1回/（作業終了時）1回/（作業終了時）1回/週手指付着菌（cfu/5指）1回/毎1回/退室毎無菌衣付着菌（cfu/plate）1回/退室毎1回/退室毎1：充填室所定2：充填室1充填室2全3：灌装区域充填室1、充填室2以外4：調剤室、秤量室代表【測定項目】洁净级别微粒子浮遊菌落下菌付着菌作業員自動手動定置式移動式充填室A充填室充填材料保管室無菌廊下B上記以外充填関連室B（充填室更衣室B/C（調剤/秤量室/器具洗浄室/原料室C上欄以外C関連室C（C更衣室C（落下菌関、EU-GMP、中国-GMP準拠。EU-GMP関、応測定項目選定必要性。本、製品暴露、作業員常駐最高箇所、調剤室、秤量室、A隣接B

14、、箇所落下菌数測定設定。他箇所、通過短時間作業主、製品製造直接関作業内容、浮遊菌数測定充分評価可能。【測定】洁净级别微粒子浮遊菌落下菌付着菌作業員自動手動定置式移動式充填室A連続作業時作業時製造終了後清掃後後充填室充填材料保管室無菌廊下B連続充填準備充填終了作業時充填準備充填終了充填準備充填終了製造終了後清掃後退室時上記以外充填関連室B作業時（0名）作業時（0名）製造終了後清掃後退室時充填室更衣室B/C作業時作業時製造終了後清掃後退室時調剤/秤量室/器具洗浄室/原料室C作業時作業時作業時製造終了後清掃後作業後上欄以外C関連室C作業時（0名）作業時（0名）製造終了後清掃後C更衣室C作業時作業時製

15、造終了後清掃後【測定時注意点】推奨基準表記載事項従、A级落下菌、付着菌（機械表面、手指）同時間、同測定限、複数測定平均化許容（基準1以下）。同時間、同平均化汚染結果薄。【作業/非作業時定義】作業時測定充填関連(充填室1、充填室2、無菌廊下、充填材料保管室) 充填関連充填準備作業開始充填作業終了間人入室作業時間帯作業時。関連 関連取出作業開始取出作業終了間人入室、作業時間帯作業時。調剤関連(調剤室) 調剤関連調剤準備作業開始調剤作業終了間人入室作業時間帯作業時。秤量関連(秤量室) 秤量関連秤量準備作業開始秤量作業終了間人入室作業時間帯作業時。更衣関連 更衣室(着衣後室)中作業区域作業時時間帯入室

16、者状態(非作業時)作業時扱。洗浄済器具取扱作業関連 洗浄済器具取扱作業関連洗浄済器具取扱作業開始終了間人入室作業時間帯作業時。他作業関連 他作業関連作業開始終了間人入室作業時間帯作業時。作業室以外(、AS、AL) 測定規定設。尚、作業中測定出来場合、非作業時測定明確記録。非作業時測定非作業時測定人入室状態、原則的製造設備稼動状態行。【測定】適格性評価前検証、ISO14644-1従測定数、作業状態（作業/非作業）各室内評価行（参照洁净室的洁净度（ISO14644-1）验证 报告书 管理番号(CV-14-C09报）。ISO測定微粒子測定、作業員物品動線、無菌操作内容、無菌材料無菌製品暴露箇所、空調

17、管理情報基汚染評価測定決定参照（基于风险评估的环境测定点的设定报告书管理编号：CAK140034。）本適格性評価採用。【適格性評価】適格性評価以下示。 適格性実施時収集条件測定対象測定項目条件ISO微粒子数測定微粒子測定実施済。参照洁净室的洁净度（ISO14644-1）验证 报告书（管理番号CV-14C09报）非作業時測定微粒子測定非作業時3回（吸引量：50）作業時測定微粒子測定作業時3回（吸引量：A级1m3、以外50L）微生物評価期間中MFT、設備総合稼働確認、水充填作業伴評価3回実施詳細実施項目実施時期ISO微粒子測定本適格性開始前実施済環境測定設定適格性評価収集除染後2週間予備日2014

18、/11/1712/7解析及合否判定速報収集完了後5日間以内2014/11/3012/7報告書、完成図書作成収集完了後1月以内2014/12月下旬設定、本PQ111/30基設定。設定後、後得傾向変化認場合、全改設定。【記録報告】記録：参天制药（中国）有限公司蘇州工場製造環境管理再適格性評価（PQ1）記録書(文書管理番号CV-14C06记)報告：参天制药（中国）有限公司蘇州工場製造環境管理再適格性評価（PQ1）報告書(文書管理番号CV-14C06报)【関連法規】 药品生产质量管理规范（2010年修订）中华人民共和国卫生部 附录1 无菌药品（2010年修订）关于发布药品生产质量管理规范（2010年修

19、订）无菌药品等5个附录的公告2011年第16号） 药品GMP指南无菌药品国家食品药品監督管理局药品认证管理中心编写 無菌操作法無菌医薬品製造関指針 厚生労働省医薬食品局監視指導麻薬対策課（平成23年4月20日） 第1改正日本薬局方参考情報：29.無菌医薬品製造区域微生物評価試験法 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by AsepticProcessing-Current Good Manufacturing Practice（FDA, September 2004） EU Guidelines to Good Manufa

20、cturing Practice Annex 1 Manufacturing of Sterile Medicinal Products (14, February 2008) USP37 Microbiological Evaluation of Clean Rooms ISO 13408-1 Axeptic processing of health care products Part 1: General requirements ISO 14644-1 Cleanrooms and associated controlled environments Part 1: Classific

21、ation of air cleanliness. ISO 14644-2 Cleanrooms and associated controlled environments Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO14644-1. ISO14698-1 Cleanrooms and associated controlled environments Biocontamination control Part 1 Gneneral principles an

22、d methods PIC/S Annex 1 Manufactureof sterile medicinal products6評価方法本項目、.実施方法測定評価、及最新要求項目検証行。本適格性評価検証内容、以下示11項目評価行。中EU-GMPAnnex1、FDA無菌、PIC/SAnnex1、药品生产质量管理规范規定無菌維持運用各要求事項実施。本適格性評価評価項目1. 判定基準適合性検証2. 判定基準逸脱状況報告3. 工程管理基準設定4. ISO14644-01規定清浄度確認5. 環境測定設定結果6. 清掃消毒適格性検証7. 検出菌同定結果確認8. 空調（差圧、風量、温湿度）確認9. 作業後

23、微粒子数復帰時間確認10. 灌装区域 持込物消毒方法適正確認11. 更衣方法、無菌操作方法適格性確認6-1判定基準適合性検証、及6-2判定基準逸脱状況報告適格性評価期間中、本設定判定基準適合評価。本適格性評価期間中判定基準外発生場合、市場供給製品、段階、以下処置講。 逸脱原因調査、適格性評価報告書記載。 逸脱応消毒強化行。必要応環境測定強化。 逸脱是正対応講、時点決定項目（清掃頻度、消毒頻度）反映、適格性評価報告書記載。 各種遵守、正常稼働状態判定基準適合場合適格性評価担当責任者、蘇州工場役協議上、本実施期間中改訂（清掃消毒更衣物搬入等）又許容空調運転条件変更行、変更運転条件管理開発変更及改訂

24、行。 運転条件及変更、清浄度影響判断場合、再度試験実施、評価行。 作業員付着菌逸脱認場合、特有無菌操作手順確認原因究明重点置、無菌操作繰返、厳格無菌操作手順確立、入室禁止措置取。 原料容器、製品自体微粒子発生(原料粉末飛散)作業時測定結果判定基準逸脱場合本適格性評価期間中判定基準別途定。【許容基準】作業室清浄度 実施方法判定基準満。作業員手指付着菌及無菌衣付着菌 実施方法判定基準満。6-3工程管理基準設定清浄度工程管理基準、通常状態外検出基準位置付、適格性評価評価設定。設定方法、以下。【工程管理基準設定方法】 適格性評価平均（標準偏差）値、及最大値一方大値工程管理基準採用。但、上記方法検討工程

25、管理基準値判定基準75%超場合、是正活動開始時期失恐、工程管理基準判定基準75%。【設定注意事項】工程管理基準設定際、原則各洁净区及各測定対象物種類（壁、床）分別、評価行、洁净区及対象物工程管理基準設定。工程管理基準設定可能項目限。例、判定基準0cfu/m3A级浮遊菌数測定項目、工程管 理基準設定出来、評価項目除外。工程管理基準以下。小数点考方（計算方法）、数字切上、設定。（微生物/微粒子） 例：微生物、計算値2.5場合工程管理基準3未満。 例：微粒子、実際値47.75場合工程管理基準48未満。有効数字考方（計算方法）、規定基準値有効桁数参考。例：微粒子、記載値3520、実際計算値1428場合

26、1430設定。（1位切上）例：微粒子、記載値352000、実際計算値14280場合15000設定。（100位切上）灌装区域以上区域工程管理基準芽胞菌及発育認記載。理由、殺芽胞剤日常的使用、増殖発生、胞子影響、製造環境清浄度著低下考。（設定、初期段階対応可能）測定平均+（2標準偏差）及最大値0場合25%以下場合、判定基準50工程管理基準設定。6-4ISO14644-01規定清浄度確認6.実施方法言及【ISO14644-1基測定】測定結果集計、清浄度規定許容基準満足確認。本検証、適格性評価前実施済。（参照洁净室的洁净度（ISO14644-1）验证 报告书 管理番号(CV-14-C09报）6-5環境

27、測定設定結果6.実施方法【汚染評価伴環境測定設定】方法設定根拠分析結果報告書記載。本検証、適格性評価前実施済。（参考 基于风险评估的环境测定点的设定报告书 管理番号CAK140034）6-6清掃消毒適格性検証清掃消毒、清掃消毒手順書（SOP管理番号CS500005）従、日常的実施製造前後消毒、定期的（週1回、月回）消毒実施。消毒効果評価。【確認方法】日常的実施作業前後消毒、本適格性評価施設付着菌数測定評価行。定期的（週1回、月回）消毒、定期的消毒前後施設付着菌数測定評価行。【許容基準】日常的実施作業前後消毒、上昇傾向増大定期的（週1回、月回）消毒、6.実施方法許容基準適合6-7検出菌同定結果確

28、認適格性評価期間中検出菌種同定行。各作業菌種類把握行、消毒方法改善今後傾向分析方法検討。【確認方法】関連SOP従。【確認方法】対象期間中全確認、季節菌種傾向関考察行。以下解析（一例）行、当該環境特筆傾向把握。a) 洁净室毎、菌検出率調査、季節傾向把握。b) 検出菌分類（形態染色性、芽胞有無、菌種属別）行、由来把握。6-8空調（差圧、風量、温湿度）確認本適格性評価開始前実施空調設定空調（差圧、風量、温湿度）、内問題運転確認。【確認方法】対象確認。【許容基準】空調決定、内問題運転6-9作業後微粒子数復帰時間確認各作業室、作業後微粒子数復帰時間確認行。確認、EU-GMPAnnex1、PIC/SAnn

29、ex1、药品生产质量管理规范製造作業終了作業者退室後，室内清浄度速非作業時管理復帰求直接支援区域（B级），1520分程度浮遊微粒子数非作業時管理到達望規定基実施。本検証、適格性評価別実施。参照洁净室的自净时间验证 方案（管理番号CV-14-C16计）6-10灌装区域 持込物消毒方法適正確認無菌搬入物基本的滅菌、高圧蒸気滅菌、線滅菌後、外装消毒、除染室介搬入、或測定機器緊急時記録書関外装消毒、除染室介搬入。搬入手順無菌汚染確認。本検証、適格性評価前実施済。（参照无菌区域物品搬入方法验证报告书 （管理番号CV-14-J11报）6-11更衣方法、無菌操作方法適格性確認無菌汚染最大汚染源作業員。従、作

30、業員無菌服更衣手順重要区域作業、無菌衣表面下着接触不完全更衣、消毒方法、無菌汚染、更製品無菌性脅逸脱原因至可能性。、作業員無菌作業資格認定制度定期的、無菌服更衣手順、重要区域作業方法確認。本適格性評価、無菌更衣手順、無菌操作手順適切実施確認。無菌操作手順関、今回改修工事調剤作業、秤量作業変更、模擬操作作業実施。測定時注意点、入室者2名以上存在、測定者自測定、別担当者無菌衣付着菌数測定重要区域作業後手指付着菌数測定確認。【確認方法】更衣方法確認更衣直後状態手指無菌衣付着菌数測定実施。（検証関、適格性評価前実施済。参照无菌区域无菌操作方法验证报告书 管理编号：CV-14-J10 ）無菌操作方法確認

31、A级作業後手指無菌衣付着菌数測定実施。調剤作業、秤量作業模擬操作手指付着菌数測定実施。以上測定製品製造関無菌作業資格有作業員（環境測定員含）1回実施。【許容基準】A级手指無菌衣付着菌数測定判定基準満無菌操作方法確認：調剤秤量作業、手指付着菌数測定判定基準満6-12向环境管理 性能评价（PQ2）移交相关内容本次验证（PQ1）的测定结果全部符合判定标准（或者测定结果全部没有出现8基準外処理的情况）时，则判定本次验证（PQ1）符合要求。以PQ1验证时得到的数据和相关法规为依据，设定环境管理 性能评价（PQ2）验证时（日常管理）警戒限度标准，在报告（PQ1）中进行相关的记录说明，并对需要相关的SOP 进行修订。7本適格性評価注意事項内作業特有作業内容、正確測定実