恶性肿瘤的生物治疗

1、恶性肿瘤的生物治疗恶性肿瘤的生物治疗biotherapy of tumor l免疫缺陷患者肿瘤的发生率为同龄一般免疫缺陷患者肿瘤的发生率为同龄一般人群的人群的1000010000倍。倍。l接受器官移植的患者，受免疫移植剂的接受器官移植的患者，受免疫移植剂的作用，癌症发生率较正常人高作用，癌症发生率较正常人高100100倍。倍。l长期接受化疗的癌症患者由于免疫抑制长期接受化疗的癌症患者由于免疫抑制作用和直接致癌作用可以发生新的恶性作用和直接致癌作用可以发生新的恶性肿瘤。肿瘤。l尸检的神经母细胞瘤发病率较临床检的神经母细胞瘤发病率较临床高高40-5040-50倍。倍。l19001900196519

2、65年之间世界文献报道年之间世界文献报道176176例肿瘤自然消退，其中半数以上为例肿瘤自然消退，其中半数以上为肾上腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑肾上腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌。色素瘤、绒毛膜上皮癌。问 题l肿瘤的发生与机体哪一系统的功能关系密切？l为什么肿瘤尸检发病率高于临床？l肿瘤为什么会自然消退？l恶性肿瘤是哪一类疾病？病 例l一位男性患者、62岁、诊断：膀胱移性上皮细胞癌，经局部手术切除后行膀胱灌注卡介苗治疗，每周一次，8次以后每月一次共一年，该患存活10年。l卡介苗属于哪一类药物？主动免疫l治疗肿瘤的机理是什么？增强 非特异性细胞免疫。l定义：任何生物性制剂的治疗性应

3、用。定义：任何生物性制剂的治疗性应用。l范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。l原理：是直接或间接地调节宿主原理：是直接或间接地调节宿主肿瘤肿瘤的相互关系，从而调动机体内在抗病机的相互关系，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用。系统发挥作用。 l尝试阶段（尝试阶段（5050年代以前）证实了肿年代以前）证实了肿瘤特异性抗原的存在。瘤特异性抗原的存在。l奠基阶段（奠基阶段（60 -7060 -70年代）为肿瘤的年代）为肿瘤的主动、被动、继承

4、性免疫治疗奠定主动、被动、继承性免疫治疗奠定了基础。了基础。l发展阶段（发展阶段（8080年代以来）年代以来）生物反应生物反应调节剂（调节剂（brmbrm）的应用，将它纳入肿的应用，将它纳入肿瘤治疗的第四程式瘤治疗的第四程式-生物学治疗生物学治疗的范畴。的范畴。l肿瘤免疫与生物治疗肿瘤免疫与生物治疗 l 概念：免疫是机体接触抗原性异物概念：免疫是机体接触抗原性异物或异己成分的一种特异性生理反应。或异己成分的一种特异性生理反应。l功能：功能：1 1、免疫防御；、免疫防御；2 2、免疫稳定；、免疫稳定；3 3、免疫监视：识别和清除体内突变、免疫监视：识别和清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。的细胞

5、，防止肿瘤的发生。l肿瘤具有抗原性并能引起肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫应答是生物治机体的免疫应答是生物治疗的基础。疗的基础。l肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen tsa)tsa)：只存在于肿瘤细胞表面的抗原。：只存在于肿瘤细胞表面的抗原。l肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen taataa）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。只是在细胞癌变时其含量存在的抗原。只是在细胞癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性。异性。ceacea

6、、afpafp等。等。l细胞免疫和体液免疫，细胞免疫细胞免疫和体液免疫，细胞免疫为主。为主。l 宿主肿瘤 防御能力提高 更敏感 有害反应下降 改变环境 增殖能力 耐受力增强 侵袭 损伤恢复加快 转移 转化 分化成熟逆转 正常 免疫治疗的目的免疫治疗的目的 l应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，可以清除免疫抑制因素，恢复加强可以清除免疫抑制因素，恢复加强机体免疫监视功能。机体免疫监视功能。 l及时给予免疫治疗，可以提高机体及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症。的耐受性，巩固疗效，减少并发症。 l一些生物制剂可以诱导生成某些淋一些生物制剂可以诱导生成

7、某些淋巴因子，如巴因子，如tnftnf可以使可以使nknk细胞的活性细胞的活性增强，增强，il-2il-2可以诱导生成可以诱导生成laklak细胞，细胞，从而激发体内的免疫反应。从而激发体内的免疫反应。l有的生物制剂如微生物及其产物具有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应。的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应。 免疫治疗的原则免疫治疗的原则l动物实验证明，当肿瘤细胞数小于动物实验证明，当肿瘤细胞数小于106 106 时生物治疗才能发挥最大效应。时生物治疗才能发挥最大效应。l生物治疗的效果与残存病灶的大小生物治疗的效果与

8、残存病灶的大小成反比。成反比。l只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段，不能单独应用于临床。段，不能单独应用于临床。l种类：种类： l恢复免疫防御功能恢复免疫防御功能 主动免疫治主动免疫治 疗、疗、l来自供体免疫细胞或抗体来自供体免疫细胞或抗体 被动免被动免疫治疗、疫治疗、l来自效应细胞来自效应细胞 过继性免疫治疗。过继性免疫治疗。l术后术后1 12 2周、化疗或放疗前、放化周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机。疗程之间为生物治疗的最佳时机。在免疫抑制的当时，可以阻止新的在免疫抑制的当时，可以阻止新的免疫药物发挥效应。免疫药物发挥效应。l间歇应用较好，每天

9、给药容易产生间歇应用较好，每天给药容易产生免疫调节耐受免疫调节耐受 。 l细胞因子不会孤立作用于免疫系统细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应注意它们之间相的精细调节中，应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩互关系、协同作用及使用的先后秩序。序。l 病毒感染症状病毒感染症状l 血管渗漏综合征血管渗漏综合征 l充分了解病人免疫功能状态，有助充分了解病人免疫功能状态，有助于调整治疗方案及进行疗效评价。于调整治疗方案及进行疗效评价。如如t t细胞亚群、细胞亚群、nknk细胞活性测定、抗细胞活性测定、抗体、补体等。体、补体等。 免疫治疗的种类免疫治疗的种类 无针对性，对多种肿瘤有抑制作

10、用无针对性，对多种肿瘤有抑制作用。l 免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等。唑等。l 细胞因子：细胞因子：interluekin-2 il-2、interferon ifn等。等。 对某一肿瘤有一定针对性的免疫治对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗疗l肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。苗。l抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人。得的抗血清治疗病人。用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人。也称过继性免疫治疗。病人

11、。也称过继性免疫治疗。llaklak细胞，细胞，il2 il2 l转移因子（转移因子（tf)tf)、免疫核糖核酸、免疫核糖核酸（irna)irna)。l如如 维甲酸、分化因子、成熟因子、维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等。癌变抑制、分化诱导等。 l内皮抑素、血管内皮生长因子、血内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的血管生成，从而抑制其生长、转移。血管生成，从而抑制其生长、转移。其中内皮抑素是当前抗血管疗法最其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。具潜力的药物蛋白。 免疫治疗的临床应用免疫治疗的临床应用药名作用环节应用方法

12、共有毒副反应特征毒副反应适应症卡介苗（bcg）局部防御、腔内瘤内注射 皮肤划痕发热、寒战、肝功能损害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱肿瘤短小棒状杆菌（cp）巨噬细胞皮下注射心率加快、血压升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（ok-432）全面t、b皮下瘤内、腔内局部刺激黑色素瘤瘤干扰素（ interferon inf）抗病毒肌肉、神经系统黑色素瘤瘤、白血病白细胞介素-2（ interluekin-2 il-2）t、 lak、巨噬肌肉、腔内、静脉毛细血管渗漏综合征黑色素瘤瘤、肾癌左旋米唑 lmst、巨噬口服中枢兴奋lak 细胞nk、t肌肉、腔内、静脉同il-2表1 免疫制剂特点 肾癌肾癌 黑色素瘤黑

13、色素瘤 白血病白血病 皮肤癌皮肤癌 肺癌肺癌 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 膀胱癌膀胱癌 结肠癌结肠癌 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 卵巢癌卵巢癌 绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌 l1 1、基本概念：、基本概念： 生物治疗就是应用生物技生物治疗就是应用生物技术对各种疾病进行治疗的一种新的治疗手段。术对各种疾病进行治疗的一种新的治疗手段。其范围广泛，就肿瘤而言包括基因治疗、免疫其范围广泛，就肿瘤而言包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等，是通过增强机体的治疗、抗血管生成治疗等，是通过增强机体的免疫反应达到控制肿瘤生长的一种治疗方法。免疫反应达到控制肿瘤生长的一种治疗方法。其原理是直接或间接地调节宿

14、主其原理是直接或间接地调节宿主肿瘤的相互肿瘤的相互关系，改变他们之间的力量对比，从而调动机关系，改变他们之间的力量对比，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用。的免疫系统发挥作用。 生物治疗 恶性肿瘤 先天性遗传疾病 传染性疾病 心血管疾病 风湿免疫性疾病 基因治疗抗血管生成治疗 干细胞治疗诱导分化及凋亡 内分泌治疗 免疫治疗 细胞因子治疗 抗体治疗 疫苗治疗过继免疫治疗1肿瘤免疫治疗的基础 肿瘤的发生发展与免疫缺陷有关 肿瘤抗原 特异性抗原 （tsa） 相关抗原 （taa）2肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫反应免疫治疗的目

15、的 恢复和替代免疫功能； 防治由手术、防化疗引起的免疫抑制诱导和加强潜在性的特异性免疫 调整免疫反应3免疫治疗的原则 早期癌症患者或肿瘤已部分缩小者 只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段据患者的免疫功能状况选用适当的免疫治疗治疗前后查免疫指标 4治疗前后查免疫指标 特异性免疫治疗肿瘤疫苗、抗体 非特异性免疫治疗 过继性免疫治疗lak细胞 细胞因子：inf、il-25细菌类制剂：bcg6、免疫治疗最佳适应症肾癌、黑色素瘤、白血病。 本科室现为杭州市医学重点学科。主攻胃肠本科室现为杭州市医学重点学科。主攻胃肠癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、骨肉瘤等恶性癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、骨肉瘤等恶性肿瘤的生物治疗、中西医结合治疗以及微创介入肿瘤的生物治疗、中西医结合治疗以及微创介入治疗。擅长肿瘤放化疗后的红细胞、白细胞降低、治疗。擅长肿瘤放化疗后的红细胞、白细胞降