专家会：平稳控释、准确达标

1、精准医疗时代，GITS技术优化降压拜新同精准控释，平稳达标L.CN.MKT.GM.08.2015.3757内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4硝苯地平：第一代二氢吡啶类CCB 硝苯地平是CCB类降压药物：1966年由德国拜耳制药公司研发，1975年首次上市用于治疗冠心病，1980年被批准用于治疗原发性高血压。CCB类药物抑制细胞外Ca2+内流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降。杨世杰. 药理学. 人民卫生出版社. 2005年. 第1版：350.获1980年Prix Galien心血管领域

2、金奖Prix Galien奖医药界的诺贝尔奖短效CCB：增加冠心病患者死亡风险Circulation 1995;92:1326-1331苏雪清. 硝苯地平缓控释制剂研究进展J.北方药学,2012 ,9(12):31-321995年9月，Furburger教授发表对16项硝苯地平用于冠心病随机二级预防试验的荟萃分析，对CCB的安全性提出质疑硝苯地平普通制剂的缺点：半衰期短，为3-4h，每天需多次服药才能维持治疗剂量生物利用度低、难以预测量效关系起效快从而容易引发反射性心动过速、头疼和心悸等副作用血药浓度波动大，不能平稳降压缓/控释制剂能克服短效药物的弊端人民卫生出版社. 主编:陆彬.药物新剂型与

3、新技术 第一代膏丹丸散第二代片剂/注射剂胶囊剂第三代缓/控释制剂第四代靶向给药口服与外用更多途径给药疗效仅与药物浓度有关而与给药时间无关，无需频繁给药以维持药物有效浓度药物浓集于靶器官，靶细胞，提高疗效，降低全身毒副作用缓/控释制剂尤其适用于心血管疾病缓/控释制剂心血管疾病靶向给药肿瘤不同给药系统适合不同疾病人民卫生出版社. 主编:陆彬.药物新剂型与新技术 高血压指南推荐优先使用长效制剂2010年中国高血压指南优先应用长效制剂：尽可能使用1次/天给药而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。降压治疗药物应遵循以下4项原则，即小剂量开始，优先

4、选择长效制剂，联合用药及个体化目前常用的缓/控释剂型工艺及特征 药物镶嵌在聚合物中，服用后，水进入骨架系统，药物溶解后通过骨架缓慢释放到介质中 药物被一层控释膜包裹，通过控释膜缓慢释放 单室渗透泵：一般用于易溶药物 双室渗透泵：用于难溶药物渗透泵释药动力均属简单扩散，释药速率受胃肠道PH值、食物及胃肠道生理环境影响双室渗透泵零级动力性释放最为显著，受胃肠道环境影响最小内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果41.药物的消除速率是与血药浓度（NOT药量）成正比，即单位时间内消除恒定比例的药物2.t1/2（血

5、药浓度降低一半所用时间）因此恒定的，与药物剂量或药物浓度无关3.停药5个t1/2的时间后，体内药物可基本消除干净100%、50%、25%、12.5%、6.25%、3.125%(普通片剂有效血药浓度持续期长，可减少服药次数，提高患者依从性Meredith & Elliott Journal of Hypertension 2004:1641-8控释片血药浓度更平稳，疗效更平稳硝苯地平缓释剂 (20mg)硝苯地平控释剂 (20mg)硝苯地平胶囊 (20mg)20015010050 血浆浓度 (ng/ml)24小时血药浓度比较不同剂型硝苯地平时间（小时）247248血药浓度0控释制剂长半衰期药物缓释

6、制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度控释片减少药物浓度波动，减少副作用多次给药的药-时曲线比较不同剂型长效CCB此图为示意图硝苯地平控释片不受胃肠道因素影响药物平均释放率(mg/h)时间(小时)模拟胃环境模拟肠道环境012340612182430拜新同不受胃肠道PH值影响和胃肠蠕动影响，仍然保持零级释放Br J Clin Pharmacol. 2002 June; 53(6): 582588. The American Journal of Medicine. 1987; 83(S6B):3-9.药物浓度(ng/ml)时间(小时)拜新同服药，餐前餐后都可以内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片

7、123控释剂型的药代动力学优势拜新同独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4拜新同高科技控释技术GITS与经典药物硝苯地平的完美结合Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51. GITS（Gastrointestinal Therapeutic System）是一种渗透片技术，即利用片剂半透膜包衣内外的渗透压控制药物释放的技术 硝苯地平：第一代钙离子通道拮抗剂，1966年由德国拜耳制药公司研发；1980年荣获Prix Galien 心血管领域金奖渗透泵制剂的发展过程双室型渗透泵控释制剂的研究进展.沈阳药科大学学报。2000;17(2):147-

8、1511955年 Rose-Nelson型渗透泵工艺复杂，体积庞大一旦制成需，立即使用无法保存，不适宜人用盐室药室水室刚性半透膜弹性隔膜20世纪70年代初Higuchi-Leeper型渗透泵体积减小不透性外包膜改为半透膜为进一步简化奠定基础1974年初级单室型渗透泵饱和溶液释药孔包容药物半透膜水利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力难溶性药物？带有可扩展渗透室的双室型渗透泵释药孔大小和位置包衣膜特性与厚度推动层理化特性双室渗透泵控释制剂的关键技术崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：407潘振民. 口服控释、缓释制剂类型及其比较. 中国药业。1996;11:26

9、-27渗透泵的释药机制口服渗透泵制剂的研究进展.中国临床保健杂志。2015;18(2):216-219dm/dt = ALp( P) Cs /hdm /dt =释药速率，A=包衣膜膜表面积，Lp=包衣膜对水分的渗透系数，=包衣膜对药物的反射系数， =包衣膜内外渗透压差，P=包衣膜内外静压差，Cs=片芯中药物溶解度，h=包衣膜厚度释药过程符合公式：当 P时，且包衣膜内外渗透压差足够大时，公式可简化为:dm/dt = AKCs /h通过包衣膜内外的渗透压差，将药液以零级释放推出释药孔，完成释药行为影响渗透泵制剂释药速率的因素：药物溶解度、渗透压、包衣膜、释药孔硝苯地平控释片为双室型渗透泵双室型渗透

10、泵控释制剂的研究进展.沈阳药科大学学报。2000;17(2):147-151药室硝苯地平、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、少量的氯化钠(助渗剂)渗透室聚氧乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物吸水膨胀水合凝胶层(助推层)，推动药物释放吸水形成混悬液由释药孔释药拜新同的控释技术媲美24h输液泵GITS口服后需要2个小时的水化，形成过饱和的硝苯地平混悬液库然后硝苯地平持续以零级速率释放到肠道，大约6h后开始达到一个平台期，此后是持续16-24h的恒速释放Grundy JS, Foster RT. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51.硝苯地平GITS的释放过程控释药物都要考

11、察吸收窗（absorption window）。硝苯地平可以在整个消化道中吸收，不存在吸收窗拜新同释放和经胃肠道的吸收都是零级动力学过程硝苯地平吸收非常迅速，Tmax大约为0.5h；无论何种制剂，硝苯地平血浆消除 t1/2 为1-2h（即如果不继续供应，经过5-10h，体内的硝苯地平就代谢完毕）硝苯地平GITS的药代动力学特点如果GITS是零级释放，则稳态后的血药浓度可以按下列公式估算：Css=K0F/CL：按照GITS 30mg、60mg和90mg制剂药物恒速释放速率分别为1.7、3.4和5.1mg/hF（生物利用度）为50%CL（清除率）大约36L/h则GITS 30、60和90mg制剂的

12、Css23.6、47.2和70.8g/L浓度超过硝苯地平最低有效浓度（10-25ug/L）实际测得60mg的稳态浓度43.2据此，拜新同30mg bid 与60mg qd达到的稳态血药浓度其实是一样的，bid用法依从性可能差些，经济上也不合算硝苯地平GITS的稳态浓度内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4血压波动增加心血管事件风险与死亡率因此，需要把患者血压控制平稳血压波动损伤血管，增加心脑血管事件风险与死亡率，是卒中患者的重要危险因素Journal of Clinical Cardiology, 2

13、005.03. 60801001201401601808am 1012141618202224246810am动态血压（动态血压（mmHg）NOYES越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动硝苯地平控释片24小时平稳降压Zanchetti A, et al. Drugs 1994;48(Suppl 1):23-31. 平均血压（mmHg） 时间（h）研究入选126例轻中度高血压患者，随机分配到三个试验组：硝苯地平控释片30mg/d（n=42），硝苯地平控释片60mg/d（n=42）， 安慰剂（n=42），治疗4周后，动态监测（间隔15分钟）停药后24

14、至36小时的血压变化。硝苯地平控释片T/P比率更接近于102040608010012030-45%56% 56%91.1%86.3%收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压卢寅辉.中国医药导报.2007,(4);34-36.；European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.；American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).FDA对T/P比的最低要求拜新同 1氨氯地平2非洛地平缓释片3

15、020406080100120020406080100120不同研究中，各种CCB的T/P比率T/P比率是指前一次用药末，下一用药前血压降低的谷值与峰值的比值从1994年起，T/P比率成为FDA评价降压药物疗效平稳性的金指标与其他长效制剂相比硝苯地平控释片平滑指数高1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).3.Chinese Journal of Meddicinal Guid

16、e. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.硝苯地平控释片1缬沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.720.920.80.701234收缩压 舒张压012340123401234收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压平滑指数*平滑指数越高,药物24 小时降压效果越平稳各种常用降压药物的平滑指数SI比较Curr Hypertens rep 2012;14:219心脏大脑肾脏静止性脑梗塞卒中（缺血性和出血性）蛋白尿肾血管阻力微血管功能障碍颈动脉内中膜厚度血管硬化血管炎症脆性斑

17、块心脏肥大舒张期功能障碍心肌缺血QTc分散和持续时间冠心病血小板凝聚凝血血管晨峰血压晨峰血压是引发心脑血管事件的重要环节i-TECHO试验证实:硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平硝苯地平控释片组氨氯地平组*P0.05 Vs. 氨氯地平*60801001201401601338113180收缩压舒张压Journal of Hypertension 2007, 25:23522358血压（mmHg）清晨高血压改变量*p0.05 vs 0周; #p0.05 vs VA 组BP, 血压; DBP, 舒张压; SBP, 收缩压; VA, 缬沙坦+氨氯地平; VN, 缬沙坦+硝苯地平.J Clin Med Res 2013; 5: 43240. MONICA研究：长效硝苯地平联合治疗控制晨峰血压优于氨氯地平联合治疗 与基线相比，两组的清晨血压均有显著降低 (P0.05) 8周时，VN组的晨间舒张压明显低于VA组 (P0.05，与安慰剂比较* * * *硝苯地平不同剂型对HR变化的影响Croom KF, Wellington K. Drugs. 2006;66(4):497-528.硝苯地平控释片避免了短效CCB引起的反射性心动过速氨氯地平长期服药可激活交感神经拜新同初次治疗和长期应用均不增加交感活性Journal of Hypertension