新一代无锌胰岛素类似物-谷赖胰岛素withmedicalcommentsV20140513

1、1胰岛素的分类（按作用时间）胰岛素的分类（按作用时间）分类分类作用时间作用时间常见胰岛素常见胰岛素短效胰岛素30分钟开始作用，持续57小时诺和灵R、优泌林R速效胰岛素类似物1020分钟起效，40分钟为作用高峰，作用持续时间35小时艾倍得（谷赖胰岛素）优泌乐(赖脯胰岛素)和诺和锐(门冬胰岛素)中效胰岛素3小时起效，68小时为作用高峰，持续时间为1416小时诺和灵N，优泌林N长效胰岛素类似物起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右如来得时(甘精胰岛素)、诺和平(地特胰岛素)预混胰岛素短效与中效胰岛素按不同比例(30/70/、50/50、70/30)预先混合的胰岛素制剂诺和灵30R、优泌灵3

2、0R诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 速效胰岛素速效胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）速效速效胰岛素与人胰岛素作用时间对比胰岛素与人胰岛素作用时间对比2012ADA/EASD共识速效速效胰岛素的分类胰岛素的分类分类分类起效时间起效时间达峰时间达峰时间持续时间持续时间常规胰岛素常规胰岛素30-60 分钟分钟2-42-4小时小时6-86-8小时小时赖脯胰岛素赖脯胰岛素1515分钟分钟1-21-2分钟分钟3-53-5小时小时门冬胰岛素门冬胰岛素10-2010-20分钟分钟1

3、-31-3分钟分钟3-53-5小时小时谷赖胰岛素谷赖胰岛素10-2010-20分钟分钟1-21-2小时小时3-53-5小时小时Prescriber 19 July 2006速效速效胰岛素分子结构胰岛素分子结构- -门冬胰岛素门冬胰岛素Asp（B28） -人胰岛素类似物（基因重组）人胰岛素类似物（基因重组）Endocrine practice Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011速效速效胰岛素分子结构胰岛素分子结构- -赖脯赖脯胰岛素胰岛素Lys（B28），）， Pro（B29） -人胰岛素类似物（基因重组）人胰岛素类似物（基因重组）Endocrine practice

4、Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011速效速效胰岛素分子结构胰岛素分子结构- -谷赖胰岛素谷赖胰岛素Lys（B3），）， Glu（B29） -人胰岛素类似物（基因重组）人胰岛素类似物（基因重组）唯一无锌唯一无锌Endocrine practice Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011 1.谷赖胰岛素的分子结构和制剂特点 2.谷赖胰岛素的PK/PD特性 3.谷赖胰岛素灵活的注射时间891谷赖胰岛素：谷赖胰岛素：分子结构和制剂特点分子结构和制剂特点 赖脯胰岛素和门冬胰岛素只在B链一端做了氨基酸的替换10B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位置B链28

5、位门冬氨酸取代脯氨酸常见的速效胰岛素常见的速效胰岛素类似物的分子结构类似物的分子结构谷赖胰岛素谷赖胰岛素独特的分子结构独特的分子结构RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121. B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖氨基酸成谷赖氨基酸11B3位位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素谷赖胰岛素单体间相互排斥RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1)

6、:109-121.B3位被赖氨酸替换后位被赖氨酸替换后经替换后的赖氨酸诱导单体间形成轻微的静电排斥与空间排斥，从而使谷赖胰岛素更多的以单体单体形式存在12在一般的药物溶液中，胰岛素单体、二聚体和六聚体以动态平衡的形式存在。谷赖胰岛素单体结构更稳定RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.替换后的谷氨酸可与A链N端相连，从而增加了谷赖胰岛素单体的稳定性13胰岛素单体在一般药物溶液中容易变性，A链与B链断开谷赖胰岛素独特无锌稳定机制Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein

7、 Sci.1996;5:2521-2531. 使二聚体缔合成六聚体六聚体，减少单体的破坏变性，保持胰岛素的稳定性稳定性 氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构， 提供了单体稳定性单体稳定性的基础 通过添加聚聚山梨醇酯山梨醇酯2020而防止 单体变性有锌胰岛素制剂中锌离子的作用有锌胰岛素制剂中锌离子的作用谷赖胰岛素无锌机制谷赖胰岛素无锌机制14谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散有锌胰岛素（如赖脯胰岛素、门冬胰岛素等）无锌胰岛素（谷赖胰岛素） 六聚体 二聚体 单体15小结：分子结构和制剂特点16谷赖胰岛素独特的氨基酸替换结构，增加了单体的稳定性无需锌离子的作用即可形成稳定的胰岛素溶液皮下注射

8、后主要以单体和二聚体的形式存在，迅速扩散至毛细血管发挥作用172谷赖胰岛素：谷赖胰岛素：PK/PDPK/PD的特性的特性与常规人胰岛素（与常规人胰岛素（RHI）、赖脯胰岛素和门冬胰岛素比较）、赖脯胰岛素和门冬胰岛素比较 18例1型糖尿病患者接受0.075,0.15或0.3IU/kg谷赖胰岛素或RHI皮下注射，评价谷赖胰岛素与RHI的剂量暴露与剂量反应之间的关系Becker RH, et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:60-68.胰岛素浓度(U.mL-1)谷赖胰岛素 时间(小时)RHI胰岛素浓度(U.mL-1)时间(小时)谷赖胰岛素 vs. RHI胰岛素曲线下面

9、积，p0.0518谷赖胰岛素皮下注射后， 吸收速度及峰浓度均为RHI的2倍19Becker RH, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:43543BMI=体重指数19一项单剂量，随机，双盲，交叉钳夹试验，共涉及18例肥胖非糖尿病病例(平均BMI34.7kg/m2)按设定顺序接受皮下注射胰岛素(0.3U/kg)谷赖胰岛素谷赖胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素RHI时间时间(分钟分钟)谷赖胰岛素在肥胖非糖尿病人群中，起效速度快于RHI与赖脯胰岛素葡萄糖输注率（毫克葡萄糖输注率（毫克/公斤体重公斤体重/分钟）分钟）20中国I期临床研究显示：谷赖胰岛素比赖

10、脯胰岛素起效更快Chao M,et al.Endocrine. 2010 Aug;38(1):48-52一项在中国进行的随机、开放、交叉对照研究，共20名健康男性，通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.（PI：宁光教授）69.2245.95赖脯胰岛素赖脯胰岛素谷赖胰岛素谷赖胰岛素 AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间（min）谷赖胰岛素组葡萄糖输注率率赖脯胰岛素组葡萄糖输注率6021谷赖胰岛素在健康人群中，起效快于门冬胰岛素 一项随机、双盲、交叉研究，涉及12名18-65岁的健康志愿者，通过葡萄

11、糖钳夹接受皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素Arnolds S, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.谷赖胰岛素代谢效应、起谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均效速度均显著优于门冬胰岛素显著优于门冬胰岛素p=0.0146p=0.042122谷赖胰岛素药代动力学特点小结1Becker RH, et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:60-8. 4Bolli GB, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:251-7 2Arnolds S, et al. Exp Cli

12、n Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4. 5Luzio SD, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79:269-753Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:746-53. Vs 常规人胰岛素（常规人胰岛素（RHI） 1型糖尿病：比RHI更快速、更早的控制血糖，作用时间更短1 Vs 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 在肥胖与非肥胖的非糖尿病人群中，起效更快速3 在肥胖2型糖尿病患者中，更好的控制餐后血糖波动5 Vs 门冬胰岛素门冬胰岛素 在健康肥胖人群中：比门冬胰岛素更快吸收2 在肥胖2

13、型糖尿病患者中，更好的控制餐后血糖波动4233谷赖胰岛素：谷赖胰岛素： 灵活的注射时间灵活的注射时间谷赖胰岛素注射时间不受进餐限制赖脯胰岛素需餐前15分钟给药,必要时也可餐后立即给药门冬胰岛素需餐前5-10分钟给药，必要时也可餐后立即给药参见各药品说明书谷赖胰岛素谷赖胰岛素 可在餐前可在餐前0-15分钟或餐后立即注射分钟或餐后立即注射24谷赖胰岛素餐前谷赖胰岛素餐前谷赖胰岛素餐后谷赖胰岛素餐后 谷赖胰岛素餐前或餐后均可给药，注射时间更灵活谷赖胰岛素餐前或餐后均可给药，注射时间更灵活2型糖尿病患者谷赖胰岛素餐前餐后注射疗效相似 一项为期52周的多中心、随机、开放性试验，纳入716例2型糖尿病患者

14、，接受每日一次甘精胰岛素注射（联合或不联合二甲双胍）以及餐前或餐后皮下注射谷赖胰岛素 R.Ratner, A.Wynne, S. Nakhle,et al. Diabetes, Obesity and Metabolism.2011;13: 11421148.25p=nsSoloStar 使用方便，患者满意度高 一项观察性、开放、多中心、前瞻性登记研究，评价中国糖尿病患者在临床实践中使用SoloStar 注射笔的情况及满意度。1052例患者至少接受一次SoloStar 并完成研究（ITT*）Lee WC, et al. Clin Ther. 2006;28(10):1712-1725 *ITT: 意向治疗分析人群列1, 非常满意, 40.30%, 40.3%列1, 满意, 55%, 55.0%列1, 中立, 4.40%, 4.4%列1, 不满意, 0.30%, 0.3%非常满意满意中立不满意26（ SUPERSTAR研究）研究）谷赖胰岛素的临床应用生活方式调整生活方式调整基础方案基础方案加用基础胰岛素并调整剂量加用基础胰岛素并调整剂量基础基