医学免疫学教学课件汇编9细胞应答

1、薛殷彤薛殷彤 副教授副教授北京大学医学部北京大学医学部 免疫系免疫系tel/fax: 010-8280 1747email: 1991, dept. basic medicine, bmu, bm1999, mtc, karolinska institute, ph.d2000, hsc, bu, associate prof.publications 1. xue y. castanos-velez e. biberfeld p. jondal m. anti-cd3 induced thymocyte apoptosis in vivo require the antibody fc do

2、main. scandinavian journal of immunology. 51(5):441-6, 2000 may. 20253458 abstract | complete reference 2. pazirandeh a. xue y. rafter i. sjovall j. jondal m. okret s. paracrine glucocorticoid activity produced by mouse thymic epithelial cells. faseb journal. 13(8):893-901, 1999 may. 99242554 abstra

3、ct | complete reference3. xue y. chomez p. castanos-velez e. biberfeld p. perlmann t. jondal m. positive and negative thymic selection in t cell receptor-transgenic mice correlate with nur77 mrna expression published erratum appears in eur j immunol 1997 oct;27(10):2748. european journal of immunolo

4、gy. 27(8):2048-56, 1997 aug. 97439488 abstract | complete reference 4a.pazirandeh, y.xue, t.prestegaard, m.jondal and s.okret. effects of altered glucocorticoid sensitivity in the t cell lineage on thymocyte and t cell homeostasis. faseb journal. in press (10.1096 fje 01-0891 com)5. zhang j. xue y.

5、jondal m. sjovall j. 7alpha-hydroxylation and 3-dehydrogenation abolish the ability of 25-hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol to induce apoptosis in thymocytes. european journal of biochemistry. 247(1):129-35, 1997 jul 1. 97390079 abstract | complete reference 6. xue y. murdjeva m. okret s.

6、 mcconkey d. kiuossis d. jondal m. inhibition of i-ad-, but not db-restricted peptide-induced thymic apoptosis by glucocorticoid receptor antagonist ru486 in t cell receptor transgenic mice. european journal of immunology. 26(2):428-34, 1996 feb. 96206149 abstract | complete reference7. jondal m. xu

7、e y. mcconkey dj. okret s. thymocyte apoptosis by glucocorticoids and camp. review 89 refs current topics in microbiology & immunology. 200:67-79, 1995. 95361542 complete reference8. pazirandeh a. xue y. okret s. jondal m. glucocorticoid resistance in thymocytes from mice expressing a t cell recepto

8、r transgene. biochemical & biophysical research communications. 276(1):189-96, 2000 sep 16. 20462938卡洛林斯卡医学研究所卡洛林斯卡医学研究所(karolinska institute)和诺贝尔奖诺贝尔奖(nobel prize)细胞免疫应答细胞免疫应答(cellular immune responses)免疫应答免疫应答(immune response)免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.启动阶段启动阶段

9、mf 清除(固有免疫) ag dc/mf 淋巴结 (诱导特异性t&b)增殖增殖 activation and proliferation ag特异性t/b的克隆选择和扩增效应阶段效应阶段调节复原调节复原immunoregulation免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程获得性免疫应答的启动获得性免疫应答的启动1. dc (resting) dc活化 淋巴结(dc: mhc-ii/b7 ) ag/tnf-a ag processing&presentation tnf-a2. resting mf(mhc/b7 ) activated mf dc activating lps, ifn-g ag

10、 processing&presentation3. soluble ag, 皮下内皮（调理素）淋巴结(dc/ mf)血液中脾(mf)dcdc启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答被膜被膜输出淋巴管输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质淋淋 巴巴 结结蛋白质抗原的处理与递呈蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径 (i类抗原）外源性抗原递呈途径 （ii类抗原）*是细胞内或细胞外合成的抗原肽tapmhci分子的合成 mhci，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核

11、cd8 t 细胞apcb7cd281234 mhc-i 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径mhc-icd8tcr抗原肽蛋白酶体内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过tap转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与mhc-ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。cd8+的t细胞通过其tcr和cd8分子识别mhc-i/抗原肽复合分子。 mhc-i mhc-i 抗原抗原递呈途径抗原抗原递呈途径（class i antigen presentation pathwayclass i antigen presentation pathw

12、ay）自身蛋白（功能/结构） 降解成单个氨基酸 tap合成微生物蛋白 内质网（+mhc-i） 高尔基体（i i类）类） 细胞表面 细 胞 核 cd4 t 细胞apcb7cd285 mhc-ii 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径mhc-ii分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体cd4tcr抗原肽1外源性递呈途径外源性递呈途径 细胞内质网中合成的mhc-iia 和 b 链与不变链首先组装。 抗原递呈细胞（apc）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有mhc-ii分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以

13、与mhc-ii分子结合，并与之一起表达于细胞表面。cd4+的t细胞通过其tcr和cd4分子识别mhc-ii/抗原肽复合分子。 mhc-ii mhc-ii 抗原递呈途径抗原递呈途径（class ii antigen presentation pathwayclass ii antigen presentation pathway）*clip, class ii-associated invariant chain peptide外源性抗原吞噬体溶酶体吞噬溶酶体mhc-ii+恒定链（内质网中）mhc-ii+clip（胞内小体）mhc-ii，-clip，+ 肽细胞表面融合融合（ ii ii 类）类）

14、t细胞的活化（细胞对细胞的活化（细胞对ag的识别）的识别）t - apc的黏附tcr mhc/peptide的识别共刺激因子，第二信号信号传导（转导）特异性细胞的活化，增殖和分化t - apc的黏附的黏附*t细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules)*黏附分子有整合素家族和ig超家族的一些成员*维持t/apc短暂的相对稳定结合cd4mhc-iitcr/cd31icam-1b7-1b7-2lfa-1lfa-1icam-3lfa-3b7-1cd28cd28lfa-1icam-3cd22参与参与 t 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子t t细胞细胞apcctla-4t t细

15、胞与细胞与apcapc的附着的附着tcr mhc/peptide的识别的识别*mhc限制*tcr辅助受体的限制(cd4-mhc-ii/b2, cd8-mhc-i/a3)，即其与mhc的结合是细胞活化的必要条件共刺激分子，第二信号共刺激分子，第二信号*apc的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号*tcr-mhc/peptide为第一信号*th cell, b7.1/b7.2(cd80/cd86)-cd28 tc cell, b7/il-2-cd28/il-2rapc th细胞细胞活性封闭活性封闭th细胞活化的双信号模型细胞

16、活化的双信号模型il-2rapcth信号信号1信号信号2炎症炎症 lps 细菌细菌 化学趋化因子化学趋化因子 补体补体 tnf-a il-1 il-6il-2th信号信号1th细胞活细胞活化、增殖化、增殖tc 细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型信号传导（转导）信号传导（转导）(signal transduction)*tcr与mhc/p结合导致cd45分子构象变化并靠拢cd4/cd8. *cd45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使cd4/cd8胞区结合的酪氨酸激酶(ptk) lck, 去磷酸化而激活*激活的lck使cd3胞内区的itam(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和zap-7

17、0等蛋白激酶结合*fyn和zap-70通过激活磷酸脂酶c (plc)造成胞浆内钙离子浓度骤升和dna转录因子的活化*cd28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(pi-3k)浆内激酶级联反应激活相应的dna转录因子*激活的dna转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和il-2基因/il-2ra基因的表达cd28pi-3k激酶链的信号整合转录因子被活化胞核 早期基因 il-2基因/il-2ra基因细胞免疫应答的效应细胞免疫应答的效应*黏附分子使效应细胞与靶细胞接触*识别mhc/peptide*释放细胞因子或杀伤靶细胞辅助性细胞辅助性细胞 (helper t cells)1. 激活细胞产生抗体2. 激活mf，增强其杀伤和抗原递呈能力3. 辅助杀伤细胞的活化杀伤性细胞（杀伤性细胞（cytotoxic t cells, tc) (cytotoxic t lymphocytes, ctl)杀伤机制杀伤机制1. 穿孔素穿孔素(perforin)穿孔穿孔, 丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡2. ctl释放释放tnf-a a和和ifn-g g, 与靶细胞表面受体结合，细胞死亡与靶细胞表面受体结合，细胞死亡3. ctl表面的表面的fasl表达水平增高，与靶细胞表面的表达水平增高，与靶细胞表面的fas交联，凋亡交联，凋