第九章 人类生化遗传病

1、第九章第九章 人类生化遗传病人类生化遗传病第十一章第十一章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学2013级五年制遗传课件吉林大学基础医学院赵佳第九章第九章 人类生化遗传病人类生化遗传病分子病分子病基因突变基因突变 Pr质、量异常质、量异常 功能障碍功能障碍酶蛋白病酶蛋白病基因突变基因突变 酶质、量异常酶质、量异常 代谢紊乱代谢紊乱 第一节第一节 分子病分子病1949年，年，Pauling提出提出1956年，年，Ingram证明证明 链链6 6位谷位谷aa aa 缬缬aaaa 功能分类：功能分类：（1 1）运输性蛋白病）运输性蛋白病血红蛋白病血红蛋白病（2 2）凝血与抗凝血

2、因子缺乏症）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病血友病（3 3）免疫蛋白缺陷病）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症无丙球蛋白血症（4 4）膜转运蛋白病）膜转运蛋白病球形细胞增多症球形细胞增多症（5 5）受体蛋白病）受体蛋白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（6 6）胶原蛋白病）胶原蛋白病MarfanMarfan综合症、综合症、 成骨不全成骨不全 一、血红蛋白病（一、血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy） 珠蛋白分子结构、合成量的异常珠蛋白分子结构、合成量的异常WHOWHO：1.51.5亿人携带致病基因亿人携带致病基因 28000 28000万个血红蛋白分子万个血红

3、蛋白分子/ /细胞细胞 （一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构：、正常血红蛋白的分子结构： 6类类Hb复合蛋白质复合蛋白质（1对对-141aa； 1对非对非-146aa） 四聚体四聚体 珠蛋白肽链：珠蛋白肽链： 类类 、 （原始原始；zita zita ） 类类 、G（甘（甘136）、）、 单体单体 A （丙（丙136）、）、（4个）个） （Delta）、 （原始（原始 ） 血红素辅基血红素辅基What is Hemoglobin? 血红蛋白血红蛋白（HemoglobinHemoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、he

4、meheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）2、血红蛋白的发育变化、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长协调平衡出现交替消长 正常血红蛋白的组成和发育变化正常血红蛋白的组成和发育变化 发育阶段发育阶段 血红蛋白类型血红蛋白类型 分子组成分子组成 胚胎胚胎 Hb Gower I 22 Hb Gower II 22 HbPortland 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） 胎儿胎儿 HbF 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） （8周，周，16周，出生）周，出生） 成人成人 HbA 97% 2 2 HbA2 2% 2 2 HbF （少量）（少量）（二）（二） 人类珠蛋白基

5、因及其表达人类珠蛋白基因及其表达 紧密连锁紧密连锁 ； 进化、重复形成；进化、重复形成； 排列次序与发育表达次序一致排列次序与发育表达次序一致1 1、类、类珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（globin gene clusterglobin gene cluster）11p15.5假基因：假基因：HBHB 16p13.33-p13.11链链链链假基因：假基因：HBZP;HBAP链链11p15.52 2、类、类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（ globin gene cluster globin gene cluster）假基因：假基因： G链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBPG链链链链A 链链

6、链链链链假基因：假基因：HBBP3 3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性） 基因的表达基因的表达基因的基因的2 2倍，平衡倍，平衡 第第1111号染色体号染色体基因的表达基因的表达 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 （卵黄囊）（卵黄囊） （胎儿肝脾）（胎儿肝脾） （骨髓）（骨髓） Hb Gower I HbA Hb Gower I HbA 2 22 2 2 2 2 2 Hb Gower II HbF HbA Hb Gower II HbF HbA2 2 2 22 2 2 2 2 2 2 2 2 2 HbPortland HbPortl

7、and 2 2 2 2第第 16 16 基基号号 因因染染 的的色色 表表体体 达达(三三) 血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常 地中海贫血地中海贫血珠蛋白链合成速率降低珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症） 1949年，年，Pauling 发现发现 HbS； 1181种（种（40%致病）致病） （1）异常血红蛋白病的种类异常血红蛋白病的种类1 1）. . 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。 原因：原因： HbAHbA（ 链链6

8、6位位GAG 谷谷aaaa） HbSHbS（ 链链6 6位位GTG 缬缬aaaa） 电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。 HbS HbSHbS HbS纯合子纯合子早期死亡，预后不佳早期死亡，预后不佳 HbA HbSHbA HbS杂合子杂合子大部分无临床症状大部分无临床症状。 细胞细胞镰状；轻慢贫血镰状；轻慢贫血 ARAR遗传，遗传， 11

9、p15.5 11p15.5 （ 链）链） HbS镰型细胞贫血镰型细胞贫血2）. 血红蛋白血红蛋白M病（病（ Hb M病）：病）： 高铁高铁血红蛋白血症；血红蛋白血症；AD遗传遗传 Fe原子特定的组原子特定的组aa连接连接（ 8787， 9292） 作用作用（ 5858， 6363） 密码子碱基置换，密码子碱基置换，组组aa被替代被替代 Fe2+ Fe3+ 丧失与氧结合能力丧失与氧结合能力 组织供氧不足，紫绀、组织供氧不足，紫绀、 继发性红细胞增多。继发性红细胞增多。 3）. 不稳定血红蛋白病：不稳定血红蛋白病： 80种以上，不完全显性遗传种以上，不完全显性遗传 HeinzHeinz小体小体不稳

10、定血红蛋白，自发、氧化剂不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。作用变性为变性珠蛋白小体。 Hb Bristol Hb Bristol不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病 （先天性（先天性HeinzHeinz小体溶血性贫血）：小体溶血性贫血）：ADAD HbAHbA（ 链链6767位缬位缬aaaa） Hb Hb BristolBristol （ 链链6767位天冬位天冬aaaa） 变性形成变性形成HeinzHeinz小体，黏附膜上，阳离子通小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。溶血

11、，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病：氧亲和力改变的血红蛋白病： 氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬天冬aa变为组变为组aa， 与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。 Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏天冬酰胺变为苏aa， 氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降， 患者紫绀患者紫绀。（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变1）置换突变：单个碱基替换。）置换突变：单个碱基替换。错义突变错义突变镰

12、状细胞贫血镰状细胞贫血基因第基因第6位密码子位密码子 GAG GTG 链链6位谷位谷aa 链链6位缬位缬aa中国人中国人 HbE基因第基因第26位密码子位密码子 GAG AAG 链链26位谷位谷aa 链链26位赖位赖aa无义突变无义突变提前终止肽链合成提前终止肽链合成Hb Mckees-Rock, 链链144aa TAT TAA 链链145位酪位酪aa 终止密码终止密码终止密码突变终止密码突变延长的异常珠蛋白链延长的异常珠蛋白链Hb Constant Spring病，病， 链链172aa TAA CAA链链142142位位终止密码终止密码 谷氨酰胺谷氨酰胺2 2）移码突变：）移码突变： 1或或

13、2个碱基的缺失或插入，个碱基的缺失或插入， 其后碱基依次位移重新编码。其后碱基依次位移重新编码。Hb Wagne Hb Wagne 基因第基因第138138位丝位丝aaaa密码子密码子 TCC( TCC(丝氨酸）丢失丝氨酸）丢失1 1个个C C， 第第142142位终止密码位终止密码TAATAA变为可读密码变为可读密码 AAGAAG（赖氨酸），翻译至（赖氨酸），翻译至147147位终止。位终止。 链链146aa146aa3 3）整码突变：）整码突变： 三联体密码子的缺失或插入，三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应只是突变区减少或增加相应aa aa 。 Hb GuHb Gun H

14、illn Hill链第链第9191位位-第第9595位位5 5个个aa aa 缺失缺失 Hb Grady Hb Grady 链第链第117-119117-119位位 插入苯丙插入苯丙aaaa - -苏苏aa-aa-脯脯aaaa4) 融合突变 融合基因（融合基因（fusion gene):fusion gene):染色体联会错染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。接而成。 2 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。HBB/HBDHBD/HBB Hb Lepore的链是gene（HBD/HBB） ）编码，由和链融合而成，

15、其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。 Hb anti-lepore的链是gene（HBB/HBD） ）产物，其N端同链，C端同链，叫链 。 2 2、地中海贫血（、地中海贫血（thalassemiathalassemia） 地贫、地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血珠蛋白生成性障碍性贫血 合成速率降低，合成速率降低， 链非链非链数量不平衡链数量不平衡（1 1）地中海贫血的类型：合成速率降低，）地中海贫血的类型：合成速率降低， 减缺的珠蛋白链减缺的珠蛋白链 地贫，地贫， 地贫。地贫。1） 地中海贫血(-thalassemia ) 是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 16p13 表现为16号染色

16、体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。 地中海贫血的类型地中海贫血的类型 名称名称 基因型基因型 缺失基因缺失基因 链的合成链的合成 症状症状Hb Bart s（ 4） 0 / 0 - - / - - 0 死胎；死产死胎；死产胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症 新生儿死亡新生儿死亡Hb H（ 4）病）病 / 0 - / - - 25% 溶血性贫血溶血性贫血标准型（轻型）标准型（轻型） A / 0 / - - 50% 无症状无症状 地贫地贫 / - / - 50% 静止型静止型地贫地贫 A / / - 75% 无症状无症状 正常正常 A / A / 100% 正常正常Hb Barts胎儿水

17、肿综合征 链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即蛋白即HbFHbF（2 22 2），结果多余的），结果多余的链聚合链聚合成成四聚体（四聚体（4 4），导致），导致Hb BartsHb Barts。 Hb BartsHb Barts有很高的氧亲和力，因而释有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。死胎或新生儿死亡。HbH病 是4个gene中

18、有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚体（4），导致HbH。 HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种导致一种溶血性贫血。溶血性贫血。2） 地中海贫血 -thalassemia 是指是指链的合成减少或完全缺乏引起的链的合成减少或完全缺乏引起的HbHb病。病。 全世界全世界1.51.5亿人携带亿人携带 地贫基因地贫基因 重型重型地中海贫血地中海贫血 是是珠蛋白突变的珠蛋白突变的HBBHBB基因纯合体。基因纯合体。 链几乎不能合成，或合成量很少，以链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有至没

19、有HbAHbA或或HbAHbA量很低，量很低，链的合成相对增链的合成相对增加，使加，使HbFHbF升高。升高。 “过剩过剩”的的链沉淀红细胞膜上，导致严重的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在常需要输血维持生命，通常在2020岁前死亡。岁前死亡。ADAD遗传；两广、四川；发病率遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1% 2.19%-5.1% 轻型地中海贫血 是珠蛋白突变基因与正常基因HBBHBB的杂合子。

20、可合成珠蛋白链， 一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3） ）遗传遗传性胎儿血性胎儿血红红蛋白持蛋白持续续增多症：增多症： HBDHBD、HBBHBB缺失或突变，缺失或突变，和和链合成减少，链合成减少，链合成相对增加，链合成相对增加，HbFHbF（ 2 2 2 2 ) )保持保持较高水平，无明显临床症状。较高水平，无明显临床症状。（2 2）地中海贫血的分子机制：）地中海贫血的分子机制： 缺失型缺失型基因缺失（主要原因）基因缺失（主要原因） 地贫地贫 非缺失型非缺失型基因突变基因突变地贫地贫珠蛋白基因点突变点突变 转录、翻译障碍；产物加工缺陷转录、翻译障碍；产物加工缺陷减数分裂错配和不等交换减数分

21、裂错配和不等交换不能合成正常的不能合成正常的珠蛋白链珠蛋白链编码序列、编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接端转录调控序列、内含子剪接信号序列、信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列端多聚腺苷酸附加信号序列二、二、 血浆蛋白病血浆蛋白病遗传性凝血功能障碍遗传性凝血功能障碍（一）血友病（一）血友病A A（甲型）（甲型） 第第VIIIVIII因子缺乏症；因子缺乏症； 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin ， AHGAHG）缺乏症。）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成 血肿，关节畸形；颅血致死。血肿，关节畸形；

22、颅血致死。 XRXRXq28Xq28，1/1/50005000（男性发病率），（男性发病率）， 家族史，新突变占家族史，新突变占20%-30%20%-30%。 第第VIIIVIII因子基因：因子基因： 巨大，巨大，2626外显子（外显子（9 9kbkb），）， 25 25内含子（内含子（177177kbkb），），2351aa2351aa； 点突变点突变 ；插入；插入 ； 小缺失小缺失 ；大缺失；大缺失（二）血友病（二）血友病B B（乙型）（乙型） PTC PTC （ 血浆凝血活酶血浆凝血活酶 ）缺乏症；）缺乏症； 第第IXIX因子缺乏症因子缺乏症患者：似患者：似A A型，出血较轻（无出血）。

23、型，出血较轻（无出血）。 发病率低。发病率低。 XRXq27.1XRXq27.1； 第第IXIX因子基因：因子基因：8 8外，外，7 7内，内，415aa415aa （三）血友病（三）血友病C C（丙型）（丙型） PTA PTA （plasma thromboplastin antecedent: :血浆血浆凝血活酶前质）缺乏症；凝血活酶前质）缺乏症； 第第XIXI因子缺乏症因子缺乏症患者：较患者：较A A、B B型血友病轻。发病率较低。型血友病轻。发病率较低。 AR4q35AR4q35.2.2； 1515个外显子，个外显子，625aa625aa。 三、胶原蛋白病（三、胶原蛋白病（collag

24、en diseasecollagen disease）发生方式：发生方式：1 1、原胶原基因转录和翻译过程的、原胶原基因转录和翻译过程的 缺陷。缺陷。 2 2、翻译后各种修饰酶缺陷。、翻译后各种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%20% - - 30%30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹，不溶性纤维形蛋白质，与弹性性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成 细胞外基质，组织器官的支架。细胞外基质，组织器官的支架。胶原的结构：胶原的结构： 三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三三聚体螺旋聚体螺

25、旋结构原胶原分子结构原胶原分子; ;原胶原分子组合原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子蛋白分子10001000个氨基酸残基，而且每条肽链个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸- -脯氨脯氨酸酸- -羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤 维的正常组装和分子的稳定性很重要。维的正常组装和分子的稳定性很重要。 胶原的不同类型胶原的不同类型胶原型胶原型 分子组成分子组成 组织分布组织分布 所致疾病所致疾病 I 1（I）2个个 皮肤、肌腱皮肤、肌腱 成骨不

26、全成骨不全 2（I）1个个 韧带韧带 II 1（II）3个个 透明软骨、透明软骨、 软骨软骨 玻璃体玻璃体 发育不全发育不全 III 1（III）3个个 结缔组织、结缔组织、 Ehlers-Danlos 血管壁、胎盘血管壁、胎盘 综合征综合征（一）（一）Marfan综合征综合征（Marfan syndrome，MS） 蜘蛛指（趾）综合征（蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly） 全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则眼，不规则AD，发病率，发病率1/60000。 临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主临床特征：晶体脱位；主动脉中层

27、坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤主动脉瘤-致死原因。身高体瘦，肢长，两臂致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。样。遗传机制：遗传机制： 原纤蛋白基因（原纤蛋白基因（FBN1）突变，）突变，15q21.1,200kb,65个外显子个外显子,64个内含子。个内含子。点突变或缺失。点突变或缺失。如：如：239位密码子，位密码子， G C 精氨酸 脯氨酸 重型MS 1049位密码子， G C 半胱氨酸 丝氨酸 轻型MS （二）成骨不全（二）成骨不全（Oste

28、ogenesis imperfecta，OI） I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。型。1、 I型成骨不全（型成骨不全（OI I，蓝色巩膜综合征），蓝色巩膜综合征） 2个个1（I）和）和1个个2（I）构成）构成I型胶原。患者型胶原。患者 1（I）基因外显子存在缺失、插入，）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活，活婴婴1

29、/30000，1717q21.3q21.33 3。 骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。 2、 II型成骨不全（型成骨不全（OI II） 先天性致死型成骨不全先天性致死型成骨不全 绝大多数属绝大多数属AD，多数为新发生的突变。，多数为新发生的突变。 新生儿新生儿1/60000， 1717q21.q21.3333 。 点突变引起点突变引起1（I）链上甘氨酸变化。）链上甘氨酸变化。 比比OI I更严重，在子宫内因骨质疏松、更严重，在子宫内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短

30、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。四、受体蛋白病四、受体蛋白病（receptor protein diseasereceptor protein disease） 受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白遗传性缺陷 受体蛋白受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质膜、质、核特殊功能蛋白质 信号分子（配体）信号分子（配体）调节功能调节功能 激素（多肽类、固醇类）；神经递质；激素（多肽类、固醇类）；神经递质； 前列腺素；免疫因子；脂蛋白等前列腺素；免疫因子；脂蛋

31、白等 基因突变基因突变 质、量改变质、量改变 致病致病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 遗传性高脂蛋白血症遗传性高脂蛋白血症II型型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、 角膜环（老人环）早现、心肌梗死。角膜环（老人环）早现、心肌梗死。 AD不完全显性；杂合子发病（不完全显性；杂合子发病（1/500）；）； 纯合子患者严重，儿童期冠心病，纯合子患者严重，儿童期冠心病， 5-30岁岁心绞痛、心肌梗死、猝死。心绞痛、心肌梗死、猝死。低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白受体（low

32、 density lipoprotein receptor，LDLR）LDLR19p13.2，45kb，18外显子，外显子， 突变和缺失突变和缺失 受体缺陷受体缺陷 细胞内生物合成细胞内生物合成 获得胆固醇获得胆固醇 的两种途径的两种途径 血浆中血浆中LDL携带携带家族性高胆固醇血症发病机理：家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和和Brown（20世纪世纪70年代）年代） LDL膜受体缺陷，不能与血浆膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，结合，携带胆固醇的携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制在细胞中释放游离的胆固

33、醇，无法抑制HMG CoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；细胞内胆固醇合成增加； 血浆中血浆中LDL携带胆固醇增加；携带胆固醇增加； 细胞内胆固醇减少；细胞外堆积细胞内胆固醇减少；细胞外堆积 黄色瘤、动脉硬化黄色瘤、动脉硬化 冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死血管壁沉积血管壁沉积 低密度脂蛋白受体作用示意图低密度脂蛋白受体作用示意图- 羟基羟基- - 甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶 （HMG CoA reductase）第二节第二节 酶蛋白病酶蛋白病 （enzyme protein disease） 先天性代谢

34、缺陷，遗传性代谢病先天性代谢缺陷，遗传性代谢病代谢紊乱代谢紊乱 酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构基因突变 酶蛋白结构异常或缺失酶蛋白结构异常或缺失 基因调控系统异常基因调控系统异常 数量增加或减少数量增加或减少 绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。只有少数表现为酶的活性增高。 遗传方式以常染色体隐性遗传多见。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。一、酶蛋白病的发病机制一、酶蛋白病的发病机制 S1 S2 S3 P 底物底物中间产物中间产物中间产物中间产物终产物终产物E 1-2E 2-3E 3-PS6S7E 2-3缺乏缺乏 S2 血、尿

35、浓度增加血、尿浓度增加 肾排出、降解肾排出、降解 无毒、无危害无毒、无危害尿黑酸尿症尿黑酸尿症 （氧化酶缺乏）（氧化酶缺乏） 有毒性、致病有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）；半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积）糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏缺乏 终产物终产物P缺乏缺乏白化病（黑色素缺乏）白化病（黑色素缺乏）E缺乏缺乏 旁路代谢产物增多（旁路代谢产物增多（PKU）二、二、 临床常见的酶蛋白病临床常见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU） 氨基酸代谢病氨基酸代谢病 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 （phenylalan

36、ine hydroxylase，PAH）缺乏，）缺乏， 智力低下。智力低下。 Folling（1934）尿含苯丙酮酸，命名。尿含苯丙酮酸，命名。 Jervis（1953）发现发现PAH缺乏，缺乏， 血苯丙氨酸常人血苯丙氨酸常人17-100倍。倍。 AR，发病率，发病率1/13300。苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶PAH12q23.2，90kb，13个外显子，个外显子， 12个内含子，个内含子， 突变类型突变类型180多种，多种， 20种点突变（中国人），种点突变（中国人）， 如外显子如外显子7第第111位密码子位密码子 CGA（精（精aa） TGA （终止密码）（终止密码） 苯丙氨酸及酪氨酸代谢

37、图解苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解（鼠臭味（鼠臭味或霉味）或霉味） 谷谷aa脱羧酶脱羧酶 5-羟色胺羟色胺 脱羧酶脱羧酶 -氨基氨基 丁酸丁酸 5-羟色胺羟色胺（5-HT）5-HT神经递质神经递质智障、痴呆智障、痴呆肤、发、眼色浅肤、发、眼色浅（影响（影响脑功能）脑功能）PKUPKU的饮食疗法的饮食疗法 出生出生PKU筛查筛查。原。原则则是尽早停乳（出生后三个是尽早停乳（出生后三个月内），月内），给给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤荤食、食、乳乳类类和豆和豆类类。 。饮饮食控制至少食控制至少坚坚持到持到6岁岁，甚至，甚至终终生生维维持持这这种低苯丙氨酸种低苯丙氨酸饮饮食。食。

38、治疗时间治疗时间 早期（早期（3周内），周内）， 神经系统、智力正常。神经系统、智力正常。 6月以后，智力低下。月以后，智力低下。 4-5岁，严重智力低下，岁，严重智力低下， 减轻癫痫发作和行为异常。减轻癫痫发作和行为异常。（二）（二） 白化病（白化病（albinismalbinism） 氨基酸代谢病氨基酸代谢病 由遗传决定的黑色素（由遗传决定的黑色素（melaninmelanin）形成障碍引）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。起的疾病。遗传异质性。 白化病白化病I I型：型：酪氨酸酪氨酸 黑色素前体黑色素前体 黑色素黑色素 白化病白化病IIII型：型：酪氨酸酪氨酸 色素细胞色素细胞 黑色素黑色

39、素酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏 酪氨酸酪氨酸透过酶缺乏透过酶缺乏特征：全身白化，肤特征：全身白化，肤白皙，易灼伤，癌变；白皙，易灼伤，癌变； 发发淡黄；眼睛淡黄；眼睛视网膜无色素，虹膜视网膜无色素，虹膜 瞳孔呈淡红色，瞳孔呈淡红色， 羞明，模糊，震颤。羞明，模糊，震颤。 AR，发病率：，发病率：1/20000-1/10000 ，酪氨酸酶酪氨酸酶(tyrosinase,TYR) ：11q14.3，50kb，外显子，外显子5个，个， 内含子内含子4个，个， 点突变点突变20余种。余种。（三）半乳糖血症（三）半乳糖血症（galactosemia）糖类代谢病糖类代谢病特征：乳类不耐

40、受特征：乳类不耐受哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化， 黄疸，腹水，白内障，智力低下，黄疸，腹水，白内障，智力低下，AR。经典型（经典型（I型）：半乳糖型）：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 （galactose transferase, GALT） 缺乏；发病率缺乏；发病率1/50000； GALT9P13.3；点突变。；点突变。 如：第如：第188位密码子位密码子 CAA CGA （谷氨酰胺）（谷氨酰胺） （精（精aa）IIII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大； 黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）； 尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。 基因基因1717q2q25.15.1。IIIIII型：半乳糖尿苷型：半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表异构酶缺乏