第十章药物制剂地稳定性

1、实用标准文案第十章 2 分药物制剂的稳定性考点摘要注意：老师为方便大家理解，对本章内容进行了重新整理，对部分知识点进行了扩充讲解，希望大家认真学习第一节概述一、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。二、研究内容：考察不稳定的影响因素寻找避免或延缓不稳定因素的方法增加药物稳定性预测有效期。三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.用于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个方面药物制剂的稳定性主要包括化学、物理 两个方面1.化学稳定

2、性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化，产生毒副作用。精彩文档实用标准文案2.物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。六、药物稳定性以化学动力学为基础用化学动力学的方法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究七、化学动力学中反应级数的概念：-dC/dt=kCnK：反应速度常数C：反应物的浓度大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。研究药物的降解速

3、度：n ：反应级数， n 0 ，为零级反应； n 1，为一级反应； n 2 为二级反应，以此类推。1.零级反应速率方程： -dC/dt=k0积分得： C=C 0 -K 0t零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。精彩文档实用标准文案2.一级反应速率方程： -dC/dt=kC积分得： lgC=-kt/2.303+lgC0一级反应速度与反应物浓度有关半衰期（ t 1/2 ）：是药物分解一半所需时间t 1/2 0.693/k恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关有效期（ t 0.9 ）：药物降解 10% 所需的时间，恒温时：t 0.9 0.1

4、054/k例：预测发生一级反应的药物，其半衰期（）A .与初始浓度 C0 无关B.与 t 时反应物浓度有关C.与反应常数 k 无关 - 与反应常数 k 乘反比D.与初始浓度 C0有关 -与初始浓度 C0 无关E.与反应时间有关t 1/2 0.693/k例：某药物降解服从一级反应，其消除速度常数K0.0096 （天 ），其半衰期为（）精彩文档实用标准文案A.5 天天C.11 天D.33 天E.95天t 1/2 0.693/k例：某药物以一级反应速度分解， 其分解速度常数K 2 10-3（天 -1 ），那么此药物的有效期是 （）A.10 天B.27 天C.40 天D.53 天E.60天t 0.9

5、0.1054/k十的负 3 次方 =1/103=1/1000等于 0.0010.1054 20.001=52.7天精彩文档实用标准文案八、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每一类降解中的适用对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：水解，氧化，.异构化，聚合，脱羧每一类降解中的适用对象是什么水解适用对象是 ：（ 1）酯类药物：（ 2 ）酰胺类药物：氧化适用对象是（ 1 ）酚类药物：（2）烯醇类药物（3 ）芳胺类（ 4）吡唑酮类（ 5 ）噻嗪类：异构化适用对象是 ，聚合适用对象是脱羧适用对象是每一类降解中的典型药物水解降解中的典型药物 ：酯类药物： 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药

6、物水解反应的代表内酯：毛果芸香碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（ 1 ）酚类药物： 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠（2 ）烯醇类药物：维生素C（抗坏血酸）（3 ）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4 ）吡唑酮类：如氨基比林、安乃近（5 ）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪精彩文档实用标准文案异构化降解中的典型药物 ，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱几何异构化：维生素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物： 对氨基水杨酸钠，对氨基苯甲酸1.水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内

7、酰胺）等。酯类药物的水解常用 伪一级反应 处理，降解速度与药物的浓度成正比，而与 H+ 和 OH- 的浓度无关。（ 1 ）酯类药物：（记忆典型药物）含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表，除此之外，盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品等内酯：毛果芸香碱、华法林钠（ 2 ）酰胺类药物： （记忆典型药物）酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸，有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效。氯霉素（流通蒸汽灭菌法） 、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚精彩文档实用标准文案葡萄糖注射液，静脉注射用脂肪乳

8、剂，右旋糖酐，氯化钠输液，橡胶塞等用热压灭菌法；维生素 C 注射液，盐酸普鲁卡因注射液，醋酸可的松注射液，氯霉素滴眼剂采用流通蒸汽灭菌法；2.氧化：（记忆典型药物）药物在催化剂（微量金属离子） 、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应，如： 维生素 A 或维生素D 。所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（ 1 ）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多

9、巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。（2 ）烯醇类药物：维生素C（抗坏血酸）（3 ）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4 ）吡唑酮类：如氨基比林、安乃近（5 ）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪3.其他反应（ 1 ）异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化。光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱易发生氧化又易发生异构化 的是： 肾上腺素精彩文档实用标准文案易发生氧化又易发生光学异构化 的是： 肾上腺素易发生氧化又易外消旋异构化 的是： 肾上腺素易发生光学异构化又易发生水解的是 毛果云香碱易发生水解又易发生 差向异构化 的是 毛果

10、云香碱如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶溶解在pH4 时的 外消旋化 速度较快。毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化 生成活性较低的异毛果云香碱；麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。几何异构化维生素 A （氧化）（维生素 C氧化、维生素D 氧化）易发生氧化又易发生异构化的是： 维生素 A ，肾上腺素易发生氧化又易发生几何异构化： 维生素 A（2 ）聚合： 聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应。氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物或高聚物。（ 3 ）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，

11、并可进一步氧化精彩文档实用标准文案变色。对氨基苯甲酸普鲁卡因水解产物氧化 + 异构化：肾上腺素氧化 + 光学异构化：肾上腺素氧化 + 外消旋异构化：肾上腺素水解 + 异构化：毛果芸香碱水解 + 光学异构化：毛果芸香碱水解 + 差向异构化：毛果芸香碱氧化反应：维生素A 、C、D氧化 + 异构化：维生素A 、肾上腺素氧化 + 几何异构化：维生素A第二节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法精彩文档实用标准文案一、影响药物制剂降解处方因素：pH 值、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料1.pH 值的影响： 药液的 pH 值不仅影响药物的水解反应,而且影响药物的氧化反应 。（1 ）当 pH 值很

12、低时，主要是酸催化；（2 ）当 pH 值较高时，主要是碱催化。反应速度常数与pH 关系的图形，称为pH- 速度图，曲线 最低点对应的 pH 值即为 pH m ，该 pH 值条件下液体制剂中的药物最稳定。故应通过试验确定最稳定pH m 。2.广义酸碱催化：给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、 醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。缓冲体系中磷酸盐、醋酸盐对青霉素G 钾盐、苯氧乙基青霉素的水解有催化作用。3.溶剂的影响：溶剂的介电常数与水解反应速度常数K 有关k 为反应速度常数； 为溶剂介电常数

13、； k 为趋向时的反应速度常数； ZA Z B 为溶液中离子或药物所带电荷当 ZA Z B 0（荷电相同）时， ， K（进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数低的溶剂，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。）巴比妥钠注射液用丙二醇做溶剂，溶剂极性低，药物水解延缓。当 ZA ZB0 （荷电相反）时， ， k （进攻离子与药物离子荷电不相同）精彩文档实用标准文案采用介电常数低的溶剂，不能达到提高稳定性的目的4.离子强度的影响：k 为降解反应速度常数； k0 为溶液无限稀释（=0 ）时的速度常数为；离子强度； ZAZB 是溶液中药物和离子所带的电荷。离子强度对药物降解速度的影响： 相同电荷离子之间的反应

14、 （如药物离子带负电， 受 OH- 催化降解），加入盐（离子强度增大）会使药物降解反应速度增大。相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+ 催化降解），则离子强度增加，会使药物降解反应速度降低。药物是中性分子， ZA ZB=0 ，则 u 对 k 无影响。5.表面活性剂的影响：溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”，如月桂醇硫酸钠使苯佐卡因溶液稳定性上升。例如吐温 80 可使维生素 D 的稳定系性下降。6.处方中辅料的影响：硬脂酸镁会加速乙酰水杨酸的水解；聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解

15、。影响药物制剂稳定性的处方因素不包括（）A.pH 值B.广义酸碱催化C.光线 -环境因素 外界因素D.溶剂精彩文档实用标准文案E.离子强度二、环境因素外界因素包括温度、光线、空气（氧） 、金属离子、湿度和水分、包装材料等。1.温度的影响：温度升高，反应速度加快。根据 Van t Hoff 规则，温度每升高10 ，反应速度约增2加4 倍。粗略估计温度对反应速度的影响。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。T， k 解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度。2.光线的影响：解决方法：生产、包装、贮存避光。3.空气（氧）的影响：解决方法：一般

16、在溶液中和容器窨内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气）；另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂。常用的水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性，硫代精彩文档实用标准文案硫酸钠适用于碱性；硫代硫酸钠在偏酸性溶液中可析出硫的沉淀，故只能用于碱性药液中。常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚、生育酚等。4.金属离子的影响：微量金属离子对氧化反应有显著的催化作用。解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等。5.湿度和水分的影响：湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大减少其影响的措施主要有：控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度

17、，采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。6.包装材料的影响药品：包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除光、湿度、空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。例：已知维生素C 注射液最稳定pH值为 6.0 6.2, 应选用的抗氧剂是（）A.亚硫酸钠 -适用于偏碱性药液B.EDTAC.硫代硫酸钠 -只能用于碱性药液中（ （在偏酸性药液中会析出硫的沉淀D.BHA精彩文档实用标准文案E.亚硫酸氢钠常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常适用于偏酸性药液制剂

18、中药物的化学降解途径不包括（）A.水解B.氧化C.异构化D.结晶E.脱羧药物降解的途径：水解，氧化，.异构化，聚合，脱羧三、药物制剂稳定化的其它方法1.改进剂型与生产工艺制成固体剂型制成微囊或包合物采用直接压片或包衣工艺2.制成稳定的衍生物如易水解药物制成 难溶性盐或难溶性酯 ，可以提高其稳定性。精彩文档实用标准文案3.加入干燥剂及改善包装例：提高药物制剂稳定性的方法有（ABCDE）A .制备稳定衍生物B.制备难溶性盐类C.制备固体剂型D.制备微囊E.制备包合物第三节药物稳定性的试验方法一、目的为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；通过试验确定药品的有效期。精彩文档实用标准文案二、基

19、本要求1.稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适 用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验 适用于原料药与药物制剂 ，要求用三批供试品进行；2-4 ，都是在说一致性的问题。生产工艺、质量标准、包装与工业生产所用一致2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；5.研究药物稳定性，要采用专属性强、

20、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。三、 影响因素试验（强光、高温、高湿） （供试品一批）1. 高温试验60 温度下放置 10 天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降 5% ）则在40 条件下同法进行试验。2.高湿度试验精彩文档实用标准文案供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 分别于相（对90湿度5 ）% 条件下放置 10 天，于第五、十天取样检测；如增重 5% 以上，在（75 %1条）件下，同法检测。3.强光照射试验供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500 500 ）1x 的条件下放置

21、10 天，于第五、十天取样检测。四、加速试验（一般为40 、RH 为 75% 、放置 6 个月）预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3 批，按市售包装，在温度（40 2 ），相对湿度（ 75 5）%的条件下放置 6 个月， 1、 2、 3、 6月末 时检测。五、长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品 3批，按市售包装，在温度（25 2 ）、相对湿度（% 的60条件下10放）置 12 个月，于0 、 3 、6 、9 、12 月时取样 ，12 个月以后，如仍需继续考察，18 、24 、

22、 36 月时取样，以确定药品的有效期。总结：制剂必需进行：长期试验、加速试验原料药必需进行：影响因素试验、长期试验、加速试验制剂处方研究：影响因素试验影响因素试验为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据长期试验为制订药物的有效期提供依据加速试验探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供精彩文档实用标准文案必要的资料六、经典恒温法：原理：化学动力学理论经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：其对数形式为：K 为药物降解的速度常数，E 为药物降解的活化能K 越小，越稳定； E 越小，越不稳定（1 ）选择 4个试验温度，各实验温度按4个间隔时间进行取样测定药物浓度。例：预测某维生素C

23、 注射液在室温（25 ）的有效期。解：作图法：做实验：A. 实验设计：选定 4 个实验温度、 4个间隔时间温度取样时间65 20h 40h 60h 80h75 10h 20h 30h 40h85 5h 10h 15h20h95 3h 6h 9h12h65 C75 C85 C95 CT（ h） C（ % ） T（ h ） C（ % ） T（ h ） C（ % ） T（ h ）C（ % ）精彩文档实用标准文案98.498.698.4000098.6545497.095.795.220105394.3089395.494.893.0402010692.3318093.993.191.36030159

24、89.6832792.591.888.58040201287.53675（2 ）以浓度对数 logC 对时间 T 作图得一直线，进行线性回归，求各温度下的反应速度常K.K=-2.303 x斜率65 C75 C85 C95 CT（h ） C（ % ） logCT（ h ） C（ % ） logCT（ h ） C（ % ） logCT（ h ） C（ % ） logC98.61.9997.11.9896.71.9895.51.9820105324007245690496.91.9896.11.9894.41.9793.51.974020106264831753912精彩文档实用标准文案95.41.

25、9794.31.9792.81.9690.91.95603015929694927618694.01.9793.11.9689.91.9588.71.9480402012332390540380（3 ）以 logK 对 1/T 作图得一直线，外推求室温时的K 值，求各实验温度下的K 值：由回归所得直线方程， 可得斜率 mK = - m 2.303得 K65 = 0.7968-3/h10K75 = 1.4463-3/h10K85 = 4.7212-3/h10K95 = 8.4290-3/h10T1/TKlgK65+2732.9586-30.7968-3-3.0986 10 1075+2732.8736-31.4463-3-2.8397 10 1085+2732.7933-34.7212-3-2.3259 10 1095+2732.7174-38.4290-3-2.0742 10 10精彩文档实用标准文案（ 4 ）求室温时的有效期t 0.9求室温25