COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)ppt课件

1、A1 A2 A3 主要内容主要内容i“COX-2风波”回放iFDA听证会西乐葆陈述简介i西乐葆的骨科应用价值A4 由美国国家癌症研究院（由美国国家癌症研究院（NCINCI）申办申办平均用药时间为平均用药时间为3333个月个月试验组试验组心血管事件数心血管事件数百分比百分比相对风险相对风险安慰剂安慰剂6/6790.9%西乐葆西乐葆400mg15/6852.2%*2.5*西乐葆西乐葆800mg20/6713.0%*3.4*A5 “我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的常规止痛剂量的2 24 4倍倍，而且是长期研究长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用不需要长期连

2、续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症减少癌症，而这正是该试验的目的。 Dr. Roger Blumenthal美国心脏学会发言人美国心脏学会发言人琼斯琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任霍普金斯大学心血管科主任 CNN: News Night A6 长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题i长期大量服用维生素长期大量服用维生素E E，有引起血栓性静脉炎、肺栓塞、高血压、肌肉萎缩等有引起血栓性静脉炎、肺栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。危险。i大量内服维生素大量内服维生素C C，可引起腹泻、胃酸过多、胃液反流、肾结石，并可降低某可引起腹泻、胃酸过

3、多、胃液反流、肾结石，并可降低某些妇女的生育能力。些妇女的生育能力。i长期大量服用维生素长期大量服用维生素D D，就会引起低热，烦躁哭闹，肝脏肿大、肾脏损害，骨就会引起低热，烦躁哭闹，肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。骼硬化等病症。A7 A8 塞来昔布的心血管安全性（随机对照试验）塞来昔布的心血管安全性（随机对照试验）荟萃分析荟萃分析i41 41 项已完成的随机对照试验项已完成的随机对照试验 共共 44,307 44,307患者患者 (91% OA/RA) (91% OA/RA) 24,93224,932 使用塞来昔布使用塞来昔布4,0574,057 使用安慰剂使用安慰剂15,31815,3

4、18 使用其他使用其他NSAIDsNSAIDs治疗治疗i塞来昔布剂量塞来昔布剂量: 50 : 50 800 800 mg/dmg/diNSAIDs: NSAIDs: 萘普生萘普生, ,布洛芬布洛芬, , 双氯芬酸双氯芬酸i研究时间研究时间: 2: 2周周 1 1 年年A9 iAPTCAPTC心血管事件复合终点：心血管事件复合终点： 心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中i为什么采用为什么采用APTCAPTC终点？终点？该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被认为具有内在关联，该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被认为具有内在关

5、联，在用这些终点中的任何一个评估其风险时，应该考虑它们的综合影响，以保证在用这些终点中的任何一个评估其风险时，应该考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心血管风险正确的评估。对于一种药品心血管风险正确的评估。 iAPTCAPTC终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全性试验的终点。终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全性试验的终点。A10 1.26 (0.57, 2.80)0.86 (0.59, 1.26)0.81 (0.49, 1.35)0.88 (0.43, 1.82)1.11 (0.41, 3.01)vs. 安慰剂安慰剂vs. NSAIDvs. 萘普生萘普生vs. 双氯芬酸

6、双氯芬酸vs. 布洛芬布洛芬0.11.010.00.33.0塞来昔布塞来昔布 vs.vs.安慰剂安慰剂, , NSAIDsNSAIDs合用或单用合用或单用 A11 i与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高NSAIDs合用合用单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬A12 塞来昔布的心血管安全性（回顾性研究）塞来昔布的心血管安全性（回顾性研究）A13 celecoxib 300 mg/day in Ray WAA14 i在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低剂量，引发心梗的风险与在真实使用人群中，塞来

7、昔布无论高剂量、低剂量，引发心梗的风险与传统传统NSAIDs、不使用或远期使用不使用或远期使用 NSAIDs相似相似i虽同为虽同为COX-2抑制剂，西乐葆在以往的流行病学研究中均不同于罗非昔抑制剂，西乐葆在以往的流行病学研究中均不同于罗非昔布布A15 西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？SCH3OOOOCH3NNSOONH2塞来塞来昔布昔布罗非罗非昔布昔布F3C“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性” Dr. Whelton 于于2004年美国心血管年会（年美国心

8、血管年会（ACC）上评论上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A16 西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性” Dr. Whelton 于于2004年美国心血管年会（年美国心血管年会（ACC）上评论上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A17 塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说塞来昔布

9、与罗非昔布不同的几种机理假说 抑制碳酸酐酶的能力差异抑制碳酸酐酶的能力差异酶动力学和晶体酶动力学和晶体X-X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲砜基团的罗非族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲砜基团的罗非昔布无此作用。（昔布无此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 ）代谢途径差异代谢途径差异塞来昔布经塞来昔

10、布经CYP P450 2C9CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270 ）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDLLDL）的氧化损伤的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到这种潜在引发动

11、脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到18心血管安全性：西乐葆心血管安全性：西乐葆vsvs传统传统NSAIDsNSAIDs？A19 A20 A21 “由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，1212月月2020日日FDAFDA建议患者，建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量不可服用萘普生超过推荐剂量220220mg bidmg bid。 除非医生有明确指导，患者不除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药能连续服用该药1010日以上。日以上。” A22 02.04.06.08.0White et al. The American Journal of Ca

12、rdiology, 2002;89:425-430.A23 00.51.01.52.0Mamdani et al. Lancet, 2004;363:1751-1756.A24 萘普生萘普生A25 心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类使用昔布类 与未使用相比与未使用相比有有心绞痛心绞痛A26 心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类或使用昔布类或 传统传统NSAIDs 与未使用相比与未使用相比有有心绞痛心绞痛/ /冠心病冠心病A27 萘普生萘普生美洛昔康美洛昔康有有冠心病冠心病A28 0.00.51.01.52.02.53.03.5未用未用NSAIDs 西乐葆西乐葆 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生

13、罗非昔布罗非昔布25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛 双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比校正后比值比 (95% 可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)P=0.01P0.01 P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗; SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、对年龄、性别、

14、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.A29 Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters)Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现他们发现Heart Attack的风险，莫比可是的风险，莫比可是1.37，万络是，万络是1.32，西乐葆是，西乐葆是1.09along with

15、other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebre

16、x. Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 amA30 4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45 胃肠道不耐受: 发生率高达501镜下溃疡: 发生率15-25%2溃疡并发症: 每年1-2%1,3 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24%4,51. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-162. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11

17、3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9传统传统NSAIDs的胃肠道损伤的胃肠道损伤A31 传统传统NSAIDsNSAIDs造成的溃疡发生率约造成的溃疡发生率约20%20%23%22%18%18%0%5%10%15%20%25%消炎痛(N=180)布洛芬(N=173)萘普生(N=247)双氯芬酸（N=461)Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:9921003.NSAIDsNSAIDs与与胃肠道损伤胃肠道损伤A32 Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Art

18、hritis Rheum. 1998;41:1591-1602.Goldstein JL, Talwalker S, Verburg KM, et al. Gut. 2001;49(suppl 3). Abstract 2166.Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.A33 塞来昔布上消化道安全性的荟萃分析塞来昔布上消化道安全性的荟萃分析i试验设计：试验设计：9个随机、双盲、对照研究，涉及15,187例OA或RA患者i随访期：随访期：所有试验至少治疗所有试验至少治疗1

19、212周，其中周，其中041041试验治疗试验治疗24 24 周，周，CLASSCLASS治疗长达一年治疗长达一年（52 52 周）周）Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.A34 00.511.52塞来昔布溃疡发生率较传统塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDsNSAIDs降低降低7171*患者服用的患者服用的NSAIDs 双双氯芬酸氯芬酸 75 mg bid，萘萘普生普生 500 mg bid 或者布洛芬或者布洛芬 800 mg tid. =风险度风险度 = 95%可信区间可信区间在在5个临床试验中个临床试验中 (n=2,742), 服用服用塞来

20、昔布患者的塞来昔布患者的溃疡发生率较溃疡发生率较NSAIDs患者患者降低降低71塞来昔布塞来昔布0.29 (0.21 to 0.41)传统传统NSAIDs为为1镜下溃疡发生率镜下溃疡发生率风险度风险度 (95% Cl)Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.A35 00.511.52*治疗治疗24周内穿孔、出血和梗阻的周内穿孔、出血和梗阻的发生率发生率患者服用的患者服用的NSAIDs 双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬或者布洛芬 800 mg tid.在一个大型临床在一个大型临床试验中试验中 (n=7,968)，患者服用塞来昔布患者服

21、用塞来昔布的严重上消化道事件的严重上消化道事件的发生率较传统的发生率较传统NSAIDs降低降低45 严重上消化道事严重上消化道事件件0.55 (0.26 to 1.14)严重上消化道事件严重上消化道事件+ 症状性溃疡症状性溃疡 0.61 (0.39 to 0.96)风险度风险度 (95% Cl)传统传统NSAIDs为对照为对照值值1Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.塞来昔布严重上消化道事件的发生率塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统较传统NSAIDsNSAIDs降低降低4545塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布A36 欧洲抗风湿联盟年会(EU

22、LAR) 2003胶囊内窥镜技术胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上点击链接（点击链接（2）点击链接（点击链接（1）传统传统NSAIDsNSAIDs对小肠粘膜的损伤不容忽视对小肠粘膜的损伤不容忽视塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI 200 mg BID2W, N=120萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QDN=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 P 0.001 P 2阿片类药物+COX-2抑制剂（如：塞来昔布 ）协同作用协同作用1.1.减少阿片类药物的用量及副作用减少阿片类

23、药物的用量及副作用 2. 2.增强阿片类药物的止痛效果增强阿片类药物的止痛效果A47 塞来昔布围手术期用法参考塞来昔布围手术期用法参考i首次：术前8小时 400mgi术后：禁食期过后 200mgi次日：200 mg bid 按需要连用35天A48 A49 “PGI2/TXA2平衡理论假说平衡理论假说”与与“倾向性倾向性COX-2抑制剂抑制剂”i何谓“平衡抑制”？“具体比例”？ 、“一半对一半最平衡”？、“体外体内”i没有任何证据支持该假说的临床意义iNSAIDs心血管安全性是否仅由PGI2/TXA2决定？“NO”一语双关i对血管内皮工功能的影响，应考虑所有化学因子类物质对血管作用的总体结果。对

24、于血管内皮功能的维持，NO是重要化学因子。有证据显示，西乐葆促进NO释放，减少氧化应激和炎症。可以解释VIGOR、APPROve、APC试验不能解释PreSAP、ADAPT、荟萃分析、流行病学研究的结果iCOX-2选择性抑制剂COX-2特异性抑制剂COX-2抑制剂i“重商业概念、轻循证医学”“荟萃分析”中的单个研究的时间、剂量如何？某机构的不良反应报告数，不能做为比较两个药物安全性的证据A50 NSAIDs的心血管安全性是否仅由的心血管安全性是否仅由TXA2 / PGI2平衡决定？平衡决定？NO心血管安全性心血管安全性 =PGI2TXA2?51FDAFDA批准是否属于批准是否属于COX-2CO

25、X-2抑制剂的抑制剂的循证医学视角循证医学视角不是看不是看COX-2/COX-1COX-2/COX-1的抑制比例等体外数据的抑制比例等体外数据3 3个月镜下溃疡发生率是否显著少于传统个月镜下溃疡发生率是否显著少于传统NSAIDsNSAIDsA52 FDA-Meloxicam-说明书（未批准为说明书（未批准为COX-2抑制剂）：抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhib

26、ition.”FDA-CELEBREX-说明书：说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme中国被中国被FDAFDA认可的认可的COX-2COX-2抑制剂只有塞来昔布、罗非昔布抑制剂只有塞来昔布、罗非昔布COX-1COX-254谢谢！谢谢！A55 *Diclofenac and ibuprofen.Silverstein FE et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.