医学细胞生物学

1、 医学细胞生物学 (medical gytology) 2号教学楼号教学楼五楼五楼tel:-mail: 生物学教研室生物学教研室 biology department医学遗传学研究室医学遗传学研究室 laboratory of medical genetics网络信息，网络信息， 通讯信息、通讯信息、 卫星信息、卫星信息、 传媒信息传媒信息信信 息息 时时 代代第十二章第十二章 细胞信号转导细胞信号转导人体细胞之间的信息传递人体细胞之间的信息传递通过相邻细胞的通过相邻细胞的直接接触直接接触来实现来实现通过细胞通过细胞分泌各种化学物质分泌各种化学物质来调来调节自身或其

2、他细胞的代谢和功能节自身或其他细胞的代谢和功能信息物质信息物质信号转导信号转导( (signal transduction) 细胞信号转导细胞信号转导：指信息物质通过指信息物质通过与受体结合，引与受体结合，引发细胞内的一系发细胞内的一系列生物化学反应列生物化学反应以及蛋白间相互以及蛋白间相互作用，直至细胞作用，直至细胞生理反应所需基生理反应所需基因表达、各种生因表达、各种生物学效应形成的物学效应形成的过程。过程。信号转导的一般步骤信号转导的一般步骤特定的细胞释放特定的细胞释放信息物质信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异性特异性

3、结合结合受体对信号进行受体对信号进行转换转换并启动细胞内信使系统并启动细胞内信使系统靶细胞靶细胞产生产生生物学效应生物学效应信息分子信息分子(signal molecules) 是是由细胞分泌的调节靶细胞生由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称命活动的化学物质的统称。细胞间信息物质细胞间信息物质激素激素大多数作用时间较长大多数作用时间较长, ,距离远。距离远。名称名称肾上腺素肾上腺素皮质醇皮质醇胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素合成部位合成部位肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺胰胰细胞细胞胰胰细胞细胞化学特性化学特性酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物类固醇类固醇肽肽蛋白质蛋白质主要作用主要作用提高血压、心律

4、、提高血压、心律、增强代谢增强代谢 在大多数组织中在大多数组织中影响蛋白、糖、影响蛋白、糖、 脂的代谢脂的代谢在肝、脂肪细胞在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、刺激葡萄糖合成、糖原断裂、糖原断裂、 脂脂断裂断裂刺激肝细胞等葡刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白萄糖吸收、蛋白 质及脂的合成质及脂的合成刺激多种类型细刺激多种类型细胞的代谢胞的代谢 局部化学介质局部化学介质通过扩散作用到达附近的靶细胞通过扩散作用到达附近的靶细胞,称为称为旁分泌信号旁分泌信号，一般作用时间较短。，一般作用时间较短。将自身合成的信号分子作用于自身的将自身合成的信号分子作用于自身的现象称为现象称为自分泌信号自分泌信号 例如例如生长因子

5、、前列腺素生长因子、前列腺素等。等。是由神经末梢释放出来的小分子物质，是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与靶细胞之间的化学信使。是神经元与靶细胞之间的化学信使。由于神经递质是神经细胞分泌的由于神经递质是神经细胞分泌的, ,所以所以又称为又称为神经信号神经信号 神经递质神经递质例如：例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等细胞内信息物质细胞内信息物质在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。在细胞内传递信息的小分子化合物称为在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使第二信使(secondary messengers) ,而将细胞而将细胞外的信

6、号称为外的信号称为第一信使第一信使(first messengers)负责细胞核内外信号转导的物质负责细胞核内外信号转导的物质, ,称称为为第三信使第三信使(third messengers) , ,又称为又称为dnadna结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。合的核蛋白，能调节基因的转录。化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 caca2+2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如二酰甘油二酰甘油(dag)(dag)糖类衍生物：如糖类衍生物：如三磷酸肌醇三磷酸肌醇ipip3 3核苷酸：如核苷酸：如campcamp、cgmpcgmp信号

7、蛋白分子：信号蛋白分子：第二信使第二信使(secondary messengers) 细胞内五种第二信使的结构细胞内五种第二信使的结构 第二信使的产生及作用第二信使的产生及作用 o camp和和cgmp的结构及其代谢的结构及其代谢受受 体体(receptor) 是细胞膜上或细胞内能特异识别是细胞膜上或细胞内能特异识别并结合并结合生物信息分子，生物信息分子，引起生物学效引起生物学效应的特殊蛋白质。应的特殊蛋白质。 能与受体特异性结合的生物活性能与受体特异性结合的生物活性分子则称分子则称配体配体(ligand)(ligand)。如：细胞间。如：细胞间信息物质信息物质配体浓度配体浓度受体饱和度（）受

8、体饱和度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线受体的作用特点受体的作用特点 高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性可逆性可逆性特定的作用模式特定的作用模式 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用酶促水解作用 蛋白的调节蛋白的调节受体活性的调节受体活性的调节根据受体在细胞上的位置根据受体在细胞上的位置细胞表面受体细胞表面受体（膜受体）（膜受体）细胞内受体细胞内受体膜受体膜受体(membrane receptor)存在于存在于细胞质膜细胞质膜上的受体，绝大部分是糖蛋白。上的受体，绝大部分是糖蛋白。离子通道偶联受体离子通道偶联受体

9、酶偶联受体酶偶联受体g g蛋白偶联受体蛋白偶联受体1.离子通道偶联受体离子通道偶联受体-环状受体环状受体 作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递快速传递特点：受体本身构成离子通道特点：受体本身构成离子通道举例：举例：n型乙酰胆碱，型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体氨基丁酸受体2. g 蛋白偶联受体蛋白偶联受体又称七次跨膜又称七次跨膜 螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体 g蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构受体结构的特点受体结构的特点* * 胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与g-g-蛋白相偶联蛋白相偶联 * 受体通过不同的受体通过不同的g g蛋

10、白而影响腺苷酸环化酶、蛋白而影响腺苷酸环化酶、活磷脂酶活磷脂酶c c等活性等活性, ,再引起细胞内产生第二信使再引起细胞内产生第二信使 g g蛋白蛋白是一类和是一类和gtpgtp或或gdpgdp相结合、位于细胞膜和相结合、位于细胞膜和胞质内的外周蛋白，由胞质内的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成三个亚基组成有两种构象：非活化型；活化型有两种构象：非活化型；活化型三个亚基结三个亚基结合，且合，且亚亚基与基与gdp结结合，此时为合，此时为非活化状态非活化状态与与亚基亚基分离，且分离，且与与gtpgtp结合，此时结合，此时为为活化状态活化状态rhacgdpgtp腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶acatpca

11、mp信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道t t * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子

12、通道可调节离子通道t t * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)t t：传导素：传导素 (transductin) 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应3.3.酶偶联受体酶偶联受体-单次跨膜螺旋受体单次跨膜螺旋受体与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体岛素受体 igfigf 表皮生长因子受体表皮生长因子受体( (egf)

13、egf)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。细胞因子受体（细胞因子受体（非催化型非催化型受体）受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体pkh gcgc 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 pkhpkh：激酶样结构域：激酶样结构域 gcgc： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域cgmpcgmp作为第二信使激活蛋

14、白激作为第二信使激活蛋白激酶酶g g（pkg),pkg),导致靶蛋白的活化。导致靶蛋白的活化。胞内受体胞内受体(intracellular receptor)位于细胞质和细胞核中的受体，位于细胞质和细胞核中的受体，多数为多数为dnadna结合蛋白。结合蛋白。相关配体：类固醇激素、甲状腺素和相关配体：类固醇激素、甲状腺素和 维甲酸等维甲酸等功功 能能 ：多为反式作用因子，当与相应配体：多为反式作用因子，当与相应配体 结合后，能与结合后，能与dnadna的顺式作用元件结合，调节的顺式作用元件结合，调节基因转录。基因转录。胞内受体结构示意图胞内受体结构示意图高度可变区：位于高度可变区：位于n n端，

15、具有转录激活作用端，具有转录激活作用dnadna结合区：含有锌指结构，能与结合区：含有锌指结构，能与dnadna结合结合激素结合区：位于激素结合区：位于c c端端, ,结合激素和热休克蛋白结合激素和热休克蛋白铰链区：与转录因子结合铰链区：与转录因子结合camp-camp-蛋白激酶蛋白激酶a a途径途径 ca ca2+2+- -依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径cgmp-cgmp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子核因子 途径途径tgf-tgf-途径途径 主要信号转导途径主要信号转导途径 camp-camp-蛋白激酶蛋白激酶a a途径途径以以campcamp浓

16、度升高而激活蛋白激酶浓度升高而激活蛋白激酶a a为主要特征，为主要特征，是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径组组 成成 g g 蛋蛋 白，白，胞外信息分子配体胞外信息分子配体（第一信使），（第一信使），受受 体，体，腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 （ac)ac)camp camp ( (第二信使第二信使) )，蛋白激酶蛋白激酶 a(pka)a(pka) 腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶第二信使第二信使受体受体配体配体( (第一信使第一信使) )camp基本过程基本过程camp camp ( (第二信使第二信使) )的作用机理的作用机理pka的激活的激活r 调节亚基调节

17、亚基 c 催化亚基催化亚基目目 录录pkapka的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能(2) (2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用可与可与campcamp应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 相互作用而调节相互作用而调节此基因的转录。此基因的转录。ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径组组 成成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体，g蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶cpkc)，cam, 磷脂酶磷脂酶c（plc)二酰甘油二酰甘油(dag)和和 三磷酸肌醇三磷酸肌醇( ip3 ) （第二信使）（第二

18、信使）(1) dag，ip3的生物合成和功能的生物合成和功能pip2plcdag + ip二脂酰甘油、三磷酸肌醇二脂酰甘油、三磷酸肌醇 dag，ip3的的 功功 能能dag：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和ca2+协同下激协同下激活活pkcip3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 ca2+释放释放 调节基因表达调节基因表达pkc 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。 * pkc的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的pkc引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷

19、酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。 ip3ip3、dgdg双信使体系模式图双信使体系模式图 gtpgmg2+ppicgmp 磷酸二酯酶磷酸二酯酶h2oca2+ 或或 mg2+5 - gmpcgmp的合成和降解的合成和降解胞外信息分子配体（第一信使），胞外信息分子配体（第一信使），受体（具鸟苷酸环化酶活性），受体（具鸟苷酸环化酶活性），cgmp cgmp ( (第二信使第二信使) ), , 蛋白激酶蛋白激酶g g（pkg)pkg)组组 成：成：cgmp-cgmp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基

20、磷酸化残基磷酸化pkg的功能的功能nogcpkg 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化gcg蛋白蛋白gtpcgmp激素激素r胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、no舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。一、信号转导分子的结构改变是一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础许多疾病发生发展的基础 与信号转导密切相关的与信号转导密切相关的g蛋白基因突变可以蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。腺功能低下或功能亢进等。细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学g蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等。制。这些疾病包括霍乱、破伤风等。 肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关