糖皮质激素性骨质疏松

1、糖皮质激素性骨质疏松 糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid inducedosteoporosis，giop)是一种因为内源或外源糖皮质激素所致的，以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病。l医源性- 长期应用糖皮质激素类药物 最常见的继发性骨质疏松症最常见的继发性骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症构成骨的物质减少构成骨的物质减少 骨量低下骨量低下骨组织微结构破坏骨组织微结构破坏 骨强度下降骨强度下降 骨脆性增加骨脆性增加 易致骨折易致骨折骨质疏松骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松 正常正常courtesy dr. a. boyde骨质疏松常见骨折骨质疏松常见骨折l美国一项社区

2、调查显示，总人口的美国一项社区调查显示，总人口的 0.2-0.5%0.2-0.5%使用使用 gcs gcs 超过超过50%50%的的 gcs gcs 使用者出现骨量丢失并导致骨折。使用者出现骨量丢失并导致骨折。l英国一项大型回顾性研究显示约英国一项大型回顾性研究显示约 0.9%0.9%的成人的成人( (计计 409000) 409000) 曾使用曾使用gcsgcs，l调查表明长期接受超生理剂量的糖皮质激素调查表明长期接受超生理剂量的糖皮质激素 （强的松）（强的松）7.5mg/d 7.5mg/d 易发生骨质疏松，易发生骨质疏松， 且与糖皮质激素的初始量及用且与糖皮质激素的初始量及用药时间呈正比药

3、时间呈正比椎体椎体, ,髋部骨折危险性与强的松剂量呈显著相关髋部骨折危险性与强的松剂量呈显著相关流行病学快速的骨丢失发生在快速的骨丢失发生在gcgc开始治疗的开始治疗的最初最初3-3-6 6月，月，6-126-12月达高峰月达高峰 随后是较缓慢的下降随后是较缓慢的下降, ,骨折危险性增加骨折危险性增加, ,这种危险性不依赖于原这种危险性不依赖于原有的基础病变、有的基础病变、 年龄、性别而独立存在年龄、性别而独立存在的的f u j i t a t, s a t o m u r a a. c a l c i f t i s s u ei n t , 2 0 0 0 ，6 6 : 1 9 5 一一

4、1 9 9m c k e n z i e r, r e y n o l d s j c j r h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5流行病学 强的松应用时间反映强的松应用的总剂量强的松应用时间反映强的松应用的总剂量长期使用长期使用生理剂量的糖皮质激素也可引起 骨丢失既使更小剂量如每日2.5mg也难以阻止骨质 疏松的发生绝经后妇女及50岁以上的男性为高危人群。流行病学国外的调查显示在长期接受激素治疗的患国外的调查显示在长期接受激素治疗的患者中不足者中不足1515的患者同时接受了的患者同时接受了opop的预防的预防治疗治疗流行病学骨吸收

5、与骨形成骨吸收与骨形成发病机制发病机制破骨细胞与成骨细胞破骨细胞与成骨细胞发病机制发病机制发病机制发病机制人体三种钙调节激素人体三种钙调节激素糖皮质激素性骨质疏松的发病机制lgcgc对骨组织的直接作用对骨组织的直接作用 -抑制骨形成抑制骨形成 降低成骨细胞数量和活性来降低成骨细胞数量和活性来 降低骨形成降低骨形成 体内实验证实糖皮质激素通过降低骨钙素、i型 胶原的基因表达抑制成骨细胞产生，促进成骨细 胞和骨细胞凋亡，使骨细胞的数量减少 -增加骨吸收增加骨吸收 gcgc可刺激破骨细胞合成增加可刺激破骨细胞合成增加 gc使得破骨细胞生成增多并降低体内护骨素基因使得破骨细胞生成增多并降低体内护骨素基

6、因osteoprotegerin(osteoprotegerin(骨形成一个标志骨形成一个标志血清骨钙素水平血清骨钙素水平和成骨细胞合成的抗再吸收细胞因子和成骨细胞合成的抗再吸收细胞因子) )的表达的表达lgcgc对骨组织的间接作用对骨组织的间接作用 糖皮质激素通过影响成骨细胞对甲状旁腺激素、前列腺激素、细胞因子、生长因子和1,25(0h)2d3，的反应影响成骨细胞的功能 l对钙离子代谢的影响对钙离子代谢的影响 降低胃肠道钙离子吸收，降低胃肠道钙离子吸收， 抑制肾钙离子的重吸收抑制肾钙离子的重吸收 持续过量的治疗导致显著的高钙尿症持续过量的治疗导致显著的高钙尿症甲状旁腺素、性激素、生长激素等都

7、参与了骨甲状旁腺素、性激素、生长激素等都参与了骨的代谢诱导破骨细胞分化增殖的代谢诱导破骨细胞分化增殖lpthpth增强骨吸收，增加骨钙的释放增强骨吸收，增加骨钙的释放, gc, gc通过对通过对甲状旁腺的直接作用降低胃肠道钙吸收和增加甲状旁腺的直接作用降低胃肠道钙吸收和增加尿钙泄尿钙泄l通过影响下丘脑通过影响下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴上的不同位点肾上腺轴上的不同位点来影响性激素的分泌来影响性激素的分泌lgcgc对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响 gcsgcs通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细胞介导的骨形成引起骨质疏松胞介导的骨形成引起骨质

8、疏松糖皮质激素性骨质疏松症发病机制影响钙稳态影响钙稳态: : gcsgcs抑制小肠对钙、抑制小肠对钙、 磷的吸收，增加尿磷的吸收，增加尿钙排泄，钙排泄， 引起继发性甲状旁腺功能亢进症引起继发性甲状旁腺功能亢进症对性激素的作用对性激素的作用: : gcs 可降低内源性垂体促性腺可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成，激素水平并抑制肾上腺雄激素合成， 雌激素及辜雌激素及辜酮合成减少酮合成减少lgcs对骨密度的影响l骨量丢失在用药后6-12个月最为明显， 以 代谢活跃的小梁骨为著l gcs 使用者的骨密度（bmd）在治疗的第一 年可降低20%， 以后每年约降低3%l随着gcs 治疗时间

9、的延长,骨量丢失的速度是 绝经后人群骨量丢失速度的2-3 倍l对骨折危险性的影响l当强的松剂量5mg/d时 椎体和髋部骨折危险性约为20%l强的松剂量20mg/d时, 椎体和髋部骨折危险性升至60%l随着gcs剂量的增加 其他部位骨折发生率亦显著增加狼疮性肾炎泼尼松治疗后骨密度及骨代谢指标的变化狼疮性肾炎泼尼松治疗后骨密度及骨代谢指标的变化 卢文 郝丽 章秋 等 摘要摘要 目的目的 观察狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标的变化。方法方法 研究对象为女性。健康对照a组 20例，患者组 25例（肾功能正常），于泼尼松治疗前、治疗后2个月、4个月分别用双能x线骨密度仪测定相关部位骨密

10、度，同时测定空腹血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素（pth-m）、骨钙素（bgp）及其它生化指标。结果结果 ln治疗前组除腰l2外各部分骨密度与对照组无显著性差异（p0.05）。泼尼松治疗后2个月骨密度无明显变化，治疗4个月时桡骨骨密度较治疗前下降（p0.01）患者治疗后2个月、4个月血pth均较治疗前上升(p0.01)，血bgp均较治疗前下降（p0.01）结论结论 狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后各部位骨密度逐渐下降，桡骨骨密度较早发生改变 强的松治疗后血bgp下降,pth上升，血bgp和pth是反映继发性骨量减少的敏感性生化指标较骨形态学改变早。 中华风湿病学杂志2002，6（6）420-423

11、， 糖皮质激素对狼疮性肾炎患者骨代谢影响的相关性研究糖皮质激素对狼疮性肾炎患者骨代谢影响的相关性研究 卢文卢文; ;郝丽郝丽; ;邵宜波邵宜波; ;黄家麟黄家麟; ;杨明功杨明功; ; 摘要摘要 目的目的 观察狼疮性肾炎患者长期强的松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标的变化.方法方法 研究对象包括对照组(a组)20例,强的松治疗前组(b组)25例,强的松治疗后组(c组)31例,用双能x线骨密度仪测定相关部位的骨密度,同时测定血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素(pth-m)、骨钙素(bgp)、24小时尿钙及尿肌酐.结果结果(1)c组病人各部位骨密度较a组和b组明显下降(p0.01、p0.05);(2

12、)c组病人血pth、尿钙/肌肝(ca/cr)分别高于a组和b组(p0.01),血bgp分别低于a组和b组(p0.01);(3)c组病人中骨量减少发生率随强的松应用时间的延长而增加.多元逐步法回归分析结果显示,腰l2l4、大转子、wards三角区的骨密度仅与强的松应用时间相关,与病情活动、ctx冲击、血总蛋白、尿ca/gr无关.结论结论狼疮性肾炎患者长期强的松治疗后可引起骨量减少或骨质疏松,随时间的延长发生率渐增,血bgp和pth是反映继发性骨量减少的敏感性生化指标,较骨形态学改变早. 临床内科杂志临床内科杂志2003,20(1):26-282003,20(1):26-28临床表现临床表现 值得

13、注意的是：许多骨质疏松症患者早期无明显自觉症状，许多骨质疏松症患者早期无明显自觉症状，往往在骨折发生后经往往在骨折发生后经x x线或骨密度检查时线或骨密度检查时才发现已有骨质疏松改变才发现已有骨质疏松改变 诊断诊断骨质疏松症骨质疏松症n 长期接受糖皮质激素治疗的病史长期接受糖皮质激素治疗的病史n 临床体征临床体征n 骨密度测定骨密度测定n x x线检查线检查n 实验室检查实验室检查诊断骨质疏松症的诊断骨质疏松症的 （国内标准差法）（国内标准差法）诊断骨质疏松症的诊断骨质疏松症的 （国内百分率诊断法）（国内百分率诊断法）诊断骨质疏松症的标准诊断骨质疏松症的标准骨密度知识点补充骨密度知识点补充n骨

14、密度测定方法： 双能x线吸收法是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松的诊断金标准。普通普通x x线检查线检查n 主要表现为骨密度减低，骨皮质变薄，主要表现为骨密度减低，骨皮质变薄，骨内膜骨质吸收，骨小梁数目减少、变细、骨内膜骨质吸收，骨小梁数目减少、变细、骨小梁间隔增宽，甚则椎体变形，常常表骨小梁间隔增宽，甚则椎体变形，常常表现为鱼口状或凹状。现为鱼口状或凹状。 骨盆正位像显示双侧股骨头坏死，右股骨骨折 双侧胫腓骨像显示左胫骨骨折实验室检查实验室检查骨形成的指标骨形成的指标-如血清碱性磷酸酶、骨钙素、如血清碱性磷酸酶、骨钙素、i i型前胶原羧基型前胶原羧基末端肽、氨基末端肤

15、等末端肽、氨基末端肤等骨吸收的指标骨吸收的指标-如尿钙和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、如尿钙和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉和脱氧吡啶啉等尿吡啶啉和脱氧吡啶啉等美国风湿病学会 giop 委员会建议长期（即大于长期（即大于3 3个月）接受个月）接受gcs gcs 治疗之初治疗之初即应测量腰椎和（或即应测量腰椎和（或) )髋部髋部 bmdbmd在治疗期间应每在治疗期间应每 6 6个月个月-1-1年重复测量年重复测量bmdbmd以检测有无骨量丢失以检测有无骨量丢失骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗n 治疗原则及方案治疗原则及方案一般措施基础药物治疗抗骨质疏松药物治疗尽量减少糖皮质激素用量，

16、 更换剂型或 给药途径， 加用其他免疫抑制剂保证营养和足够的饮食钙摄人适当的负重体育活动，戒烟，避免酗酒一般措施基础药物治疗基础药物治疗钙剂维生素 d制剂+研究证实钙剂加维生素研究证实钙剂加维生素 d d 制剂对于长期应用制剂对于长期应用强的松强的松15mg/ d15mg/ d以下剂量的患者可以保持骨量以下剂量的患者可以保持骨量必须定期检查血钙，必要时检查尿钙必须定期检查血钙，必要时检查尿钙（尿钙尿钙 300m g/24h)300m g/24h)gcs gcs 补充钙剂补充钙剂 补充维生素补充维生素d d制剂制剂 3 3月月 元素钙元素钙1500mg/d1500mg/d左右左右 400-500

17、iu/d(400-500iu/d(6565岁）岁） （含饮食中的钙量）（含饮食中的钙量） 800-1000iu/d800-1000iu/d（6565岁岁) 或或 1,25(oh)1,25(oh)2 2vit dvit d3 3 0.25-0.5ug/d0.25-0.5ug/d 3 3月月 除以上治疗外，酌情加用除以上治疗外，酌情加用抗骨质疏松药物抗骨质疏松药物抗骨质疏松治疗措施抗骨质疏松治疗措施双膦酸盐双膦酸盐性激素替代治疗性激素替代治疗 （hrthrt）降钙素类降钙素类甲状旁腺素氨基端片段甲状旁腺素氨基端片段（pth1-34)pth1-34)骨吸收抑制剂骨形成促进剂氟制剂氟制剂: :小规模临

18、床试验证实可小规模临床试验证实可增加脊柱增加脊柱bmd ,bmd ,尚须进一步验证尚须进一步验证双膦酸盐双膦酸盐l较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和 脊柱 bmd, 能降低椎体骨折危险性,对保持骨 量最有效最有效.l联合应用维生素d制剂可增强双膦酸盐的效果。目前日本、美国及英国及国内均目前日本、美国及英国及国内均推荐将双膦酸盐用于推荐将双膦酸盐用于糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的一线用药一线用药依替磷酸钠依替磷酸钠(etidronate)会引起骨矿化障碍，需周期性间歇治疗会引起骨矿化障碍，需周期性间歇治疗， 双磷酸盐双磷酸盐第第代代第二代第二代 氯甲双磷酸二

19、钠氯甲双磷酸二钠(骨磷骨磷)，帕米磷酸二钠，帕米磷酸二钠(博宁博宁)等等 第三代第三代 阿仑磷酸钠阿仑磷酸钠抑制骨吸收能力增强抑制骨吸收能力增强(较依替磷酸钠增强较依替磷酸钠增强1000倍倍) 治疗剂量不会引起骨矿化障碍治疗剂量不会引起骨矿化障碍 预防（每天预防（每天5mg）和治疗（每天）和治疗（每天10mg或每周一次或每周一次70mg） 阿仑磷酸钠应用注意点阿仑磷酸钠应用注意点l必须空腹一大杯水送服药物，保持至少必须空腹一大杯水送服药物，保持至少30分钟分钟 非卧位和不进食非卧位和不进食l对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用 l开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素d缺乏缺乏l肾功能异常患者慎用肾功能异常患者慎用 恶心、呕吐、腹泻等恶心、呕吐、腹泻等 不良反应性激素替代治疗性激素替代治疗 （hrthrt）限于围绝经期妇女雌激素缺乏症状明显者绝经后妇女不适合应用双膦酸盐者男性性激素水平减低的男性患者尚有争议尚有争议l可阻止骨丢失，增加脊柱和髋部的 bmd小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可显著增加脊柱显著增加脊柱b