细菌学教学课件第十六章细菌与生物制药

1、细菌与生物制药细菌与生物制药吴震州课程教学的基本要求课程教学的基本要求 了解生物制药的概念了解生物制药的概念 了解常见的用于制药的细菌了解常见的用于制药的细菌 了解细菌用于生物制药的发展方向了解细菌用于生物制药的发展方向定义：利用细菌技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利定义：利用细菌技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用用微生物反应微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过过程来合成一定产物，通过分离纯化分离纯化进行提进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。取精制，并最终制剂成

2、型来实现药物产品的生产。一、细菌生物制药的背景和定义一、细菌生物制药的背景和定义30354045505560658586878889909192939495969798990510152025303540每年的研发（ r&d）费用 ($ billion)每年开发的新化合物实体（nce） 4570生物医药发展背景生物医药发展背景 在过去在过去10年，研发成本飙升，但每年上市新药数目下降年，研发成本飙升，但每年上市新药数目下降到到2005年，前一百位的处方药中有年，前一百位的处方药中有53%将专利到期，它们在将专利到期，它们在1998年年的销售收入达到的销售收入达到530亿美元亿美元几乎都是畅销药

3、。专利到期对公司几乎都是畅销药。专利到期对公司价值的影响是巨大的，曾有药企的某专利到期药品在两个月内失去价值的影响是巨大的，曾有药企的某专利到期药品在两个月内失去了了80%的市场份额。的市场份额。无专利专利保护2000 年2005 年vpercentage of u.s. rx market facing new generic competition0246810122 0 0 2 e2 0 0 3 e2 0 0 4 e2 0 0 5 e2 0 0 6 e2 0 0 7 e2 0 0 8 e2 0 0 9 e2 0 1 0 e大量专利药品面临到期大量专利药品面临到期现有的模式正受到很大的挑战

4、现有的模式正受到很大的挑战研发生产率治疗药的竞争医生对某种药的使用时间支付者成本控制医药行业的未来医药行业的未来新的产品开发模式提供了美好的前景新的产品开发模式提供了美好的前景一种以一种以“疾病为导向疾病为导向”的方式释放分子科学的方式释放分子科学的能量的能量新方式将转变从被动为主动医药研发过程新方式将转变从被动为主动医药研发过程对疾病的重新定义对疾病的重新定义 过去肺病copd慢性阻塞性肺疾病哮喘 器官现在copd慢性阻塞性肺疾病哮喘 支气管炎症状加重吸烟损害 气管炎症ards遗传过敏阻塞症状疾病变化免疫调节肺气肿病理bhrlung disease未来ige 路径转录激活因子il5 路径嗜酸

5、性粒细胞趋化因子嗜中性粒细胞激活 -1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等 生物分子遗传易感性/环境神经肽上皮调节上皮分化将引导未来的治疗方法将引导未来的治疗方法 现在lung diseasecopd慢性阻塞性肺疾病 哮喘 器官目前copd慢性阻塞性肺疾病 哮喘 支气管炎症状加重吸烟损害 气管炎症ards遗传性过敏阻塞症状疾病变化免疫调节肺气肿病理学bhrlung disease未来ige 路径转录激活因子il5 路径嗜酸性粒细胞趋化因子嗜中性利细胞激活 -1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等生物分子遗传易感性/环境神经肽上皮调节上皮分化类固醇b 阻断剂吸入性内皮质激素吸入性内皮质激素b 阻断剂表面活性剂蛋白酶抑止剂嗜

6、中性粒细胞胰肽酶抑止剂抗 ige 抗体ccr5抑制剂il5 抗体stat-6反义1、微生物菌体的发酵、微生物菌体的发酵scp生物防治制剂（如苏云金杆菌）活性乳制剂（乳酸菌、双歧杆菌）二、生物制药中细菌的发酵类型二、生物制药中细菌的发酵类型2、酶发酵、酶发酵各种酶制剂糖化酶、-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等天冬酰胺酶： 抗癌纳豆激酶、链激酶： 治疗血栓青霉素酰化酶：青霉素生产需要诱导或遭受阻遏、抑制等调控作用，在菌种需要诱导或遭受阻遏、抑制等调控作用，在菌种选育、培养基配制以及发酵条件等方面需注意。选育、培养基配制以及发酵条件等方面需注意。3、微生物代谢产物发酵、微生物代谢产物发酵u初级代谢产物：初级

7、代谢产物：与菌体生长相伴随的产物、对菌体生长、分化和繁殖是必须的氨基酸、核苷酸、维生素、糖类等菌体对其合成反馈控制严密，一般不过量积累u次级代谢产物：次级代谢产物：与菌体生长不相伴随，以初级代谢的中间产物为原料而合成抗生素、生物碱、毒素、色素、胞外多糖等结构常较复杂对环境条件敏感4、微生物转化发酵、微生物转化发酵利用微生物细胞的一种或几种酶，对外源化合物的特定部位进行加工，如加入羟基、还原双键、脱氧或切断支链等。反应最显著的特点是特异性强，包括反应特异性、结构位置特异性、立体特异性。如：如： 甾体转化：环戊烷多氢菲核的化合物甾体转化：环戊烷多氢菲核的化合物nisin 的肽链结构的肽链结构nis

8、in 的生物合成的生物合成 药用发酵产品分类药用发酵产品分类生物来源生物来源作用对象作用对象作用机制作用机制化学结构化学结构细菌真菌放线菌抗菌药抗肿瘤药抗病毒药除草剂酶抑制剂免疫调节剂抑制细胞壁合成药影响细胞膜功能药干扰蛋白质合成药抑制核酸合成药抑制生物能量反应药抗生素维生素氨基酸核苷酸甾体激素酶及酶抑制剂细菌发酵制药的特点细菌发酵制药的特点 微生物菌种选育获得高产 发酵的理论产量存在约10%的变量 发酵过程常温常压，操作条件温和 纯种培养、无菌条件 生产过程是以生物体的自动调节方式进行的 分子水平生产，定向发酵、突变、杂交等手段 投资少、见效快发展趋势发展趋势 利用dna重组技术和细胞工程技

9、术的发展、新的工程菌和新型微生物的开发 新型的生理活性多肽和蛋白质类药物：干扰素、白介素促红细胞生成素等； 新型菌体制剂和疫苗。红细胞生成素红细胞生成素 ( 治疗贫血治疗贫血) 生长激素生长激素 ( 促进生长促进生长) 胰岛素胰岛素 (治疗糖尿病治疗糖尿病) 干扰素干扰素 (抗病毒、抗肿瘤抗病毒、抗肿瘤) 三、生物制药三、生物制药中中的细菌的细菌微生物产生的生物药物微生物产生的生物药物 微生物来源药物的特点 ； 微生物药物的定义 微生物药物的种类； 抗生素； 微生物来源药物的研究前景。微生物来源药物的特点微生物来源药物的特点 资源丰富； 容易改造：能将现代生物技术应用到微生物育种中； 生产简单

10、，易于实现工业化生产，设备通用。微生物药物的定义微生物药物的定义 由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的初级或次级代谢产物及其衍生物； 应用微生物直接合成或通过微生物转化生产的临床上治疗人类多种疾病的药物。次级代谢产物次级代谢产物 次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。不同种类的微生物所产生的次级代谢产物不相同，他们可能积累在细胞内，也可能排到外环境中。 微生物来源药物的种类与用途微生物来源药物的种类与用途微生物微生物产生的产生的活性物活性物质质抗感染抗感

11、染的抗生的抗生素素抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素酶抑制酶抑制剂剂免疫调免疫调节剂及节剂及其他其他受体拮受体拮抗剂抗剂aa，维生素维生素酶酶核酸核酸抗微生物感染的抗生素抗微生物感染的抗生素作用机制作用机制举例举例抑制细胞壁生物合成抑制细胞壁生物合成内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 ，如青霉素，如青霉素，头孢菌素等头孢菌素等作用于细胞膜作用于细胞膜多粘菌素，短杆菌肽多粘菌素，短杆菌肽s等等 作用于蛋白质生物合作用于蛋白质生物合成体系成体系 链霉素、苦霉素、红霉素链霉素、苦霉素、红霉素作用于核酸与核酸合作用于核酸与核酸合成体系成体系 放线菌素放线菌素 、安莎类抗生素、安莎类抗生素 、利福、利福霉素霉素sv、利

12、福平、利福定利福酰胺、利福平、利福定利福酰胺作用于能量代谢体系作用于能量代谢体系 如癣可宁，缬霉素，短杆菌素如癣可宁，缬霉素，短杆菌素s等等 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 500余种。主要有蒽环类、丝裂烷类、博莱霉素类、色霉素类，放线菌素类，烯炔类抗生素。 目前，阿霉素、丝裂霉素、博莱霉素（争光霉素）、放线菌素d（更生霉素）、红比霉素（正定霉素）、平阳霉素等已成为肿瘤治疗中常用的药物。微生物产生的酶抑制剂微生物产生的酶抑制剂 酶抑制剂(pi)：对特定酶有抑制作用的小分子量蛋白质。在调节酶活性和物质代谢等方面起着重要的作用，近年来发现在许多疾病及病理过程中有控制作用； 人胆固醇合成限速酶 hmg-c

13、oa还原酶抑制剂微生物来源的新型降血脂药； 举例：半乳糖苷酶抑制剂可扰乱膜上与特定蛋白连接的聚糖，从而可用于抗艾滋病毒的感染和肿瘤细胞转移。酶抑制剂举例酶抑制剂举例1 -葡萄糖苷酶抑制剂：影响碳水化合物吸收，主要降糖机制为：抑制小肠刷状缘上各种-葡萄糖苷酶，使多糖分解为葡萄糖的速度减慢。 -葡萄糖苷酶抑制剂 代表药物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。 优点：降低餐后血糖而对降低空腹血糖无作用、安全和不增加胰岛素分泌。酶抑制剂举例酶抑制剂举例2 h5n1神经氨酸酶抑制剂鉴定试剂盒是一个鉴定禽流感病毒h5n1神经氨酸酶抑制剂的试剂盒。 禽流感病毒在其外壳上有两种糖蛋白： h血凝素hemagglut

14、inin， n神经氨酸酶（也称唾液酸酶 ）neyramidinase 血凝素h病毒入侵的“开路先锋”，和细胞膜上的蛋白结合，在细胞膜上打开一个通道，使得病毒能进入细胞。 n通过水解的方式切断病毒和宿主细胞膜的最后联系，使病毒脱离寄主细胞。 微生物产生的受体拮抗剂微生物产生的受体拮抗剂 受体与配体的相互作用：受体与相应的配体（ligand）有高度亲和力，并能特异性结合，也可被配体饱和； 如激素等的作用； 新药发现的重要策略之一，药物作用靶位有45是受体。受体拮抗剂举例受体拮抗剂举例1 炎症：炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产生的一种基本病理过程，它和许多难以治愈的自身免疫性疾病如类风湿性关

15、节炎、免疫缺陷疾病、癌症、心血管疾病等具有密切关系。 炎症反应和免疫应答密切交织，参与炎症反应的细胞因子众多。 以炎症细胞因子受体为靶位建立受体拮抗剂可以达到降低细胞因子活性、治疗炎症等疾病的目的。 依博素对类风湿性关节炎有明显的抗炎镇痛活性。 受体拮抗剂举例受体拮抗剂举例2 丙谷胺（蒙胃顿） 作用机理：为胃泌素受体拮抗剂，有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。 功 能：于十二指肠溃疡，尤适用于慢性胃酸过多所致的溃疡、胃炎。微生物产生的免疫调节剂微生物产生的免疫调节剂 免疫反应：机体防御机制，自稳机制； 免疫调节剂：影响机体免疫功能的物质； 免疫增强剂：促进低下的免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低的

16、药物，如干扰素； 免疫抑制剂：抑制与免疫有关细胞的增殖和功能，减低机体免疫反应。why？免疫抑制剂举例免疫抑制剂举例 器官移植中，抑制移植物抗宿主反应和宿主抗抑制反应。 风湿性疾病（人体的免疫功能亢进引起）：免疫抑制剂。 目前常用的免疫抑制剂有烷化剂，如环磷酰胺和抗代谢药，甲氨喋呤及硫唑嘌呤等。第三章 微生物制药第38页，共122页名称名称药物举例药物举例产生菌产生菌抗性抗性作用机制作用机制-内酰胺内酰胺类类青霉素青霉素,碳碳青霉烯青霉烯,头头孢菌素孢菌素c耐内酰胺链霉耐内酰胺链霉菌；卡特利链菌；卡特利链霉菌霉菌g和和g-,有些产酶有些产酶抑制剂抑制剂抑制细菌细抑制细菌细胞壁黏肽的胞壁黏肽的合

17、成合成氨基糖氨基糖苷类苷类链霉素，链霉素，新霉素，新霉素，卡那霉素，卡那霉素，庆大庆大主是链霉菌属主是链霉菌属和小单胞菌属和小单胞菌属广谱抗细广谱抗细菌，有些菌，有些有抗分枝有抗分枝杆菌活性杆菌活性抑制蛋白质抑制蛋白质的合成的合成(30s,50s结结合合,密码误读密码误读)四环素四环素类类四环素，四环素，土霉素等土霉素等产生菌均为链产生菌均为链霉菌霉菌广谱抗细广谱抗细菌活性菌活性阻断肽链的阻断肽链的延长延长(与与30s结合结合)抗微生物抗微生物名称名称例子例子产生菌产生菌抗性抗性作用机制作用机制大环大环内酯内酯类类红霉素红霉素螺旋霉螺旋霉素素均为链均为链霉菌霉菌主抗主抗g细菌细菌军团菌、支、军

18、团菌、支、衣原体衣原体抑制肽转移反应，阻抑制肽转移反应，阻断蛋白质合成断蛋白质合成紫霉紫霉素类素类紫霉素紫霉素结核放结核放线菌素线菌素链霉和链霉和链轮丝链轮丝菌属菌属有有g+,g-抗菌抗菌活性，主抗结活性，主抗结核杆菌核杆菌作用于作用于30s，50s，抑，抑制蛋白质合成起始反制蛋白质合成起始反应和转位反应应和转位反应糖肽糖肽类类万古霉万古霉素等素等稀有放稀有放线菌线菌g+,对肠球菌对肠球菌有较强抗菌性有较强抗菌性抑制细菌细胞壁黏肽抑制细菌细胞壁黏肽的合成的合成抗微生物抗微生物名称名称产生菌产生菌作用机制作用机制例子例子蒽环类蒽环类抗生素抗生素主要是链霉主要是链霉菌菌以发色团插入以发色团插入dn

19、a双螺双螺旋，抑制旋，抑制rna合成合成dna复制复制道诺霉素，阿道诺霉素，阿霉素霉素糖肽类糖肽类抗生素抗生素链轮丝菌链轮丝菌与与dna结合，使结合，使dna单单链断裂，抑制链断裂，抑制t进入进入dna，终止癌细胞分裂。，终止癌细胞分裂。博莱霉素（多博莱霉素（多组份抗生素）组份抗生素）色霉素色霉素类抗生类抗生素素灰色链霉菌灰色链霉菌atcc 13273等等与与dna结合，抑制依赖结合，抑制依赖于于dna的的rna多聚酶多聚酶临床用：色霉临床用：色霉素素a，橄榄霉，橄榄霉素素b，光神霉，光神霉素素抗肿瘤抗肿瘤名称名称产生菌产生菌作用机制作用机制例子例子烯二炔烯二炔类抗生类抗生素素新制癌新制癌菌素

20、菌素抗生素含九元环的烯炔结构，抗生素含九元环的烯炔结构，以共价鉴于蛋白质相连。活化以共价鉴于蛋白质相连。活化后形成芳香环二自由基，切断后形成芳香环二自由基，切断dna链，抑制链，抑制dna合成合成力达霉素力达霉素正做临床正做临床试验试验丝裂烷丝裂烷类抗生类抗生素素丝裂霉丝裂霉素素使使dna双链间形成交联，抑制双链间形成交联，抑制dna合成。（广谱抗细菌及癌合成。（广谱抗细菌及癌细胞作用）细胞作用）丝裂霉素丝裂霉素c抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素 抗微生物抗生素： 按结构的分类； 作用模式和位点； 抗药性。 抗肿瘤抗生素； 抗生素的定靶筛选模型。第三章 微生物制药第44页，共122页 微生物的抗药性机

21、制：微生物的抗药性机制： 缺乏某类药物作用的结构；缺乏某类药物作用的结构； 化学治疗剂不能穿过细胞膜进入胞内；化学治疗剂不能穿过细胞膜进入胞内； 化学治疗剂被变为无活性的形式；化学治疗剂被变为无活性的形式； 药物的作用部位被修饰改变；药物的作用部位被修饰改变； 被药物阻断的代谢途径发生遗传改变；被药物阻断的代谢途径发生遗传改变； 将进入到胞内的药物泵出胞外。将进入到胞内的药物泵出胞外。 未来抗生素能降低细菌耐药性未来抗生素能降低细菌耐药性 。 美国科学新闻网站：将来最有效的抗生素可能并不杀死美国科学新闻网站：将来最有效的抗生素可能并不杀死任何细菌。相反，这些药物仅仅是阻止细菌间的相互任何细菌。

22、相反，这些药物仅仅是阻止细菌间的相互“交谈交谈”，即干扰细菌之间不断传递的分子信号流等方法，即干扰细菌之间不断传递的分子信号流等方法。 常见的制药用微生物常见的制药用微生物细菌之大肠杆菌属细菌之大肠杆菌属(escherichia coli) 生产天冬氨酸、苏氨酸、缬氨酸等氨基酸类药物 基因工程的载体细菌之短杆菌属细菌之短杆菌属(brevibacterium) 维生素b12、氨基酸、核苷酸类药物生产中常用的菌种，也是酶法合成生产辅酶a的菌种。细菌之棒状杆菌属细菌之棒状杆菌属(corynebacterium) 生产氨基酸、核苷酸类药物，用于甾体转化 是谷氨酸和其他氨基酸的高产菌， 如北京棒杆菌as

23、1.299钝齿棒杆菌as1.542细菌之芽孢杆菌属细菌之芽孢杆菌属(bacillus) 生产氨基酸、核苷酸、抗生素类、维生素b12、用于甾体转化等。细菌之假单胞菌属细菌之假单胞菌属 (pseudomonas) 生产维生素b12、氨基酸、核苷酸类； 进行类固醇（甾体）转化； 有些菌株可利用烃类生产单细胞蛋白。细菌之乳酸杆菌属细菌之乳酸杆菌属 (lactobacillus) 生产抗癌类药物放线菌放线菌 抗生素12000余种，60%左右来自放线菌，经济价值大。放线菌之链霉菌属放线菌之链霉菌属 ( streptomyces )灰色链霉菌(streptomyces griseus) 产链霉素金霉素链霉菌

24、(streptomyces aureofaciens) 产金霉素红霉素链霉菌(streptomyces erythreus) 产红霉素龟裂链霉菌 (streptomyces rimosus) 产土霉素放线菌之诺卡氏菌属放线菌之诺卡氏菌属 (norcadia) 生产利福霉素、蚊霉素等放线菌之小单胞菌属放线菌之小单胞菌属 (micromonospora) 多种可产抗生素，如棘孢小单胞菌(m. echinospora)产庆大霉素。 微生物来源的具有新型抗肿瘤作微生物来源的具有新型抗肿瘤作用机制的生理活性物质用机制的生理活性物质具有抗肿瘤作用的酶抑制剂具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 近年来微生物药物研究人员

25、主要是以与某种肿瘤的发生、转移等有关的酶作为靶来筛选抗肿瘤药物。 蛋白激酶抑制剂 二酰基甘油醇激酶抑制剂 dna拓扑异构酶抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 芳香酶抑制剂 谷胱甘肽转移酶抑制剂 硫氧还蛋白抑制剂 型胶原酶抑制剂与细胞外基质黏附成分抑制剂 蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂 蛋白激酶是一种磷酸转移酶，蛋白激酶与细胞内的信使系统有着密切的关系。 蛋白激酶a(pka):camp依赖性的蛋白激酶 蛋白激酶c(pkc):依赖于ca2+和磷脂的酶 酪氨酸蛋白激酶(ptk):逆转录病毒致癌基因的编码蛋白 人的上皮癌、脑癌、白血病细胞等均发现与ptk活性有关，它与细胞的恶变和增值也有关。 从微生物中寻找蛋白

26、激酶抑制剂主要是筛选pkc和ptk的抑制剂。 从链霉菌no.126中分离得一淡黄色针晶物质ucn-01，是一个pkc的选择性抑制剂，对pka和酪氨酸转移蛋白激酶的抑制作用较弱。研究表明它对helas3细胞的生长也显示细胞毒性，ic50为4.110-3ug/ml，在体内具有抗肿瘤活性，对p388淋巴白血病鼠一次腹腔给药15mg/kg，24%生存期短期延长。1. pkc抑制剂抑制剂星报菌素(str)是从微生物saccharothrix中筛选获得的，具有抑制pkc的活性，同时它对多种蛋白激酶如pka、pkg、ptk、肌球蛋白轻链激酶等都有抑制作用，是一种非选择性的酶抑制剂，因此主要是开发它的衍生物，

27、并寻找对pkc具有高度选择性的这类化合物。从芽枝酶中分离得一暗红色物质ucn1028a，对pkc和pka的ic50分别为0.19ug/ml和40ug/ml。显示出强的细胞毒性，对肿瘤细胞mcf-7和helas3的ic50分别为0.21ug/ml和0.29ug/ml。2. ptk抑制剂抑制剂根据结构可以分为： 受体酪氨酸蛋白激酶(rtk)： 如egfr(表皮生长因子)、pdgfr、fgfr、ir等 非受体酪氨酸蛋白激酶(nrtk)： 如src、abl、fak、janus激酶等它们对调解肿瘤细胞的生长及分化起到重要的作用，但ptk的过度表达导致ptk活性增加将严重影响下游信号转导，如egfr及he

28、r-2的过度表达经常在一些癌细胞中发现，ptk的活性已经成为细胞增殖恶变的标志之一。因此人们利用ptk抑制剂来抑制肿瘤细胞及一些增生疾病。 4,5,7-三羟基异黄酮来源于假单胞菌属，是ptk的特异性抑制剂，可抑制包括egfr、pp60v-src等酪氨酸蛋白激酶，以及抑制完整的a431细胞中ptk活性。近年来对4,5,7-三羟基异黄酮进行的体外抑制肿瘤细胞生长的研究较多，对乳腺癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株等多种细胞都有明显的体外抑制活性。但对其诱导细胞凋亡的机制尚不清楚，能否在临床上用于多种癌症的治疗还需进一步研究。四、微生物来源药物的研究前景四、微生物来源药物的研究前景 分离筛选产生

29、新的生物活性物质的菌株； 选育高产菌种； 改进发酵装置和发酵工艺； 将现代生物技术应用到生产实践中； 基因工程等在微生物发酵制药中的应用。微生物药物创制的途径、微生物药物创制的途径、 方法与新技术的应用方法与新技术的应用 扩大微生物来源，寻找新的有药用价值的生理活性物质 ； 建立新的筛选模型， 寻找非抗生素类生理活性物质 ； 应用定向生物合成和突变生物合成的原理寻找新的次级代谢产物 ； 对已知化合物进行化学改造 （如半合成）寻找效果更好的生理活性物质 ； 利用基因工程技术构建新的微生物工程菌株，这一技术与手段的应用一方面可以大幅度提高产率， 另一方面可以获得新的化合物。举例：高通量药物筛选平台

30、举例：高通量药物筛选平台简介简介创新药物创新药物发现发现免疫学分析免疫学分析细胞分子生物学细胞分子生物学特有的报告特有的报告转基因小鼠转基因小鼠活体动物成像活体动物成像细胞因子分泌、细胞因子分泌、转录因子表达转录因子表达中药成中药成分分衍生物衍生物修饰修饰高通量筛选高通量筛选创创新新药药物物发发现现需需求求免疫细胞免疫细胞 疾病模型疾病模型新药研发新药研发小分子小分子化合物化合物thpth1th2tregth17il-12tgf-il-4stat-6tgf-tgf-il-6ifn-tnf-il-4il-5il-13il-10il-17rortfoxp3gata-3c-maft-bet肿瘤、关肿瘤、关节炎、肠节炎、肠炎、肝炎、炎、肝炎、系统性红系统性红斑狼疮、斑狼疮、哮喘等哮喘等细胞因子与疾病细胞因子与疾病新技术在微生物新药创制中的应用新技术在微生物新药创制中的应用 组合生物转化技术