第十章心脏疾病的生化标志物

1、第十章第十章 心脏疾病的生物化学标志物心脏疾病的生物化学标志物 山东大学医学院山东大学医学院 张张 义义 王盛华王盛华 邹邹 雄雄 退出退出 卫生部卫生部“十一五十一五” 规划教材规划教材 全国高等医药教材建设研究会规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材一、概述一、概述 二、冠心病危险因素学说二、冠心病危险因素学说 五、心力衰竭和高血压病的生化改变五、心力衰竭和高血压病的生化改变 四、急性心肌损伤生化标志物四、急性心肌损伤生化标志物 三、心血管疾病的分子生物学概述三、心血管疾病的分子生物学概述 教学内容教学内容 第一节第一节 概述概述 在我国城市人口中（在我国城市人口中（20052005年

2、卫生部统计结果）年卫生部统计结果） 致死亡率致死亡率 占全部死亡率占全部死亡率恶性肿瘤恶性肿瘤 1261261010万万 22.9% 22.9% 脑血管病脑血管病 116.6 116.6 1010万万 21.2%21.2%心脏病心脏病 98.298.21010万万 17.9%17.9% 返回章返回章 检验医学在预估动脉硬化存在、严重程度以检验医学在预估动脉硬化存在、严重程度以及判断心肌损伤方面都能为临床提供重要而有用及判断心肌损伤方面都能为临床提供重要而有用的信息，是心血管病学的重要组成部分。的信息，是心血管病学的重要组成部分。 返回节返回节 无症状无症状 动脉硬化初期动脉硬化初期心绞痛心绞痛

3、 冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄7070，活动后心肌供血不足，活动后心肌供血不足不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，uaua） 休息时心绞痛，休息时心绞痛， 持续时间较长持续时间较长(20min)(20min)，少数心肌纤维坏死，少数心肌纤维坏死急性心肌梗死急性心肌梗死(ami(ami，简称急性心梗，简称急性心梗) ) 血管完全堵塞，心脏无血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死血供，大面积心肌坏死心源性猝死心源性猝死 返回节返回节 心绞痛心绞痛 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死 无无q q波心肌梗死波心肌梗死 q q波心肌梗

4、死波心肌梗死 急性冠脉综合症急性冠脉综合症 （acsacs） 返回节返回节 大于大于1/31/3的不稳定性心绞痛患者可有小的非的不稳定性心绞痛患者可有小的非 q q波心肌梗死（小梗死）波心肌梗死（小梗死） 返回节返回节 稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄70%70%不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成 返回节返回节 动脉粥样硬化斑块的结构动脉粥样硬化斑块的结构 返回节返回节 病理：病理：斑块破裂和冠

5、脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。临床典型胸痛史者，根据心电图临床典型胸痛史者，根据心电图: : 1. st1. st段抬高的段抬高的amiami（stemistemi） 2. st2. st段不抬高的段不抬高的amiami（nsteminstemi）: : 非非stst段抬高性急性心肌梗死段抬高性急性心肌梗死 ctnctn正常上限。正常上限。 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 ctnctn正常上限。正常上限。 返回节返回节 急性冠状动脉综合症的类型及主要临床病理变化急性冠状动脉综合症的类型及主要临床病理变化 返回节返回节 危险因素危险因素：是指个体固有的生理、心

6、理因素或：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率和死亡率明显下降。和死亡率明显下降。 第二节第二节 冠心病危险因素学说冠心病危险因素学说 返回章返回章 危险因素并不等同于病因。危险因素并不等同于病因。危险因素不是诊断指标。危险因素不是诊断指标。同一疾病可能有多种危险因素，临床常用同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度相对危险度表达其危险程度。表达其危

7、险程度。 rrrr是指暴露于某一危险因素的人与未暴是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较，冠心病发病的概率的比值。者相比较，冠心病发病的概率的比值。 返回节返回节 l高血脂高血脂: :其常规测定指标是其常规测定指标是tctc（5.7mmol/l)5.7mmol/l)、hdlhdlc c和和tg;tctg;tchdl-chdl-c5 5，冠心病发病率急剧上升；我国目前也，冠心病发病率急剧上升；我国目前也将将tctc和和hdlhdlc c作为冠心病临床诊断的首选辅助指标。作为冠心病临床诊断的首选辅助指标。lcc反应蛋白反

8、应蛋白: :crpcrp升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程或和粥样斑块的脱落，与冠脉不良预后有关。和严重程或和粥样斑块的脱落，与冠脉不良预后有关。和严重感染时的感染时的crpcrp不同，冠心病人的不同，冠心病人的crpcrp仅轻度升高。仅轻度升高。l凝血因子异常：凝血因子异常：冠心病冠心病病人常见血小板活性增加，粘附、病人常见血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心病发展加剧的主要因素之一。病发展加剧的主要因素之一。 返回节返回节 今后发生冠心病的相对危险度今后发生冠心病的相对

9、危险度 返回节返回节 l血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原 l凝血因子凝血因子 ( (又称血清凝血活酶转变加速素，又称血清凝血活酶转变加速素，spca) spca) l血浆纤溶酶原激活抑制剂血浆纤溶酶原激活抑制剂p p选择素选择素d d二聚体二聚体血栓预示蛋白血栓预示蛋白 返回节返回节 第三节第三节 心血管疾病的分子生物学概述心血管疾病的分子生物学概述 一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因 二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因 返回章返回章 一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因 1.1.高血压是高度遗传病高血压是高度遗传病 高血压是有家族集聚性的多基因疾病，遗传高血压是有家族集聚性的多基

10、因疾病，遗传背景较强，收缩压和舒张压的遗传度分别为背景较强，收缩压和舒张压的遗传度分别为0.1780.178和和0.2830.283。血压变异。血压变异30304040由遗传因素所决由遗传因素所决定。高血压同胞受累患者达定。高血压同胞受累患者达20206565，父母之，父母之一患病，子女调整发病率一患病，子女调整发病率25.925.9( (男性男性) )、24.524.5（女性），父母均患病，子女调整发病率（女性），父母均患病，子女调整发病率31.531.5( (男性男性) )、39.9%(39.9%(女性女性) )，无家族史的人高血压调，无家族史的人高血压调整发病率整发病率15.615.6(

11、 (男性男性) )、15.5%(15.5%(女性女性) )。 返回节返回节 2.2.高血压候选基因高血压候选基因 高血压的候选基因高血压的候选基因是指编码能调控血压的蛋白质是指编码能调控血压的蛋白质的基因。的基因。 目前研究认为，最可能成为原发性高血压相关基目前研究认为，最可能成为原发性高血压相关基因的是因的是血管紧张素原（血管紧张素原（agtagt）基因）基因，人，人agtagt基因位于染基因位于染色体色体1q421q421q43,1q43,长约长约12kb12kb，包含，包含5 5个外显子和个外显子和4 4个内含个内含子。高加索人群研究发现，在高血压时子。高加索人群研究发现，在高血压时ag

12、tagt基因，特别基因，特别m235tm235t突变与高血压有显著的联锁不平衡，高血压者突变与高血压有显著的联锁不平衡，高血压者m235tm235t等位基因的频率为等位基因的频率为0.47,0.47,对照组频率为对照组频率为0.380.38。 返回节返回节 二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因 冠心病也有明显的遗传倾向，但不如高血压强。冠心病也有明显的遗传倾向，但不如高血压强。其一级亲属中有冠心病者，个体患冠心病的危险性其一级亲属中有冠心病者，个体患冠心病的危险性增加增加2 21010倍，这一遗传主要表现在对脂质代谢紊乱、倍，这一遗传主要表现在对脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、肥胖的易感性，

13、至今尚未发现单高血压、糖尿病、肥胖的易感性，至今尚未发现单独的冠心病易患基因。独的冠心病易患基因。 返回节返回节 与普通人群血脂、冠心病有关是与普通人群血脂、冠心病有关是apoeapoe的多态性，的多态性，apoeapoe基因基因位于位于1919号染色体号染色体, ,有三种常见的等位基因有三种常见的等位基因:e3:e3、e4e4、e2,e3e2,e3是野生型是野生型,e2,e2型是第型是第158158位的突变位的突变,e4,e4型为型为112112位氨基酸改变。研究证明，位氨基酸改变。研究证明，apoeapoe的多态性与冠心病发生的多态性与冠心病发生关系密切，尸检病人中发现，关系密切，尸检病人

14、中发现，e3e32 2基因型与冠状动脉基因型与冠状动脉硬化斑块呈负相关。冠心病硬化斑块呈负相关。冠心病e4e4等位基因频率显著高于对等位基因频率显著高于对照组，故常把照组，故常把e4e4等位基因看成冠心病的遗传易感基因。等位基因看成冠心病的遗传易感基因。 返回节返回节 当前，学术界正在努力寻找心血管疾病的致病基当前，学术界正在努力寻找心血管疾病的致病基因，已有了一大批候选基因，但确定相关基因的方法因，已有了一大批候选基因，但确定相关基因的方法较一般确定单纯危险因子的要求严格得多，所以至今较一般确定单纯危险因子的要求严格得多，所以至今尚无定论。我们深信，随着基因组研究的深入，高血尚无定论。我们深

15、信，随着基因组研究的深入，高血压和冠心病相关基因终会逐渐被发现，这些相关基因压和冠心病相关基因终会逐渐被发现，这些相关基因不仅将帮助进一步了解发病机理，而且通过基因治疗不仅将帮助进一步了解发病机理，而且通过基因治疗将从新的角度预防和治疗高血压、冠心病。将从新的角度预防和治疗高血压、冠心病。 返回节返回节 主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。 能检测早期心肌损伤，且窗口期长。能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 能估计梗死范围大小，判断预后。能估计梗死范围大小，判断

16、预后。 能评估溶栓效果。能评估溶栓效果。 第四节第四节 急性心肌损伤生化标志物急性心肌损伤生化标志物 理想的心肌损伤标志物应该具有以下特性：理想的心肌损伤标志物应该具有以下特性：一、一、ldld和和ldld同同工工酶酶二、二、ckck和和ckck同工酶同工酶三、肌钙蛋白三、肌钙蛋白(tn)(tn)四、肌红蛋白四、肌红蛋白(mb)(mb)五、缺血修饰性白蛋白（五、缺血修饰性白蛋白（imaima） 返回章返回章 心肌标志物的发展史心肌标志物的发展史 返回节返回节 血中出现时间血中出现时间 ：发作后：发作后8 812h 12h 峰值时间峰值时间 ：484872h72h 半寿期半寿期 ：5757170

17、h170h 回复正常回复正常 ：约：约7 712d12d一、一、ldld和和ldld同工酶同工酶 ldld出现较迟，窗口期较长，如果连续出现较迟，窗口期较长，如果连续测定测定ld,ld,对于就诊较迟对于就诊较迟ckck己恢复正常的己恢复正常的amiami病人有一定参考价意义。病人有一定参考价意义。 返回节返回节 返回节返回节 限制限制ldld应用，不作为常规检查项目，对病人作个应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。 在胸痛发作在胸痛发作24h24h后测定后测定ldld同工酶，作为同工酶，作为ckmbckmb补补充。充。

18、ld ld出现较迟，如果出现较迟，如果ckmbckmb或或ctnctn已有阳性结果，已有阳性结果，amiami诊断明确，就没有必要再检测诊断明确，就没有必要再检测ldld和和ldld同工酶。同工酶。 返回节返回节 ckmb ckmb ：19721972年首次用于临床。年首次用于临床。ckck、ckmbckmb：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期诊断诊断 amiami，估计梗死范围大小或再梗死。，估计梗死范围大小或再梗死。二、二、ckck和和ckck同工酶同工酶 血中超过正常血中超过正常 ：发作后：发作后4 46h6h达峰值时间：达峰值时间： 24h2

19、4h回复正常：回复正常：484872h 72h ckck半寿期：半寿期：101012h12h 返回节返回节 肌肉疾病：肌肉疾病：总总ckck200u200ul l，ckmbckmb15u15ul l， 但但ckmbckmb4 4急性心肌梗死：急性心肌梗死：总总ckck200u200ul l， ckmbckmb在在4 425%25% ckbbckbb或巨或巨ckck存在：存在：总总ckck200u200ul l， ckmbckmb2525 返回节返回节 快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应是当今应 用最广的心肌损伤标志物。用最广的心肌损伤标

20、志物。 其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。致判断梗死范围。 能测定心肌再梗死。能测定心肌再梗死。 能用于判断再灌注。能用于判断再灌注。 返回节返回节 特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。 在急性心肌梗死发作在急性心肌梗死发作6h6h以前和以前和36h36h以后敏感度较低，以后敏感度较低，只有只有ckmbckmb亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。 对心肌微小损伤不敏感。对心肌微小损伤不敏感。 返回节返回节 肌钙蛋白肌钙蛋白(tn)(tn)：各种骨骼肌

21、胞浆的细丝中，由钙介导各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。调节肌肉收缩。19651965年首次发现年首次发现tntn，新的蛋白因子。，新的蛋白因子。19711971年年tntn电泳分离出三个组分电泳分离出三个组分: :肌钙蛋白肌钙蛋白c c（tnctnc）, , 肌钙蛋白肌钙蛋白i i（tnitni）, , 肌钙蛋白肌钙蛋白t(tnt)t(tnt)。 三、肌钙蛋白三、肌钙蛋白(tn) (tn) 返回节返回节 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于ck(ck(心肌含肌钙心肌含肌钙蛋白蛋白10.8mg/g,10.8mg/g,含含ck1.4mg/gck1.4mg/g)

22、 )，因而敏感度高于，因而敏感度高于ckck，不，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。和和ck-mbck-mb比较，对比较，对amiami有较高的分辨能力。有较高的分辨能力。 窗口期长，窗口期长，ctntctnt长达长达7 7天，天，ctnictni长达长达1010天，甚至天，甚至1414天天。 ctnctn半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放ctnctn，诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代ldld。 返回节返回节 肌肉的显微结构肌肉的显微结构 从图中可见整齐排列在肌节（

23、从图中可见整齐排列在肌节（z zz z）之间的细丝和粗丝，放）之间的细丝和粗丝，放大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。肌节缩短，肌肉收缩。 返回节返回节 心肌超微结构图心肌超微结构图a:a:示一肌节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，示一肌节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，在在atpatp提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝

24、间沿纵轴滑动，肌节收缩。提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。b:b:在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白- -原肌球蛋白原肌球蛋白- -肌动蛋白相互作用模式。肌动蛋白相互作用模式。c:c:钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。 返回节返回节 返回节返回节 返回节返回节 不同的肌钙蛋白水平提示不同的不同的肌钙蛋白水平提示不同的心肌损伤程度和不同预后结果心肌损伤程度和不同预后结果 返回节返回节 心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化心肌梗死后血中主要心脏标志的动

25、态变化 mb 返回节返回节 心肌肌钙蛋白的决定水平心肌肌钙蛋白的决定水平 两个肌钙蛋白的决定值分别用于危险分层和心肌损伤的诊断。两个肌钙蛋白的决定值分别用于危险分层和心肌损伤的诊断。 返回节返回节 最初：最初：生物素标记鼠抗人生物素标记鼠抗人ctntctnt单克隆抗体，单克隆抗体，3.6%3.6%（慢肌的（慢肌的stntstnt）交叉反应，最低检测限）交叉反应，最低检测限0.04g/l 0.04g/l 。第二代试剂：第二代试剂：减少了交叉反应，最低检测减少了交叉反应，最低检测 返回节返回节 ctni ctni分子量比分子量比ctntctnt小，小，22kd22kd。分别编码的慢骨骼肌。分别编码

26、的慢骨骼肌tni(stni)tni(stni)，快骨骼肌，快骨骼肌tni(ftni)tni(ftni)和心肌和心肌tnitni。 ctnictni只有只有46.2%46.2%、41.4%41.4%氨基酸序列与氨基酸序列与stnistni、ftniftni同同源。源。 目前检测的目前检测的ctnictni多以复合物形式存在，在多以复合物形式存在，在amiami中中9090是是 ctnictncctnictnc复合物。复合物。ctncctnc的保护作用，的保护作用，ctnictni的中的中心区（第心区（第2828位位110110位氨基酸）比较稳定，是制备抗体位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用的抗

27、原决定簇区段。常选用的抗原决定簇区段。 返回节返回节 (1) (1)优点优点 1 1）敏感度高于）敏感度高于ckck，不仅能检测出急性心肌梗死病人，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2 2）检测特异性高于）检测特异性高于ckck。 3 3）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 4 4）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 5 5）肌钙蛋白血

28、中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。可用于判断病情轻重，指导正确治疗。 返回节返回节 1 1）在损伤发作）在损伤发作6h6h小时内，敏感度较低，对确定小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。是否早期使用溶栓疗法价值较小。 2 2）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。较差。 返回节返回节 mb mb分子量小，仅分子量小，仅17.8kd17.8kd，小于，小于ck-mbck-mb（84kd84kd）更小于更小于ldhldh（134kd134kd），且位于

29、细胞质内，故出现），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是较早。到目前为止，它是amiami发生后最早的可测标发生后最早的可测标志物。志物。四、肌红蛋白四、肌红蛋白(mb) (mb) 返回节返回节 升高时间：升高时间：2h2h达高峰时间：达高峰时间：6 69h9h，恢复至正常时间：恢复至正常时间：242436h 36h 阴性预测价值：阴性预测价值：100100，在胸痛发作，在胸痛发作2 212h12h内，如内，如mbmb阴性可排除急性心肌梗死。阴性可排除急性心肌梗死。 过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。衰、肌肉注射等。 返回节返回

30、节 返回节返回节 心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶（caca）心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但caca特异特异性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。 返回节返回节 1 1）在急性心梗发作）在急性心梗发作12h12h内诊断敏感性很高，有利于早期内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 2 2）能用于判断再灌注是否成功。）能用于判断再灌注是否成功。 3 3

31、）能用于判断再梗死。）能用于判断再梗死。 4 4）在胸痛发作）在胸痛发作2 212h12h内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。诊断。2.2.缺点：缺点： 1 1）特异性较差，但如结合）特异性较差，但如结合caca，可提高诊断，可提高诊断急性心梗特异性。急性心梗特异性。 2 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在在12h,12h,急性心梗发作后急性心梗发作后16h16h后测定易见假阴性。后测定易见假阴性。 返回节返回节 缺血修饰性白蛋白（缺血修饰性白蛋白（ imaima）：）： 在缺血在缺血/ /再灌注发生时，由于自由基等破

32、坏了血再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。五、缺血修饰性白蛋白（五、缺血修饰性白蛋白（ imaima） 返回节返回节 血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后，溶液后，coco2+2+可与白蛋白可与白蛋白n-n-末端结合。心肌缺血患者末端结合。心肌缺血患者血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯

33、化血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴后，由于钴后，由于imaima与与coco2+2+结合的能力减弱，使溶液中存在结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（dttdtt）可与游离钴）可与游离钴发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测imaima含量。含量。 返回节返回节 以以0.50absu0.50absu为临界值，为临界值，imaima对心肌缺血的对心肌缺血的诊断灵敏度和特异性分别为诊断灵敏度和特异性分别为88%88%和和94%94%，阳，阳性预期值（性预期值（ppvppv）和阴性预期值（）和阴性

34、预期值（npvnpv）分）分别为别为92%92%和和91%91%，受试者工作特征（，受试者工作特征（rocroc）曲）曲线下面积达线下面积达0.95,0.95,表明表明imaima可有效地将可有效地将ua,ua,心心肌坏死与非心脏疾病肌坏死与非心脏疾病, ,心绞痛样综合征区分心绞痛样综合征区分开开, ima, ima为缺血标志物而不是坏死标志物。为缺血标志物而不是坏死标志物。 2003 2003年年2 2月月, ,美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（fda)fda)已批准已批准imaima测测定作为早期心肌缺血的生化标志物定作为早期心肌缺血的生化标志物, ,用于对低危患者辅助用于对低危患者

35、辅助acsacs的诊断。的诊断。 返回节返回节 * * hs-crp hs-crptch/hdltch/hdl异常纤维蛋白原异常异常纤维蛋白原异常imaima异常异常 可能有冠心病可能有冠心病* * hs-crp hs-crp ctn ctn 0.06ug/l0.06ug/l 将发生将发生acsacs可能性多大可能性多大* * ctn ctn 0.50ug/l0.50ug/l 诊断诊断acs(acs(敏感性敏感性96% 96% 和特异性和特异性94%)94%) 返回节返回节 心肌心肌标志物标志物分子量分子量(kd)(kd)判断值判断值出现时间出现时间（h h）达峰时间达峰时间（h h）恢复时间

36、恢复时间（h h）升高倍数升高倍数mbmb17.817.8100g/l100g/l0.50.52 25 51212181830305 52020ckck8686200u/l200u/l3 38 810103636727296965 52525ck-mbck-mb868625u/l,3g/l25u/l,3g/l3 38 89 93030484872725 52020ldld135135200 u/l200 u/l8 81818242472726 610d10d3 35 5ldld1 113513540%40%总总ldldldld1 1/ld/ld2 2118 81818242472726 610

37、d10d5 51010ctntctnt39.739.70.5g/l0.5g/l3 36 6101024245 510d10d3030200200ctnictni22.522.51.51.53.1g/l3.1g/l3 36 6141420207 714d14d20205050 返回节返回节 （1 1）心脏肌钙蛋白）心脏肌钙蛋白(ctnt(ctnt或或ctni)ctni)取代取代ck-mbck-mb成为检出成为检出心肌损伤的首选标准。心肌损伤的首选标准。 （2 2）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定(ctnt(ctnt或者或者ctni)ctni)。没有必

38、要同时进行二项心脏肌钙蛋。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行议不必同时进行ck-mbck-mb质量测定。质量测定。 返回节返回节 （3 3）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将ldld、astast、hbdhhbdh用于诊断用于诊断acsacs患者。不考虑继续使用患者。不考虑继续使用ck-mbck-mb活性测定法和活性测定法和ldhldh同工酶测定法来诊断同工酶测定法来诊断acsacs患者。如果因某些原因暂不开患者。如果因某些原因暂不开展展ctntctnt或或ct

39、nictni测定，可以保留测定，可以保留ckck和和ck-mbck-mb测定以诊断测定以诊断acsacs患患者，但建议使用者，但建议使用ck-mbck-mb质量测定法。质量测定法。（4 4）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外异性不高，主要用于早期除外amiami诊断。诊断。 返回节返回节 （5 5）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的ecgecg变化，变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确

40、认急性心梗的诊断，判断梗死志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。减少抽血频度，如第一天抽血二次。 （6 6）对那些发病）对那些发病6h6h后的就诊患者，不需要检测早期标后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。蛋白。 返回节返回节 影响影响tattat的因素：的因素： 1.1.标本转送时间标本转送时间 2.2.分析前必要的标本预处理的时间分析前必要的标本预处理

41、的时间 3.3.分析时间分析时间 4.4.送交结果到开单科室的时间送交结果到开单科室的时间缩短测定周期（缩短测定周期（tattat）：）：为从采集血样标本到报告结果的时间。为从采集血样标本到报告结果的时间。ifccifcc建议建议tattat控制在控制在1h1h内。内。 返回节返回节 心脏标志物的敏感性与发作后的时间、峰值浓度、心脏标志物的敏感性与发作后的时间、峰值浓度、梗死面积及合理的检测频度有关梗死面积及合理的检测频度有关 。 排除排除amiami，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：入院时即刻入院时即刻, ,入院后入院后4h4h，入院后，入院后8h,8h

42、,入院后入院后12h12h或第二天或第二天清晨各测一次。清晨各测一次。 有确诊有确诊amiami的心电图改变时的抽样频度可减少（如的心电图改变时的抽样频度可减少（如一日二次，早一日二次，早8 8：0000和晚和晚8 8：0000）：进一步证实诊断，）：进一步证实诊断，估计梗死范围，确定有无再梗死。估计梗死范围，确定有无再梗死。 返回节返回节 危险因素危险因素家族史家族史, , 年龄年龄, , 性别性别, , 吸烟吸烟, , 高血压高血压, , 肥胖肥胖, ,胰岛素拮抗胰岛素拮抗, , 糖尿病糖尿病, ,血栓性静脉炎血栓性静脉炎, ,高血脂高血脂, , 高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症, , 动脉硬

43、化症动脉硬化症 cholesterol, ldl, hdl, tg, lp(a), apo-a1, apo-b, glucose, hba1ccholesterol, ldl, hdl, tg, lp(a), apo-a1, apo-b, glucose, hba1cfructosamine, insulin, albumin, homocysteine, vitamin bfructosamine, insulin, albumin, homocysteine, vitamin b1212, folate, hscrp, folate, hscrp冠状动脉心脏病冠状动脉心脏病急性冠状动脉综合

44、征急性冠状动脉综合征troponin t, hscrp, fibrinogen d-dimer,troponin t, hscrp, fibrinogen d-dimer,at iii, protein c, protein s, apc-resistanceat iii, protein c, protein s, apc-resistance急性心梗急性心梗troponin t, ck, ck-mb,troponin t, ck, ck-mb,myoglobin, ldh, ast(gotmyoglobin, ldh, ast(got) )chfchfprobnp,probnp, tnt;

45、tnt;digoxin, digitoxindigoxin, digitoxin 血脂状态血脂状态抗氧化抗氧化血栓症血栓症炎症炎症心肌损伤心肌损伤 iiii型型糖尿病糖尿病慢性心力衰竭慢性心力衰竭 - chronic heart failure (chf): - chronic heart failure (chf): 心脏疾病的终末阶段心脏疾病的终末阶段- -有如冰山之颠有如冰山之颠 第五节第五节 心力衰竭和高血压病的生化改变心力衰竭和高血压病的生化改变一、心力衰竭的生化改变一、心力衰竭的生化改变二、高血压的生化改变二、高血压的生化改变 返回章返回章 一、心力衰竭的生化改变一、心力衰竭的生化

46、改变 心钠肽（心钠肽（anpanp）又称心钠素，又称心钠素，b b钠尿肽又称钠尿肽又称脑钠肽脑钠肽(bnp)(bnp)，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。 返回节返回节 预测因素预测因素p p值值比值比比值比（9595cici）年龄年龄0.040.041.02(1.001.02(1.001.03)1.03)chfchf病史病史0.0010.00111.08(6.5511.08(6.5518.77)18.77)急性心肌梗死病史急性心肌梗死病史0.0010.00

47、12.72(1.632.72(1.634.54)4.54)湿性罗音湿性罗音0.0010.0012.24(1.412.24(1.413.58)3.58)肺尖部血管增粗肺尖部血管增粗0.0010.00110.69(5.3210.69(5.3221.47)21.47)水肿水肿0.0010.0012.88(1.812.88(1.814.57)4.57)颈静脉怒张颈静脉怒张0.040.041.87(1.041.87(1.043.36)3.36)bnpbnp100pg/ ml100pg/ ml0.0010.00129.60(17.7529.60(17.7549.37)49.37) 返回节返回节 单纯单纯b

48、npbnp诊断诊断chfchf的正确率的正确率83.483.4，如结合其他，如结合其他实验室检查，诊断正确率可达实验室检查，诊断正确率可达9090以上。以上。bnpbnp有极高的阴性预测价值（有极高的阴性预测价值（96%96%），根据），根据bnpbnp可可排除排除9696的非心衰患者。的非心衰患者。 chfchf时联合测定时联合测定ctntctnt和和bnpbnp，可判断，可判断chfchf的恶化程的恶化程度。度。 返回节返回节 bnpbnp用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需15min,15min,定量试验还有定量试验还有elisaelisa法，约需法，约需

49、2.5h2.5h，判断值为，判断值为bnpbnp22pmol/l22pmol/l（100pg/l100pg/l）。非）。非chfchf病人病人bnpbnp平均水平平均水平111pg/l111pg/l。 心功能心功能i i级：级： 病人病人bnp bnp 平均水平平均水平244 pg/l, 244 pg/l, 心功能心功能iiii级：级： 病人病人bnpbnp平均水平平均水平389 pg/l, 389 pg/l, 心功能心功能iiiiii级：级：病人病人bnpbnp平均水平平均水平640 pg/l, 640 pg/l, 心功能心功能iviv级：级： 病人病人bnpbnp平均水平平均水平817 p

50、g/l,817 pg/l,总的急性充血性心衰总的急性充血性心衰bnpbnp平均水平平均水平675 pg /l675 pg /l。 返回节返回节 bnpbnp的氨基酸序列的氨基酸序列图示图示pro-bnppro-bnp分裂为无生物活性的分裂为无生物活性的nt-probnpnt-probnp和有生物活和有生物活性的性的bnpbnp，及其氨基酸序列，及其氨基酸序列 返回节返回节 特点特点bnpbnpnt-probnpnt-probnp分析检测物分析检测物bnp(77-108aa)bnp(77-108aa)nt-probnp(1-76aa)nt-probnp(1-76aa)活性激素活性激素是是否，非活动肽否，非活动肽采源采源由由probnpprobnp裂解而来裂解而来由由probnpprobnp裂解而来裂解而来半衰期半衰期20min20min120min120min主要的清除机制主要的清除机制钠尿肽受体钠尿肽受体肾清除肾清除随常态年龄增长随常态年龄增长+ +经核准的经核准的chfchf诊断诊断cutoffcutoff值值100pg100pgl l年龄年龄757575：450pg450pgl l可否床旁即时检测可否床旁即时检测(poct)(poct)