第38章内酰胺类抗生素

1、1第三十八章第三十八章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素 掌握与熟悉掌握与熟悉 1. -内酰胺类抗生素的抗菌机制，青霉素内酰胺类抗生素的抗菌机制，青霉素类、头孢菌素类抗生素的抗菌谱、临床类、头孢菌素类抗生素的抗菌谱、临床应用与不良反应。应用与不良反应。 了解了解1.本类抗生素的分类本类抗生素的分类2.其他药物其他药物2第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n 在化学结构中含有在化学结构中含有-内酰胺环的一大内酰胺环的一大批抗生素。批抗生素。n 特点是抗菌活性强、毒性低、抗菌谱特点是抗菌活性强、毒性低、抗菌谱广。广。 31928年，英国年，

2、英国fleming发现并证实青霉素的发现并证实青霉素的 存在。存在。1929年发表，但未引起重视。年发表，但未引起重视。发展史发展史41935年，英国年，英国florey和和chain合作解决了浓缩，合作解决了浓缩，三人最终获得三人最终获得1945年诺贝尔医学和生理学奖。年诺贝尔医学和生理学奖。1958年，年，shechan开始了半合成青霉素的时代。开始了半合成青霉素的时代。1961年，年，abraham发现头孢菌素发现头孢菌素c，开始了头，开始了头孢菌素的研发。孢菌素的研发。20世纪世纪80年代，广谱碳青霉烯类开始上市。年代，广谱碳青霉烯类开始上市。发展史发展史5-内酰胺类抗生素分类内酰胺类

3、抗生素分类6. . cnor1c6hc5hscch3ch3cnchohcoor26 apa酰胺酶作用点青霉素酶作用点b a1234头孢菌素的基本结构头孢菌素的基本结构 为为7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构 为为6-6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸 b: b: 7二、二、 抗菌作用机制抗菌作用机制n靶位：靶位：pbp(penicillin binding proteins pbps) 8 不同菌种不同菌种pbps的数量不同，导致的数量不同，导致敏感性不一样。敏感性不一样。 其中其中pbp1 、pbp2 、pbp3 与其与其生长繁殖有关，是本类药作用的靶位。生长繁

4、殖有关，是本类药作用的靶位。93.作用特点作用特点 为繁殖期杀菌剂为繁殖期杀菌剂 对对g+菌的作用强菌的作用强 对人体毒性小对人体毒性小10 4. 4. 有交叉过敏反应有交叉过敏反应 完全交叉过敏完全交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类 部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素天然青霉素天然青霉素11 三、耐药机制三、耐药机制 n 1. 产生水解酶产生水解酶 n -内酰胺酶内酰胺酶：青霉素酶青霉素酶 头孢菌素酶头孢菌素酶 1213 2.与药物结合（牵制机制）与药物结合（牵制机制） -内酰胺酶结合并使药物停留于胞膜外间内酰胺酶结合并使药物停留于胞膜外

5、间隙中，不能进入靶位（隙中，不能进入靶位（pbps）。）。 14n 3. 改变改变pbps：n pbps pbps 与抗生素亲和力降低与抗生素亲和力降低 pbpspbps增多增多 产生新的产生新的pbpspbps 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsamrsa）具）具有多重耐药性，其产生机制是有多重耐药性，其产生机制是pbpspbps改变的结改变的结果，果，15n 4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性n 革兰阴性菌的外膜是限制革兰阴性菌的外膜是限制-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。透入菌体的第一道屏障。n 革兰阴性菌的外膜有非特异性通道与特异性通革兰阴性

6、菌的外膜有非特异性通道与特异性通道两种。道两种。n 耐药菌可改变通道孔蛋白结构性质，使结合力耐药菌可改变通道孔蛋白结构性质，使结合力降低降低16n 5. 增强药物外排增强药物外排n 主动流出系统组成：运输子、附加蛋白、外主动流出系统组成：运输子、附加蛋白、外膜蛋白。膜蛋白。l 6. 缺乏自溶酶缺乏自溶酶 金黄色葡萄球菌对青霉素耐受即是金黄色葡萄球菌对青霉素耐受即是自自溶酶的溶酶的减少减少 。17 青霉素类青霉素类 （penicillin antibiotics）18分类分类 ： 天然青霉素：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生从青霉菌的培养液中提取，即生物合成物合成，其中青霉素其中青霉素g

7、 性质性质相对相对稳定，抗菌作用强稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；，产量高，用于临床； 半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。然青霉素母核上的侧链而获得。 侧链侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理活性有关。理活性有关。19 一、一、 窄谱青霉素类窄谱青霉素类（天然抗生素）天然抗生素） 青霉素青霉素g（penicillin g 苄青霉素）苄青霉素） 【来源化学来源化学】第一个用于临床的天然抗生素第一个用于临床的天然抗生素 结构特点：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素结构特点：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 ，

8、性质不稳定。抗菌范围窄性质不稳定。抗菌范围窄。 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故）水溶液易失效并产生致敏物，故现现用用现配。现配。 （2）不耐酸、不耐酶、易被酸、碱、醇、重金属）不耐酸、不耐酶、易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用离子破坏，避免合用 。20 青霉素的基本结构21【体内过程】【体内过程】 1、吸收：口服吸收少，需、吸收：口服吸收少，需(im、iv.d) 2、分布：广泛分布、分布：广泛分布，但，但不易透过血脑屏不易透过血脑屏障，脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度障，脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，肾脏排

9、泄，t tl/2l/2约约0.50.51.0h1.0h。 普鲁卡因青霉素，混悬剂，肌内注射，普鲁卡因青霉素，混悬剂，肌内注射，维持维持24h24h，用于轻症或预防感染。，用于轻症或预防感染。22 【抗菌作用】【抗菌作用】 青霉素对繁殖期青霉素对繁殖期细细菌有强大的杀菌作用菌有强大的杀菌作用 1、g+球菌：球菌：溶溶血血、草草绿色绿色链球菌、链球菌、肺肺炎炎球菌、敏感的球菌、敏感的葡葡萄球菌萄球菌 （除金葡菌以外）等（除金葡菌以外）等 2、 g-球菌球菌：淋淋球菌、球菌、脑脑膜炎双球菌膜炎双球菌。 3、g+杆菌：杆菌：白喉、破伤风、产气夹膜杆白喉、破伤风、产气夹膜杆菌、炭疽杆菌菌、炭疽杆菌、厌氧

10、破伤、厌氧破伤风风杆菌、难辨梭菌杆菌、难辨梭菌。23 4、螺旋体、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺：梅毒、钩端、回归热螺旋体等旋体等 5、放线菌、放线菌 6、g-杆菌杆菌 流感杆菌、百日咳杆流感杆菌、百日咳杆菌菌敏感。其他无效敏感。其他无效 。对金葡菌产生的。对金葡菌产生的 _内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定 242. 抗菌活性抗菌活性 1）机制解释：）机制解释： 类类 对繁殖期细菌作用强，属繁殖期杀对繁殖期细菌作用强，属繁殖期杀菌剂，对已合成的菌壁无影响。菌剂，对已合成的菌壁无影响。 对对g+菌作用强，菌壁粘肽含量占菌壁干重菌作用强，菌壁粘肽含量占菌壁干重的的5080，层数达，层数达50层以上。层以

11、上。 对哺乳类（人和动物）毒性小，因其无细对哺乳类（人和动物）毒性小，因其无细胞壁。胞壁。2） 类类与与 类静止期杀菌剂合用，可类静止期杀菌剂合用，可 疗效疗效 25 【临床应用】【临床应用】 首选用于首选用于敏感的敏感的g+球菌、球菌、g-球菌、螺旋体球菌、螺旋体所致的感染。所致的感染。 1、溶血性链球菌、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；炎、产褥热及败血症等； 丹毒丹毒猩红热猩红热263、肺炎球菌、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎脓胸、中耳炎2.2.草

12、绿色链球菌草绿色链球菌引起的心内膜炎引起的心内膜炎的治疗和预防的治疗和预防（大剂量（大剂量 青青+庆庆）； 27 3、g+杆菌杆菌感染如白喉、破伤风，但应感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清加用相应抗毒血清 以中和外毒素；以中和外毒素； 白喉白喉284、g-球菌球菌 脑膜炎脑膜炎球菌引起的流行性脑球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；病、梅毒、回归热； 6、放线菌病、放线菌病7、敏感的金黄色葡萄球菌、敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染：引起的感染：疖、痈、败血症。疖、痈、败血症。 疖疖29 不良反应不

13、良反应 1、变态反应、变态反应 皮肤过敏（荨麻疹皮肤过敏（荨麻疹等等）-多见多见n 30最严重的不良反应最严重的不良反应n 过敏性休克：过敏性休克： 防治措施防治措施n 应详细询问病史，包括用药史，应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史药物过敏史，家属过敏史n 避免滥用。避免滥用。n 避免饥饿时用药。避免饥饿时用药。31 应用青霉素及皮试时应作好急救准备，应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素等保证能及时治疗。如肾上腺素等保证能及时治疗。 初次、用药间隔初次、用药间隔24h以上或换批号必以上或换批号必须进行青霉素皮肤过敏试验。须进行青霉素皮肤过敏试验。 现用现配。现用现配。

14、每次注射观察每次注射观察30min以上。以上。 一但发生积极抢救。抢救药物（肾上一但发生积极抢救。抢救药物（肾上腺素、地塞米松、抗腺素、地塞米松、抗h1药等）。药等）。32 2、 赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象螺旋体时，出现症状加剧的现象 机理：机理： 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放释放内毒素内毒素 预防：预防：初次小剂量给药初次小剂量给药 3. 其他其他 局部刺激、高血钾、高血钠等局部刺激、高血钾、高血钠等33 对青霉素的评价对青霉素的评价 优点优点 1、对不少感染有疗效，对不少感染有疗效，首首选

15、选 2、毒性小毒性小 缺点：缺点： 1.对对g杆菌无效杆菌无效 2.耐药金葡菌达耐药金葡菌达90 3. po无效无效 4.可引起过敏反应可引起过敏反应 3435 二、半合成青霉素二、半合成青霉素 具有耐酸、耐酶、广谱等优点。具有耐酸、耐酶、广谱等优点。 抗菌机理、不良反应同青，抗菌机理、不良反应同青， 与青霉素之间存在交叉过敏，与青霉素之间存在交叉过敏， 用药前要用青霉素做皮试用药前要用青霉素做皮试36 （一）耐酸青霉素类（一）耐酸青霉素类 青霉素青霉素 (penicillin v) 特点：半合成青霉素特点：半合成青霉素 耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口服可口服 抗菌谱与青霉素同抗菌谱与青霉素同 抗

16、菌活性抗菌活性 青霉素青霉素g 与青有交叉过敏反应，需皮试。与青有交叉过敏反应，需皮试。 主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和感染复发的预防用药感染复发的预防用药37 （二）、耐酶青霉素（二）、耐酶青霉素 1、耐酶青霉素类、耐酶青霉素类 甲氧甲氧西林西林（methicillin) : : 1）对多数对多数-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。 用于耐药菌所致用于耐药菌所致感染。感染。 2 2）对耐甲氧西林的金葡菌可产生新的对耐甲氧西林的金葡菌可产生新的pbps，该该菌株则对菌株则对所有的所有的-内酰胺类耐药内酰胺类耐药（称（称 mrsamrsa）。）。

17、主要用于耐青霉素的细菌感染。主要用于耐青霉素的细菌感染。38 （三）（三） 广谱青霉素类广谱青霉素类 氨苄西林（氨苄西林（ampicillin ) 特点：特点： 耐酸耐酸可口服可口服 不耐酶不耐酶对耐药金葡菌感染无效对耐药金葡菌感染无效 对对g-杆菌有效杆菌有效可用于伤寒、副伤寒可用于伤寒、副伤寒等等g-杆菌所致的杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染呼吸道感染、尿路感染 39 （四）（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林羧苄西林 （carbenicillin）替卡西林（）替卡西林（ticarcillin） 美洛西林（美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林哌拉西林(p

18、iperacillin) 特点：特点： 不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金口服无效，对耐药金葡菌无效葡菌无效 40 对大多数对大多数g-菌有效菌有效可用于可用于g-杆杆菌所致的呼吸道、胆道菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染；及泌尿道感染； n 对铜绿假单胞菌作用强对铜绿假单胞菌作用强主要用主要用于铜绿假单胞菌所致于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感的感染如烧伤创面感染染 n 与与庆大霉素庆大霉素联合应用治疗铜绿假单胞联合应用治疗铜绿假单胞菌感染；菌感染；n 与青霉素有交叉过敏与青霉素有交叉过敏 41n（五）抗（五）抗g-杆菌杆菌青霉素类青霉素类n美西林美西林、匹莫西林匹莫西林 n抑菌

19、药抑菌药n对对g产生的内酰胺酶稳定，对阴性菌作用产生的内酰胺酶稳定，对阴性菌作用强。强。n对对g的作用甚微。的作用甚微。n对铜绿假单胞菌感染无效对铜绿假单胞菌感染无效n 4243与青霉素相比特点：与青霉素相比特点： -内酰胺酶有不同内酰胺酶有不同程度的稳定性。程度的稳定性。 与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。协同抗菌作用。44头孢菌素类头孢菌素类45【抗菌作用机制】【抗菌作用机制】 与青霉素类相似与青霉素类相似 细菌对头孢菌素类与青霉素类之间细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有有部分交叉耐药现象。部分交叉耐药现象。46【临床应用】【临床应用】第一代头孢菌

20、素：第一代头孢菌素： 治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的 轻、中度感染轻、中度感染 第二代头孢菌素：第二代头孢菌素： 用于产酶耐药用于产酶耐药g-感染以及敏感感染以及敏感 菌所致菌所致 感染，一般感染，一般g-杆菌感染杆菌感染 可作首选药可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：第三代、第四代头孢菌素： 用于重症耐药用于重症耐药g-杆菌感染杆菌感染 ，危及生命，危及生命 的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染47各代头孢菌素的特点小结各代头孢菌素的特点小结药名药名 抗菌谱抗菌谱 酶稳定性酶稳定性 用途用途 肾毒性肾毒性 g+ g- 第一

21、代第一代 强强 弱弱 青霉素酶稳定青霉素酶稳定 耐青霉素酶耐青霉素酶 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 -内酰胺酶内酰胺酶差差 金葡菌感染金葡菌感染 及厌氧菌及厌氧菌无效无效 第二代第二代 强强 稍强稍强 -内酰胺酶内酰胺酶 产酶耐药产酶耐药g- 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 稳定稳定 杆菌感染；杆菌感染； 降低降低 无效，部分对无效，部分对 敏感敏感g+菌菌 感染感染 厌氧菌有效厌氧菌有效 第三代第三代 弱弱 强强 高度稳定高度稳定 重症耐药重症耐药g- 基本无毒基本无毒 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 杆菌感染杆菌感染 及厌氧菌及厌氧菌有效有效 第四代第四代 弱弱 更强更强 更稳定更稳定 同上同上 无毒无毒

22、 大大48万古霉素类万古霉素类 万古霉素（万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁（替考拉宁（teicoplanin）多肽类抗生素多肽类抗生素49 对对g+球菌抗菌作用强大，尤其是球菌抗菌作用强大，尤其是mrsa和和mrse，耐青霉素的金葡菌尤为显著。，耐青霉素的金葡菌尤为显著。 对厌氧菌也有较好作用，去甲万古霉素对脆对厌氧菌也有较好作用，去甲万古霉素对脆弱类杆菌有强效。弱类杆菌有强效。 g-菌对其不敏感菌对其不敏感 抗菌机制抗菌机制 与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成。合成。抗菌谱抗菌谱

23、万古霉素类万古霉素类50临床应用临床应用 严重严重g+菌感染，特别是菌感染，特别是mrsa、mrse和肠和肠球菌属所致感染；球菌属所致感染； 对对-内酰胺类过敏的患者；内酰胺类过敏的患者； 治疗伪膜性肠炎、消化道感染；治疗伪膜性肠炎、消化道感染；万古霉素类万古霉素类51不良反应（替考拉宁毒性较小）不良反应（替考拉宁毒性较小） 耳毒性：常规剂量较少发生。耳毒性：常规剂量较少发生。 肾毒性：发生率较高肾毒性：发生率较高14.3%。 过敏反应过敏反应 快速快速iv万古霉素万古霉素红人综合征红人综合征特点男特点男女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为其临女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为其临床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进机体组织床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进机体组织胺释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万古霉素前预先胺释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万古霉素前预先应用抗组织胺药可减少红