抗凝治疗与出血风险

1、哈尔滨医科大学附属四院哈尔滨医科大学附属四院李学奇李学奇16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%death / mi1988asa1992asa+heparin1998 asa+heparin+anti-gpiib/iiia2003asa+lmwh +clopidogrel +interventionwith permission from christopher cannon 1988moscucci et al. eur heart j 2003;24:1815-2324,045 acs 患者参加患者参加grace注册研究注册研究*after adjustment for co

2、morbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesor (95% ci) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有acsuanstemi stemi10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率院内死亡率 (%)院内大出血院内大出血yes norao et al. am j cardiol 2005;96:1200-1206n=26,452 acs患者来自患者来自gusto iib,

3、pursuit和和paragon a&b研究研究log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.adjusted hr (95% ci)% death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7% 10.6 (8.3-13.6)gusto 出血出血无无轻度

4、轻度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数存活天数累积存活率累积存活率 (%)eikelboom circulation 2006;114: 774 - 782; published online august 14 2006 风险风险 5倍倍 0246810 12 14051015202530出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天天风险患者例数风险患者例数未出血未出血出血出血rao et al.

5、 jama 2004;292:1555-62n=24,112 acs患者患者 来自来自gusto iib, pursuit 和和 paragon研究研究*adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrithr=3.94*; 95%ci: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率输血输血未输血未输血累积死亡率累积死亡率 (%)log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%rao et

6、 al. am j cardiol 2005;96:1200-1206pci gusto 出血出血未未pci gusto 出血出血死亡风险死亡风险 (hazard ratio)无无1.0轻度轻度1.3重度重度16.505201015无无1.0轻度轻度2.1中度中度2.5重度重度10.9中度中度3.7n=26,452 acs患者来自患者来自gusto iib, pursuit 和和paragon a&b研究研究rao et al. am j cardiol 2005;96:1200-1206n=26,452 acs患者来自患者来自gusto iib, pursuit 和和paragon a&b研

7、究研究未调整死亡率未调整死亡率 调整的调整的 hr (95% ci)无出血无出血5.2% (983/18,886)1.0轻度出血轻度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度出血重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)hazard ratiogusto 出血出血-5151510住院天数住院天数费用费用(美元美元)p0.01p0.01无出血无出血轻度出血轻度出血中度出血中度出血大出血大出血无出血无出血轻度出血轻度出血中度出血中度出血大出血大出血 院内死亡率增加院内死亡率增加 30

8、天内死亡率增加天内死亡率增加 6个月内死亡率增加个月内死亡率增加 住院时间与费用增加住院时间与费用增加院内死亡率院内死亡率(%)aspirin*thn*(噻吩并吡啶类药物噻吩并吡啶类药物)lmwhufh*gpiib/iiiafrederick a. spencer, et al. circulation 2007;116:2793-2801* p0.001* *p0.05病例：病例：ami伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：ami伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：ami伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：ami伴消化道出血，停用抗凝药伴消化道出血，停用抗凝药病例：病例：ami伴消化道出血，停

9、用抗凝药伴消化道出血，停用抗凝药“不仅仅关注疗效和缺血并发症不仅仅关注疗效和缺血并发症同时还要注意到出血引发的相关风险同时还要注意到出血引发的相关风险”患者年患者年龄龄（ （岁岁） ）75输输血率血率抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系crusade注册研究注册研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 血小板糖蛋白血小板糖蛋白(gp) iib/iiia 拮抗拮抗剂剂治治疗疗:大出血大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=92

10、2)alexander jama 2004;294:3108抗凝药物剂量与大出血的关系抗凝药物剂量与大出血的关系the synergy trial investigators et al. jama 2004;292:45-54mahaffey et al. am heart j 2005;149:581-90ufh 依诺肝素依诺肝素0全部全部n=9978未转换抗凝药未转换抗凝药n=9180转换抗凝药转换抗凝药n=798 5101520患者比例患者比例 (%)timi大出血大出血针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的ua/nstemi患者患者给予早期侵入治

11、疗的随机开放研究给予早期侵入治疗的随机开放研究*各类肾功能组间比较各类肾功能组间比较 p0.0001j j santopinto, et al. heart 2003;89:1003-1008*肌酐清除率肌酐清除率(ml/min) 大出血大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠去除危险因素或诱发因素去除危险因素或诱发因素停药或减量停药或减量确定的减少出血的药物（确定的减少出血的药物（gi出血史应用出血史应用ppi）特异性拮抗药物特异性拮抗药物 华法林华法林 维生素维生素k（inr） 肝素肝素 100u 鱼精蛋白鱼精蛋白1mg 低分子肝素低

12、分子肝素 鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白只中和低分子肝素鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子的抗因子xa活性活性 accp7低分子肝素应用低分子肝素应用8小时出血继续小时出血继续 100抗因子抗因子xa单位单位 = 0.5mg鱼精蛋白鱼精蛋白 对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制（i-c）对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（i-c）由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，

13、禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积25%，或血红蛋白，或血红蛋白 8g/l 的患者输血（的患者输血（i-c）jean-pierre bassand, et al. eur heart j (2007) 28, 15981660jean-pierre bassand, et al. eur heart j (2007) 28, 15981660促进凝血活性的止血药促进凝血活性的止血药 维生素维生素k、 醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白蛋白抗纤溶药抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶氨

14、基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药血管止血药 酚磺乙胺、止血敏酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡络柳钠）、芦丁、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵全血与新鲜冷冻血浆全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血酶原复合物凝血因子凝血因子血小板浓缩液血小板浓缩液年龄年龄性别性别种族种族肾功能不全肾功能不全贫血贫血st-st-抬高抬高心脏标记物升高心脏标记物升高糖尿病糖尿病高血压高血压治疗措施特征治疗措施特征抗栓药物的选择抗栓药物的选择抗栓药物的剂量抗栓药物的剂量抗栓治疗持续时间抗栓治疗持续时间 确定每一个体的出

15、血风险确定每一个体的出血风险 (年龄、性别、体重、肌酐清除率、年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史出血史 ）使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置用闭合装置发生出血后，使用确实能减少出血的药物发生出血后，使用确实能减少出血的药物0.010. 101.0010. 00100. 00那屈

16、肝素那屈肝素 瑞威肝素瑞威肝素依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素低分子肝素更好低分子肝素更好普通肝素更好普通肝素更好研究数量研究数量相对风险相对风险新型抗凝药物新型抗凝药物2007 esc nste-acs指南中，引入了两种新型抗凝药物（指南中，引入了两种新型抗凝药物（增加安全性？）增加安全性？）磺达肝癸钠磺达肝癸钠比伐卢定：比伐卢定：直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂比伐卢定：直接凝血酶抑制剂比伐卢定：直接凝血酶抑制剂水蛭素水蛭素纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白结合位置纤维蛋白结合位置纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶催化点催化点基底识别点基底识别点atiii/肝素肝素rihal,flat

17、her,hirsh,yusuf,1995acuity研究设计：研究设计： 随机分组随机分组中到高度风险的不稳定心绞痛患者或中到高度风险的不稳定心绞痛患者或nstemi患者给予介入治疗（患者给予介入治疗（n=13,800）中到高度中到高度acs风险风险ufh 或或 依诺肝素依诺肝素 gp iib/iia比伐卢定比伐卢定 gp iib/iia比伐卢定比伐卢定72小时内小时内冠脉造影冠脉造影pci保守治疗保守治疗cabgr*依照临床常规依照临床常规的剂量和次数的剂量和次数服用阿司匹林服用阿司匹林和氯吡格雷和氯吡格雷*依照血管造影分层依照血管造影分层stone gw et al nejm 2006;3

18、55:2203随机后的日期随机后的日期累积事件发生率累积事件发生率05101520253035估计值p(log rank)11.7%ufh/依诺肝素 + iib/iiia (n=4603)比伐卢定 + iib/iiia (n=4604)0.8911.8%比伐卢定 (n=4612)0.01410.1%stone gw et al nejm 2006;355:2203acuity研究研究-复合终点的净临床转归收益复合终点的净临床转归收益首要首要终点终点净临床净临床转归收益转归收益缺血缺血复合指数复合指数大出血大出血比伐比伐卢定卢定10.1 %7.8 %3.0 %ufh/enox+ iib/iiia11