曹雪涛再发Natue揭示TET2在炎症应答中的新功能

1、曹雪涛再发 Natue ：揭示 TET2 在炎症应答中的新功能前言：RNA修饰的变体形成于转录后调控的表观遗传转 录组。 5-甲基胞嘧啶（ 5-mC ）是生理条件下信使 RNA （mRNA ）的修饰。在果蝇中由 Tet 蛋白质氧化的 RNA 5- 羟甲基胞嘧啶（ 5-hmC ）的功能已被最近揭示。然而，哺乳 动物 mRNA 中 5-mC 的转换和功能尚不清楚。1月 24 日， Nature 在线发表了曹雪涛研究组题为： Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation 的文章。揭示了先前未知

2、的 Tet2 在表观遗传转录水平的调节作用，在哺乳动物系统感染期间 通过降低 mRNA 中的 5-mC ，促进成骨细胞生成。此外，胞 嘧啶甲基化对双链 RNA 形成和 mRNA 中 Adar1 结合的抑制 作用揭示了其在哺乳动物系统中的新的生理作用。 TET 酶的 发现是表观遗传学中最大的发现之一。他们提供了一个主要 假设的途径：活性 DNA 去甲基化的机制基础。在染色体 10 和 11 之间可以发生易位，从而产生 MLL-TET1 融合蛋白。 在过去的5年中，TET蛋白已被证明可以催化 5-甲基胞嘧啶 （5mC ）的迭代去甲基化步骤。首先将 5mC 转化为 5-羟甲 基胞嘧啶（ 5hmC ）

3、，然后分别通过 TET1-3 转化为 5-甲酰基 胞嘧啶（5fC），然后转化为5-羧基胞嘧啶（5caC）。5fC和 5caC都可以通过末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）转化为未修 饰的 C 。DNA 去甲基化途径概述所有三种 TET 酶都具有使用 O2 使 a酮戊二酸脱羧的 CD （Cys-富含和DSBH区域）结构域， 从而生成将 5mC 转化成 5hmC 的高价态氧化铁（以及 5hmS5fC 5caC）。TET1 和 TET3 也有一个 CXXC 域， 尽管 TET2 没有。 CXXC 结构域通常结合未甲基化的 CpG 二核苷酸，但是在 TET 酶中它们结合 5mC 和 5hmC 。 CXXC

4、结构域的确切作用尚未完全了解，但可能涉及将酶靶向基因 组的特定区域。TET2 潜在的作用TET 酶的表达水平和细胞类型分布也不同。在胚胎干细胞 中发现 TET1 / 2 ，而在生殖系中发现 TET3 。这些差异的意 义以及 TET 如何调控的机制在很大程度上还是未知的。 这些 酶的潜在生物学作用正在变得清晰。 怀疑 TETs 和 5mc 衍生 物在发展中是重要的。父本染色体的活性 DNA 去甲基化是 受精合子早期发育的重要组成部分。 TET 介导的 DNA 去甲 基化可能对这一过程至关重要。 关于 5hmC 的最有趣的发现 是其在人脑中的显着丰富。它被认为在基因表达的调控中起 作用，但是这个基

5、地的许多方面仍然是推测性的。TET2 在炎症中潜在的作用机制 直到最近， TET 蛋白质在果蝇中氧化 RNA 5- 羟甲基胞嘧啶（ 5-hmC ）的功能才被揭示。 然而，哺乳动物 mRNA 中 5-mC的转换和功能尚不清楚。 Tet2 主要以酶活性依赖的方式抑制 髓系恶性肿瘤，并且以非活性依赖性的方式去应对炎症。髓 细胞生成是急性和慢性感染中常见的宿主免疫应答;然而，它的表观遗传机制需要被确定。在这里，曹雪涛研究组表明， Tet2 通过降低对于细胞因子诱导的髓系生成至关重要的 JAK-STAT 途径的关键负调节因子 Socs3 的 mRNA 水平， 来促进腹部败血症诱导的紧急性骨髓生成和寄生虫

6、诱导的 肥大细胞扩增。TET2 降低 mRNA 甲基化水平Tet2 通过 Adar1 抑制 Socs3 表达，其以不依赖于 RNA 编辑 的方式结合和破坏 Socs3 mRNA 的稳定性。对于 mRNA 水 平上 Tet2 调节的潜在机制，曹雪涛研究组认为 Tet2 是介导 mRNA 中 5-mC 的氧化。 Tet2 缺陷导致甲基化胞嘧啶的转 录组范围外， 包括 Socs3 的 3非翻译区中的那些， 其可能通 过胞嘧啶甲基化特异性读出器如 RNA 解旋酶影响 Adar1 结 合的双链 RNA 形成。TET2 作用 model总的来说，该研究揭示了先前未知的 Tet2 在表观遗传转录 水平的调节作用， 在哺乳动物系统