(分子生物学本科生课件)细胞信号转导

1、( (分子生物学本科分子生物学本科生课件生课件) )细胞信号细胞信号转导转导跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应细胞信号传导的一般过程细胞信号传导的一般过程1、启动、启动 配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，将信号传给第二信使分子。2、放大和整合、放大和整合 多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传递信息，实现信号的放大与整合。3、效应、效应

2、 信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止、终止 通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。第二信使第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节细胞在转导信号过程中的基本方式包括细胞在转导信号过程中的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布信号转导的基本特征细胞的信号

3、转导是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程n 级联放大效应n 具有专一性又有相似性n 细胞对胞外信号正确反应的能力依赖于它 对自身信号通路的调控，如反馈调节n 具有综合或发散的特点n 具有通用性和多样性信号转导的网络化NetworkCross talkingn不同种类受体或配体的相互作用n不同种类的蛋白激酶的相互作用n不同转录因子与DNA元件的相互作用细胞信号转导Signaling transduction 研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（不同的信号转导通路之间发生交叉调控（cross cross

4、talkingtalking），形成复杂的信号转导网络系统），形成复杂的信号转导网络系统 。信。信息传递途径的交联对话表现为息传递途径的交联对话表现为：（1 1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过合后，通过CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKCPKC，同时同时CaCa2+2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMPcAMP，进而激活，进而激活PKA.PKA. （2 2）两种不同的信息途径

5、可共同作用于同一种效）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其原磷酸化酶，其 ， 亚基可被亚基可被PKAPKA磷酸化而使酶磷酸化而使酶活化，活化， 亚基可与亚基可与CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的路产生的CaCa2+2+结合而使酶活化。上述两条途径在结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子核内可使转录因子CREB的的Ser 133激酶磷酸化而激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达活化，进而调控多种基因表达 (3 3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。）

6、一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，物激活， PLC 产生产生 IP3 和和 PAG ，激活，激活 PKC PKC ；另外也可激活；另外也可激活 Ras 途径和途径和mTORmTOR途途径。径。 细胞信号转导主要途径模式图IP3:三磷酸肌醇；DG：二酰甘油；PKA：依赖cAMP的蛋白激酶；PKC：依赖Ca与磷脂的蛋白激酶；CaM.PK：依赖Ca. CaM.d 蛋白激酶；CDPK：依赖Ca的蛋白激酶；MAPK：有丝分裂原蛋白激酶；JAK；另一种蛋白激酶；TF：转录因子G蛋白介导的跨膜信号转导模型蛋白介导的跨膜信号转导

7、模型当异三聚体型当异三聚体型G蛋白的蛋白的亚基与亚基与GDP结合，并构成结合，并构成三聚体时呈无活性三聚体时呈无活性 状态。状态。当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与G相互作用，相互作用，GDP从从G 脱落而与脱落而与GTP结合，结合，G蛋白被激活。蛋白被激活。G与与亚基分离，分别与效应蛋白（酶）发生作用。亚基分离，分别与效应蛋白（酶）发生作用。G的的GTPase将将GTP水解为水解为GDP，G重新与重新与亚基结合而失活。亚基结合而失活。Company Logo cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinas

8、eAsystem,PKA)； 概念：细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。G蛋白在蛋白在cAMP-PKA通路中的作用通路中的作用 胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使）膜受体膜受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)第二信使第二信使cAMP蛋白激酶蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A通路组成要素通路组成要素 反应链： 激素等G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶cAMP 真核细胞、cAMP通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统（P

9、KA）实现调节作用。 PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用机制的作用机制cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖Earl Wilbur Sutherland Jr （1915 - 1974）萨瑟兰（萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 1974Wnt Wnt 信号通路信号通路Wnt 蛋白Fz 受体家族和辅助受体 LRP5/6 家族抑制 -catenin 的降解-catenin

10、 转运到核内与 T 细胞因子/淋巴样增强因子 (TCF/LEF) 相互作用启动下游靶基因如 AP-1、c-Myc、Cyclin D1、survivin、Bcl-2 和 PCNA 等的转录Zhao B, et al. Genes & Development 2010;24:862-874.Hippo signaling pathway细胞凋亡信号通路JAK-STAT信号通路信号通路配体与受体结合导致受体二聚化二聚化受体激活JAKJAK将STAT磷酸化STAT形成二聚体，暴露出入核信号STAT进入核内，调节基因表达 主要由三个成分组成： 酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT JA

11、K-STAT信号通路与肿瘤 JAK激酶、Src激酶及Abl激酶等基因的突变可导致STAT蛋白持续激活，从而是细胞发生恶性转化，如白血病。 “STAT蛋白肿瘤检测指标” Ras信号通路信号通路 与肿瘤相关的Ras通路最主要的有两条：1)Ras，PI(3)K，mTOR通路2)Ras，Raf，ERK通路 Ras信号通路与肿瘤 Ras突变、BRAF突变、EGFR过度表达。ERBB2扩增、PTEN缺失及PI3K扩增都可能导致肿瘤发生。 “Ras、Raf、PIK3CA和EGFR等肿瘤检测指标”NF-k kB信号通路信号通路NF-kB的持续激活可激活其下游基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9及使VEGF过度表达来促进肿瘤生长。 Wnt信号通路 主要成员有：分泌蛋白Wnt家族，Frizzled，GBP-Frat，GSK3，APC，Axin，-catenin，TCF/LEF家