糖尿病和代谢性综合症的新药靶点

1、（原文见：NATURE，2001；414：821827）0糖尿病和代谢性综合症的新药靶点大卫 E 摩勒默克公司研究室分子内分泌学代谢失调科，Rahway， New Jersey 07065，USA 一种隐伏的以肥胖、胰岛素抵抗和脂质紊乱为特色的代谢综合症的增加使得2型胰岛素抵抗性糖尿病在世界范围内流行。许多常见的治疗是在缺少对明确的分子靶点或不了解该病发病机理的情况下发展出的。随着对关键的发病机理的认识，例如葡萄糖刺激胰岛素分泌的减低和作为肝脏和肌肉在葡萄糖代谢中胰岛素抵抗可能原因的“脂质毒性”作用，会产生大量新的分子药物靶点。其中一些0已通过遗传工程在小鼠确认，或先导化合物和治疗剂在动物和人

2、进行了初步应用。2型胰岛素抗药性糖尿病在所有糖尿病当中占9095%。0在西方社会成年人的6%受此异质病症的折磨；它的全世界的出现率预计按每年6%增长，在2010年可能地达到总共2亿3亿1，2。导致发病率增加的主要原因是肥胖的增加，糖尿病发病机理的单一的最重要因素。现在明确，对类型糖尿病患者高血糖症的控制可以减少慢性的并发症如视网膜病和肾病的发展3。目前，型糖尿病治疗主要依赖于减少自身高血糖症几种疗法：磺脲类（和相关的胰岛素促分泌剂），增加郎格罕氏岛胰岛素释放；二甲双胍的作用是减低肝脏葡萄糖产生；过氧物酶体增生剂活化受体-（PPAR）激动剂噻唑烷二酮类，加强胰岛素作用；-葡糖苷酶抑制剂，妨碍肠道

3、葡萄糖吸收；以及胰岛素本身。这些疗法作用有限，还有耐药性和重要的基于机制的副作用，特别是大部分的疗法有增加体重的趋向。0几种现行的疗法也与低血糖的发作有关，很少可以克服如肥胖与/和胰岛素抵抗等缺点。0为磺脲类所特有的一个问题是许多病人最初有反应，以后对于治疗不应答的“继发失效（secondary failures）”。重点是针对发现和利用依赖于生理学反应的机制（如葡萄糖介导的胰岛素促分泌剂，导致失重或缺少体重增加的机制）。代谢性综合症由包括类型糖尿病或前驱糖尿病和一个与临床特征紧密相关的共同因素组（constellation）4。特征是0因素包括自身胰岛素抵抗、肥胖（特别腹部的肥胖）、高血压和

4、常见的脂质紊乱（增高的甘油三酯和降低的高密度脂蛋白（HDL），有或无增高的低密度脂蛋白（LDL）。代谢性综合症与冠状动脉、大脑和周围动脉疾病发病率的显著增加密切相关。0 因此，动脉粥样硬化患者心血管疾病（ASCVD）引起糖尿病患者80%的死亡率和超过75%需住院治疗的糖尿病患者并发症。实际上目前型糖尿病代表了冠心病的“风险当量（risk equivalent）”；这意味着无心脏病史糖尿病患者的心肌梗死的风险大约等于有心脏病的非糖尿病患者的风险5。换句话说，如果风险系数异常，糖尿病患者的ASCVD风险比没有糖尿病人的高24倍。0因此，治疗措施不仅是降低血糖、而且还需要针对糖尿病的脂质紊乱以及AS

5、CVD并发症。此外，现行的疗法并不直接针对构成主要疾病负担的糖尿病其它晚期并发症(如神经病和视网膜病) ( see the review in this issue by Brownlee， pages 813820， for further discussion)由于2型糖尿病疗法的发展和改善，未来治疗的目标将是在早期临床征象如糖耐量减低及代谢性综合症的其它方面干涉。0影响深层机制药物的应用可成为防止糖尿病及其并发症新疗法的范例。现在的治疗措施主要在缺乏特定分子靶点乃至对疾病发病机理实质的了解的情况下形成。 在过去不多的几年，我们扩展了对代谢性综合症的进展相关的生物化学的途径。0在这些途径之

6、内，分子药物靶点的范围空前增加。已经确认其在调整糖尿病和代谢性综合症的发病机理的一个或多个关键的方面有预测作用。0 可以考虑的新疗法有以下几类机制。0首先， 减少肝脏过多的葡萄糖产生；其次，增加葡萄糖刺激胰岛素分泌机制； 第三， 胰岛素信号转导途径特殊的分子靶点；第四，针对肥胖和改变了的脂类代谢的新途径，其对胰岛素作用（或分泌）有根本改善的远景( Fig)1。减少肝脏葡萄糖的过多产生肝脏肝脏在调节内源性葡萄糖生成从头合成（葡糖异生作用）或糖原的分解代谢（糖原分解）起有关键作用。0肝脏的葡萄糖产生速率的增加会引起明显的高血糖症，特别是糖尿病住院病人的空腹高血糖症6。胰岛素水平相对减少，或肝脏的对

7、胰岛素反应减低，可以导致肝脏葡萄糖输出增加。肝脏的几个药物靶点提供了新途径以减少过多的肝脏的葡萄糖产生。胰高血糖素是一个较好地了解的激素，其通过糖异生和糖原分解途径引起高血糖症79。胰高血糖素受体，含有7个-跨膜区域结构的G -蛋白质-偶联受体，是研制小分子拮抗剂的显而易见的靶点10。0中和抗体11和缩氨酸-受体拮抗剂12在活体内都是有效的拮抗剂（antagonists）。至今已经报道了几个非肽胰高血糖素受体拮抗剂，不过仅有一个在早期人的临床试验有效13。除胰高血糖素作用的调控以外，调节糖异生或糖原分解途径速率控制步骤的几个酶是明显的治疗干预的分子靶点。一个看来已进入初期临床试验的疗法要求抑制

8、肝糖原磷酸化酶14催化储备糖原释放单体葡萄糖的酶。0 尽管一些证据显示，糖原分解可以解释型糖尿病仅仅一小部分肝葡萄糖的生成15，一个结合到糖原磷酸化酶上去的新变构部位(与酶活性部位性质不同)的抑制性分子(一个chloroindole氨甲酰化合物)已经在糖尿病啮齿动物模型显示良效。然而，这种抑制剂对于减损运动介导的肌糖原的分解代谢的潜力还值得进一步研究。其它已接受的较有限注意的肝酶靶点包括果糖- 1，6 -二磷酸酶和葡萄糖- 磷酸酶16，17。0前者的抑制可有选择地经过中断果糖-1，6-二磷酸到果糖-6-磷酸的转化而阻断葡糖异生作用。0葡萄糖-6-磷酸酶的抑制可能减少对糖异生和糖原分解途径两者共

9、同的肝葡萄糖产生的最后步骤。0尽管抑制肝脏葡萄糖产生的进一步研究很有吸引力，但仍有几个潜在的不利条件，包括低血糖、肝脏甘油三酯堆集和血浆乳酸盐水平增加。20增加葡萄糖刺激胰的岛素分泌2型糖尿病病理生理学的一个重要组分包括葡萄糖在刺激郎格罕氏岛B细胞胰岛素分泌的能力的相对选择性缺陷( see review in this issue by Mathis， Vence and Benoist pages 792798)。这些缺陷解释了B细胞对于增加的胰岛素抵抗的代偿缺陷以及明显的高血糖症的最后发展。此外，充分证据表明缺损的B细胞功能可能是早期的发病诱因（predisposing factor）18

10、。0不同于磺脲类及相关化合物（其在缺乏高的葡萄糖水平的情况下刺激胰岛素分泌并且经过ATP敏感的K+通路工作），进一步合乎需要的替代疗法可能以一种纯粹的葡萄糖依赖的方式强化胰岛素分泌。从这点看，两个独特的肠道衍生的肽类激素胰高血糖素样的肽-1 ( GLP1 )以及胃抑制肽( GIP)通过它们的各自的B细胞上的G -蛋白质偶联受体强化葡萄糖刺激胰岛素分泌而起作用19。0二种激素给予人体可以强化胰岛素分泌，不过GLP - 1或者GIP 受体二者的选择性基因分裂可以形成葡萄糖刺激胰岛素分泌减低的表现型19，20。凭这种额外机理，GLP 1可能具备抗糖尿病的作用包括抑制胃排空、损伤胰高血糖素分泌以及潜在

11、的中枢性厌食作用19。0此外，细胞以及动物研究提示GLP - 1有促进新生胰岛生长以及B细胞超常增生的潜力19。在人类给予外源的GLP 1或者有效的来源于蜥蜴毒液的GLP - 1激动剂( exendin 4)可抑制能量摄取19，GLP - 1作为一种治疗剂可以提供甚至更强的效应。0一个潜在的抗肥胖效果因此能被正视（envisaged）。相反，GLP 1拮抗剂( exendin 9 - 39 amide)的注入则减损餐后葡萄糖控制21。尽管GLP1（和GIP）作为糖尿病的长期治疗剂有很好潜力，但二者均可被dipeptidylpepti- dase IV (DP-IV， 也称作CD26，一种脯氨酸

12、特异的丝氨酸二肽酶) ( t1/2 1 min)迅速从氨基端降解。因此经体外( kcat/Km 12106 M1 s1)DP - IV失活，形成GLP - 1 936 ( Fig.3。 此问题的一个途径可能是修饰的GLP 1肽激动剂应用，其对DP - IV (例如exendin 4)有抵抗。有意义的是，特异的DP - IV抑制剂也增加啮齿类的和人类循环的GLP - 1。 DP IV作为相关的药物靶点经由以下观察证实：DP - IV 裸鼠具有增加循环活性的GLP - 1 736的作用，伴有胰岛素分泌增加另外的健康表型22。0此外， 初期临床试验已经为2型糖尿病人DP IV的抑制效力提供了概念证据

13、23，24。0 GLP - 1 (和GIP)受体的小的分子似乎提供一个合理的药物选择，有前途的先导化合物的存在还有待于报告。0然而，GLP - 1类似物以及DP - IV抑制剂的更进一步的开发可能获得新的重要的治疗的手段，其可规避低血糖倾向、体重增加和与使用磺脲类的继发失效。30信号转导途径的靶点周及肝脏胰岛素抵抗在糖尿病的发病的作用是无争议的。0如同Saltiel以及Kahn在一评述( pages 799806)论述的，胰岛素抵抗可能起因于信号转导倍数缺陷（例如胰岛素受体酪氨酸激酶的削弱活化以及胰岛素-激发磷脂酰肌醇- 3 - OH激酶( PI ( 3 ) 3 ) K）的减低活化。0目前许多

14、由分子组成的靶点研究作为增加胰岛素介导信号转导( Table 2 )的途径。0可活化胰岛素受体或经胰岛素强化它的活化非肽小分子已证明是不明确的。0但是近来发现一个小分子天然产生的产品衍化物介导胰岛素受体25的选择活化令人鼓舞。瞄准胰岛素受体本身的替换治疗将是抑制信号转导途径的失活受体或下游靶点的酶活性。许多特殊蛋白质酪氨酸磷酸酯酶（PTPs）已经确定为它们的候选靶点26。钒、peroxovanadium以及它们的衍化物是非选择性的点对点抑制剂。0然而，在人类氧钒基硫酸盐的胰岛素致敏作用的证明提示一个或多个PTPs可能是有前途的药物靶点27。PTP-1B是一胞内酶特定的负责胰岛素信号转导负性调节

15、26。近来的发生遗传性敲除PTP-1B对这个作为潜在靶点的特别的PTP提供强的证明。PTP-1B裸鼠是健康的并且已经明显地对胰岛素增敏28。令人惊讶的是，它们也对饮食诱发的肥胖呈现实质性的抵抗。这个观察很难和胰岛素作为一个主要的强化脂肪增生的合成代谢激素这个事实一致。然而在大脑，胰岛素作用可以增加饱食并且介导增加能量消耗。对PTP - 1B作为药物靶点的更进一步的证明已经提供证明：在用PTP - 1B 反义寡核苷酸处理胰岛素抵抗的大鼠增加胰岛素作用29。该治疗看来已经通过一周一次到二次的反义寡核苷酸注射起效，并且可能是一个人类试验的有前途的疗法。其他的推测的对胰岛素信号转导( Table 2

16、)的负性的调节剂最近已经被揭示作为独立的药物靶点。0糖原合酶激酶- 3 ( GSK - 3 )可抑制糖原合成酶以及糖原在muscle继发的堆集，在对抗胰岛素的效力方面有明确的作用30。近来的有效的和有选择性的抑制剂的结果提示体内减低的GSK - 3活性可能实际上胰岛素作用，而且这可以发生在许多阶段31。0 然而，丝氨酸-苏氨酸激酶通过它的在Wnt信号转导途径，对调节细胞增殖和凋亡可能具有重要作用30。含2型环己六醇-5 -磷酸酶-SH2区域( SHIP2)可能经胰岛素介导PI ( 3 ) K激活对脱磷酸关键磷脂(例如，磷脂酰肌醇- 3-磷酸；PtdIns ( 3 ) P)起作用see the

17、review in this issue by Saltiel and Kahn，pages 799806。0该酶最近被证明作为糖尿病靶点，因为杂合的裸鼠胰岛素敏感性增加32。Shoelson和同事最近揭示一个新的和激起兴趣的潜在糖尿病药物靶点33，34。0两条证据表明IkB kinase ( IKK)作为增加蛋白质的丝氨酸或苏氨酸磷酸化作用的介质的重要作用，其有下调胰岛素信号转导的潜能。0首先，高剂量可能招致与IKK抑制有关的胰岛素灵敏度增加；其次，杂合的IKK -裸鼠具有增加胰岛素灵敏度的表现型。0因为肿瘤坏死因子- a ( TNF - a)，一个肥胖有关的胰岛素抵抗潜在调节剂35，可能活

18、化IKK合成物，一个在TNFa介导胰岛素抵抗特异的作用可能implicated33。0同样地、蛋白激酶C - u ( PKCu)可能是辅助的药物靶点，因为增加PKCu活性已经在含脂肪的酸诱导的胰岛素抵抗组织觉察到36。在胰岛素信号转导途径的关键调节剂的阐明无疑将导致2 type糖尿病辅助的药物靶点的发现。肥胖、脂类代谢以及“脂质毒性”靶点考虑到肥胖在发展胰岛素抵抗的过程中的决定的作用及代谢性综合症的其他特征see the reviews in this issue by Zimmet， Alberti and Shaw， pages 782787， and Bell and Polonsky，

19、 788791，减低食欲与/和增加能量消耗的成功的疗法将证明在预防以及治疗2型糖尿病的巨大的效益。0 针对肥胖本身大量的药物靶点正在积极地研究37，38。00举例来说，调节这种靶点， melanocortin 4 receptor ( MCR - 4)激动剂的潜在效益提供改善肥胖以及2型糖尿病的希望。因此，增加天然的MCR - 4对抗剂( Agouti)的表达或本身受体的敲除二者创造一个伴有许多代谢性综合症特色的强的表现型39，40。0一个新的激动人心的进展41就是实现用来调节控制能量代谢中枢性神经内分泌系统的疗法，例如melanocortin途径，可能外周的新陈代谢例如，改变肝脏本身胰岛素作

20、用具有选择性的和有益的影响。0通过对含脂肪的酸中枢抑制的食欲减低的一个新的疗法展望也提供一个有趣的新的该领域针对药物研究途径42。脂肪酸代谢的异常日益地被接受是代谢性综合症和2型糖尿病43的致病原因的重要组分。多脂肪的饲料和增加的循环游离脂肪酸水平( FFAs)显而易见足够导致外周的和肝脏的胰岛素抵抗44。肌肉cells内部类脂物的堆集和肌肉长链fattyacyl - CoA content4增加提示引起胰岛素抵抗45。此外，在郎格罕氏岛之内脂质堆集会削弱胰岛素分泌46。在强化影响肝脏的脂质堆集的高胰岛素血症促进效力方面的一个关键因素是合成代谢的转录因子SREBP - 1，其上调诸如针对脂肪酸

21、synthase的基因47。0这些观察支持一个统一的脂质毒性假说，其陈述代谢性综合症和2型糖尿病可能起因于在肝和肌肉以及胰岛的三酸甘油酯和长链脂肪脂酰CoA的堆集(导致胰岛素介导代谢活动减少)。0实际上， weightreducing激素leptin可能主要地通过预防在这些关键组织减少多脂肪的堆集或脂肪变性在啮齿类的主要地饮食诱发的糖尿病48。以下讨论几个靶点，包括AMP活化蛋白激酶( AMPK)、乙酰辅酶A羧化酶( ACC，脂肪细胞相关补充蛋白30 ( Acrp30)、 PPAR以及PPARa，显示其可能是作为逆转或预防肥胖相关脂质毒性的机制。AMP活化激酶以及乙酰辅酶A羧化酶AMPK是因对

22、细胞能荷减低而活化的49。0过来， ACC， 一个AMPK的关键底物，是适应磷酸化作用而失活。由于ACC催化丙二酰基CoA一个有效力的的脂肪酸氧化和脂肪酸合成第一步的抑制剂的形成， AMPK活化随之而来的ACC失效将导致脂质合成减少和脂肪氧化增加。AMPK活化也导致肝脏的SREBP - 1减少和抑制下游的脂肪形成基因的表达49，50。0此外， AMPK活化机制也包括运动介导的肌肉葡萄糖摄取51，52。0伴有腺苷类似物， 变构AICAR的活化已被证明可产生几个有益的新陈代谢效应，包括肝葡萄糖排出量的抑制和肌肉葡萄糖摄取增加49。0 近来的进一步结果也提示广泛的使用药物二甲双胍抑制肝脏的葡萄糖产生

23、和减少肝脂质沉着症的能力涉及AMPK 活化50。0总而言之，经AICAR活化AMPK的有益的作用和AMPK作为对二甲双胍新陈代谢效应贡献者活化的可能作用， 提供了一个作为新的疗法的针对AMP活化靶点的强的理论基础。0ACC也是一个令人兴奋的独立的药物靶点，因为小鼠缺乏两个主ACC亚型( ACC2)的一个，特征为脂肪酸氧化增加伴有明显地体重减少和脂肪过多53。ACC对其的抑制程度可能防止糖尿病， 然而没有完全地确定。脂肪细胞补充-关联蛋白30Acrp30，或adiponectin，分泌物脂肪细胞的Mr 30，000特殊蛋白质，最近证明在小鼠产生有益的新陈代谢效应，包括能够减少葡萄糖、三酸甘油酯和

24、自由脂肪酸5456。0该推测的激素可能也在胰岛素抵抗的动物模型导致组织脂肪酸氧化和减少组织脂肪变性54，56。0也提示在增加肝脏的胰岛素作用的辅助的急性效应550所以，两方的重组Acrp30衍化物或小的分子Acrp30 -模仿合成物可被视为新疗法。带来许多治疗的靶点PPARs是配位体活化转录因子( members of the nuclear receptor family)，其提供一个对代谢性综合症的有前途疗法。已知的PPAR配位体有益的作用主要地是与可能改善脂质毒性机制一致。PPAR是针对胰岛素敏化thiazolidinedione (TZD) drugs的卓越的分子靶点57，58。令人惊

25、讶地， TZD这类药物出现10多年其机制才被揭示。0因为TZDs具有仅一个合适的纯粹的效力和几个副作用，许多研究者已经从事于探索改善作为潜在药物PPAR配体。伴有明显地增加受体效力和选择性的新化合物最近被发现。由PPAR调节胰岛素灵敏度的一个流行假说涉及到PPAR关于在脂肪组织(哪里它最丰富地表达)基因转录的基本效力，其最终导致在肌肉和肝胰岛素作用改善Fig.0】 4。PPAR的直接活化导致脂肪细胞基因诸如那些针对脂蛋白脂肪酶和脂肪酸运送者1基因的诱导，其反过来有助于分别降下三酸甘油酯和FFA水平61。因为FFAs和TNF - a两个都是潜在胰岛素抵抗的全身介质、这种作用很可能有助于增加胰岛素

26、灵敏度的PPAR活化的功效。由于全身脂质有效性减少，肌肉脂质水平也可减少62。近来的阐明由PPAR调节和涉及胰岛素灵敏度基因的努力已经把几个针对药物发现研究关心的领域弄清楚。0在以下论述的一些例子中，想像的下游的靶点PPAR(Fig.4。利用PCR - differential messenger RNA display， DNA microarrays和相关技术6365识别6365。抵抗素是一个由明显的对抗胰岛素能力的脂肪组织分泌的新的蛋白质，尽管抵抗素的脂肪表达最初报道由罗格列酮（rosiglitazone）抑制，对该发现后来产生疑问66。针对丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehyd

27、rogenase kinase 4，PDK4）基因的肌肉表达被由伴有PPAR激活剂大鼠的体内治疗抑制65。PDK4抑制的净效果（the net effect）将增加丙酮酸脱氢酶活性和增加葡萄糖利用。0外周的组织，11b羟甾醇脱氢酶1型 ( 11bHSD1)催化可的松转化到活化的糖皮质激素，皮质醇。根据裸鼠11bHSD1的表面上胰岛素-易感的表现型，该酶的抑制已经提示作为潜在针对代谢性综合症的药物靶点67。0由脂肪组织PPAR激动剂抑制的11bHSD1将似乎提供针对该靶电的进一步证明68。0同样，在动物56，69和人类70PPAR的体内活化最近也被证明增加循环Acrp30水平。考虑到如上所述的重

28、组体Acrp30的有益的作用，该发现显示吸引人的针对胰岛素敏化的潜在机制和更进一步鼓励追踪Acrp30作为靶点。 PPAR-介导的一个适配器蛋白质的，Cbl 相关蛋白 (CAP)的表达，也提示在PPAR和脂肪细胞的胰岛素致敏性之间的令人兴奋的联系。ref71， and see the review in this issue by Saltiel and Kahn， pages 799806。一个密切相关的核受体，PPARa，是针对脂质调节药物的fibrate class的分子靶点57。考虑到fibrate治疗对冠状动脉硬化性心脏病的潜在利益，特别是伴有糖尿病和代谢性综合症72病人，以及近来的

29、观察提示一个独立的胰岛素敏化效应的PPARa激动剂73(其可能起因于肌肉脂质含量减少74)，附加的PPARa活性和PPAR激动剂活性的结合已经proposed75。因为TZD以及fibrate类药物的临床逆作用的明晰性，应作为单一的实体开发两个作用机理的安全的和有效的胰岛素致敏和脂质改变的合成物。基于PPARs功能如同其他的核受体诸如雌激素受体的事实可以认为组织或基因特异的作用的化合物是能够识别的。0至于雌激素受体，如他莫昔芬部分激动剂的结合与替换受体构造，不同的轮廓受体有关辅因子的潜力以及对抗传统激动剂如雌二醇选择性的生物学反应相联系76。0尽管介导PPAR活化的有害的以及有益的作用的特异的

30、基因还有待于完全地检定，还存在机会：测定完全的对抗部分激动剂的活体外概貌以及体内测试选择的合成物筛选以筛选其改善治疗指数。未来发展方向我们对有助于区别代谢性综合症和2型糖尿病的病理生理的特性的途径以及分散蛋白质的集体知识库在飞快地扩展。其动量是以这些为能源的：由清楚的人类基因组序列以及分子技术（如DNA microarrays 和基因敲除）提供潜力，以及对人类和模型物种潜在疾病基因的识别。如上所述，新发现药物靶点的例子强烈提示新近识别的罹病性元件的增加将产出一个更广泛的针对治疗干预的潜在疗法。0除小的“传统性”受体或酶靶点的分子调制器之外，研究能够识别辅助蛋白质的治疗剂如GLP 1 类似物以及

31、甚至更多新疗法，如基于反义寡核苷酸的疗法。老药作用机制的深入研究对新近发现的几个药物靶电提供了证明。0在此方向进一步的努力可能是卓有成效的。考虑到0代谢性综合症和2型糖尿病发病的遗传性和环境因素的多因子性质，检定疾病“亚表形（sub- phenotypes）”和特异性遗传标志的进一步的努力有可能转化为更多有选择性的疗法，量体裁衣地针对病人的明晰亚群或有发展成疾病风险的患者。0这些个体可根据特异性表形或明确的生理学扰乱的更特异的临床标记加以确认。0 参考文献1. Kopelman， P. G. & Hitman， G. A. Diabetes. Exploding Type II. Lancet

32、 352， SIV5 (1998).2. Amos， A. F.， McCarty， D. J. & Zimmet， P. The rising global burden of diabetes and its complications:estimates and projections by 2010. Diabet. Med. 14(Suppl. 5)， S5S85 (1997).3. UKPDS. UK prospective diabetes study 33: intensive blood glucose control with sulphonylureas or insul

33、in compared with conventional treatment and risk of complications with type 2 diabetes. Lancet 352， 837853 (1998).4. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel 24862496 (2001).5. Haffner， S. M.， Lehto， S.， Ronnemaa， T.， Pyorala， K. & Laakso， M. M

34、ortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 339， 229234 (1998).6. DeFronzo， R. A.， Bonadonna， R. C. & Ferannini， E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabet. Care 15， 31836

35、8 (1992).7. Unger， R. H. Glucagon physiology and pathophysiology. N. Engl. J. Med. 285， 443449 (1971).8. Roden， M. et al. The roles of insulin and glucagon in the regulation of hepatic glycogen synthesis and turnover in humans. J. Clin. Invest. 97， 642648 (1996).9. Shah， P.， Vella， A.， Basu， R.， Sch

36、wenck， W. F. & Rizza， R. A. Lack of suppression of glucagons contributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85， 40534059 (2000).10.Connell， R. D. Glucagon antagonists for the treatment of type 2 diabetes. Exp. Opin. Ther. Patents 9， 7

37、01709 (1999).11.Brand， C. L. et al. Immunoneutralization of endogenous glucagon with monoclonal glucagons antibody normalizes hyperglycemia in moderately streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 37， 985993 (1994).12.Unson， C. G.， Andreu， D.， Gurzenda， E. M. & Merrifield， R. B. Synthetic peptide an

38、tagonists of glucagon. Proc. Natl Acad. Sci. USA 84， 40834087 (1987).13.Petersen， K.， Sullivan， J.， Amatruda， S. J.， Livingston， J. & Shulman， G. Diabetologia 42(Suppl.)， A42 (1999).14.Treadway， J. L.， Mendys， P. & Hoover， D. J. Glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of type 2 diabetes

39、mellitus. Exp. Opin. Invest. Drugs 10， 439454 (2001).15.Magnusson， I.， Rothman， D. L.， Katz， I. D.， Shulman， R. D. & Shulman， G. I. Increased rate of gluconeogenesis in Type II diabetes mellitus: a 13C nuclear magnetic resonance study. J. Clin. Invest. 90， 13231327 (1992).16.Zhang， B. & Moller， D. E

40、. New approaches in the treatment of type 2 diabetes. Curr. Opin. Chem. Biol. 4， 461467 (2000).17.Parker， J. C. et al. Plasma glucose levels are reduced in rats and mice treated with an inhibitor of glucose-6-phosphate translocase. Diabetes 47， 16301636 (1998).18.Porte， D. J. Banting Lecture 1990: b

41、eta-cells in type II diabetes mellitus. Diabetes 40， 166180 (1991). 19.Drucker， D. J. The glucagon-like peptides. Endocrinology 142， 521527 (2001).20.Miyawaki， K. et al. Glucose intolerance caused by a defect in the entero-insular axis: a study in gastric inhibitory polypeptide knockout mice. Proc.

42、Natl Acad. Sci. USA 96， 1484314847 (1999).21.Edwards， C. M. et al. Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans. Diabetes 48， 8693 (1999).22.Marguet， D. et al. Enhanced insulin secretion and improved glucose tolerance in mice lacking CD26. Proc. N

43、atl Acad. Sci. USA 97， 68746879 (2000).23.Demuth， H.-U. et al. Single dose treatment of diabetic patients by the DP IV inhibitor P32/98. Diabetes 49(Suppl. 1)， A102 (2000).24.Ahren， B. et al. Inhibition of DPPIV by NVP DPP728 improves metabolic control over a 4 week period in type 2 diabetes. Diabet

44、es 50(Suppl. 2)， A104 (2001).25.Zhang， B. et al. Discovery of a small molecule insulin mimetic with antidiabetic activity in mice. Science 284， 974977 (1999).26. Goldstein， B. J.， Li， P. M.， Ding， W. D.， Ahmad， F. & Zhang， W. R. in Vitamins and Hormones Advances in Research and Applications Vol. 54

45、(ed. Litwack， J.) 6796 (Academic， San Diego， 1998).27.Cohen， N. et al. Oral vanadyl sulphate improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 95， 25012509 (1995).28. Elchebly， M. et al. Increased insulin sensitivity and ob

46、esity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-1B gene. Science 283， 15441548 (1999).29.Bush， E. N. et al. Treatment of Zucker diabetic fatty rats with antisense oligonucleotide to phosphotyrosine phosphatase-1B for 5 weeks halts development of diabetes. Diabetes 50(Suppl. 2)，A81

47、(2001). 30.Weston， C. R. & Davis， R. J. Signaling specificitya complex affair. Science 292， 24392440 (2001). 31.Henriksen， E. J. et al. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors potentiate glucose tolerance and muscle glycogen synthase activity in the Zucker Diabetic Fatty Rat. Diabetes 50(Suppl. 2)， A2

48、79 (2001).32. Clement， S. et al. The lipid phosphatase SHIP2 controls insulin sensitivity. Nature 409， 9297 (2001).33.Yuan， M. et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkb. Science 293， 16731677 (2001).34.Kim， J. K. et al. Prevention

49、 of fat-induced insulin resistance by salicylate. J. Clin. Invest. 108， 437446 (2001).35.Moller， D. E. Potential role of TNFa in the pathogenesis of insulin resistance and type II diabetes. Trends Endocrinol. Metab. 11， 212217 (2000).36.Shulman， G. I. Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Cl

50、in. Invest. 106， 171176 (2000).37.Moller， D. E. & Van der Ploeg， L. H. T. in Handbook of Experimental Pharmacology: Obesity Pathology and Therapy (eds Lockwood， D. & Heffner， T.) 404426 (Springer， Berlin， 2000).38. Spiegelman， B. M. & Flier， J. S. Obesity and the regulation of energy balance. Cell 1

51、04， 531543 (2001).39. Klebig， M. L.， Wilkinson， J. E.， Geisler， J. G. & Woychik， R. P. Ectopic expression of the agouti gene in transgenic mice causes obesity， features of type II diabetes， and yellow fur. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92， 47284732 (1995).40.Huszar， D. et al. Targeted disruption of the

52、melanocortin-4 receptor results in obesity. Cell 88， 131141 (1997).41.Obici， S. et al. Central melanocortin receptors regulate insulin action. J. Clin. Invest. 108， 10791085 (2001).42. Loftus， T. M. et al. Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors. Scien

53、ce 288， 23792381 (2000).43.McGarry， J. D. What if Minkowski had been ageusic? An alternative angle on diabetes. Science 258， 766770 (1992).44.Ruderman， N. B.， Saha， A. K.， Vavvas， D. & Witters， L. A. Malonyl-CoA， fuel sensing， and insulin resistance. Am. J. Physiol. 276， E1E18 (1999).45.Krssak， M. et al. Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a 1H NMR spectroscopy study. Diabetologia 42， 113116 (1999).46.Unger， R. H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-depen