第三节药物制剂稳定性实验方法

1、药剂学1药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药剂教研室药剂教研室张娜张娜药剂学2第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法和稳定化方法n第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药剂学3第一节第一节 概述概述一、意义一、意义药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂在是考察药物制剂在制备制备和贮存期和贮存期间可能发生的间可能发生的n质量质量变化变化和影响因素，和影响因素，n增加药物制剂稳定性的各种增加药物制剂稳定性的各种措施措施，n预测药物制剂预测药物制剂有效期有效期的

2、方法等。的方法等。 药物制剂要求：药物制剂要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。药剂学4第一节第一节 概述概述药物制剂稳定性包括药物制剂稳定性包括三方面：三方面： n化学化学稳定性：稳定性：水解、氧化水解、氧化 n物理物理稳定性：稳定性：混悬剂结块，乳剂分层混悬剂结块，乳剂分层 n生物学生物学稳定性：稳定性：微生物的污染微生物的污染 药剂学5二、化学动力学原理二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：n药物降解的药物降解的机理机理；n药物降解速度的药物降解速度的影响因素影响因素；n药物制剂药物制剂有效期有效期的预测及其稳定性的评的预测及其稳定性的评价

3、；价；n防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。药剂学6药物降解公式药物降解公式: k:反应速度常数反应速度常数 c:反应物浓度反应物浓度n：反应级数：反应级数 t:反应时间反应时间n可以等于可以等于0，1，2称为零级、一级、二称为零级、一级、二级级反应反应d cd t= k cn药剂学7第一节 概述级数级数微分式微分式积分式积分式 0 c=-kt+c0 1 2 dcdt= kcck= dtdc2lgc=kt2.303lgc01c= kt1c0dcdt= k药剂学8级级数数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与c0有关有关00.1 c0 kc02

4、k有关有关10.1054 k0.693 k无关无关药剂学9三、化学降解主要途径三、化学降解主要途径（一）水解反应（一）水解反应n酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）n酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）其它n异构化，聚合，脱羧异构化，聚合，脱羧药剂学10（一）水解反应（一）水解反应易水解药物易水解药物: :酯类、酰胺类酯类、酰胺类n酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）n盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 n酯类水解产生酸性物质，酯类水解产生酸性物质， 灭菌后灭菌后phph下降，有水解下降，有水解 药剂学11（一）水解反应（一）水解反应酰胺类酰胺

5、类（包括内酰胺）（包括内酰胺）n氯霉素、青霉素类、头抱菌素类氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的（不稳定的内酰胺环内酰胺环 ）药剂学12（二）氧化反应（二）氧化反应n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）n烯醇类（维生素烯醇类（维生素c c）n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）n光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响 药剂学13第二节第二节 影响药物制剂稳定性的影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法因素和稳定化方法n处

6、方因素处方因素nph与广义的酸碱、溶剂、与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料离子强度、辅料n外界因素外界因素（环境）（环境）n温度、光线、空气、湿度与水分、温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等金属离子、包装材料等药剂学14一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法（一）（一）phph与广义的酸碱与广义的酸碱水解反应水解反应，极易受，极易受h h+ + 或或ohoh- - 的催化，的催化， 反应速度常数为反应速度常数为k=k0+khk=k0+kh+ +hh+ +koh+koh- -ohoh- - phph低时有低时有 lgk=lgkhlgk=lgkh+ + - ph

7、 - phphph高时有高时有 lgk=lgkohlgk=lgkoh- - + lgkw + ph + lgkw + ph （一）（一）ph与广义的酸碱与广义的酸碱 phph 速度图速度图 ，最稳定最稳定phmphm ： lgk phm ph药剂学16（一）（一）phph与广义的酸碱与广义的酸碱ph调节剂：调节剂：n稳定性、溶解度、药效稳定性、溶解度、药效 n盐酸或氢氧化钠；盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱：与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱氨茶碱-乙二胺；乙二胺； 马来酸麦角新碱马来酸麦角新碱-马来酸马来酸n缓冲对缓冲对注意广义酸碱催化注意广义酸碱催化（二）、溶剂（二）、溶剂溶剂的介电

8、常数（溶剂的介电常数（ ）不同，）不同，k不同不同 lgk = lg k - k:水解速度常数水解速度常数 :介电常数介电常数 k ：溶剂的溶剂的 为无穷时的水解速度常数为无穷时的水解速度常数 za、zb：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）kzazb （二）溶剂（二）溶剂同号反应，同号反应，k ，异号反应异号反应，k lgk zazb = - lgk zazb = 0 zazb = + 1/ （三）离子强度（三）离子强度( )lgk = lgk0 + 1.02zazb k:药物降解速度常数药物降解速度常数 k0: =0时的时的k za、zb：药物或催化离子所带电荷（药物或

9、催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度：离子强度（三）离子强度（三）离子强度( )n相同电荷相同电荷, ,，k k , ,相反电荷相反电荷, ,，k k , , lgk zazb = + lgk0 zazb = 0 zazb = - 药剂学21（四）辅料（四）辅料n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁）乙酰水杨酸钙（镁） ph 乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 药剂学22二、外界因素（环境）二、外界因素（环境）（一）温度（一）温度 温度温度 ，反应速度

10、，反应速度 t=10，反应速度加快反应速度加快2-4倍倍 arrheniusarrhenius 公式：公式： k=aee/rt k：反应速度常数，：反应速度常数，a：频率因子，：频率因子， e：活化能，：活化能，r：气体常数：气体常数 t：绝对温度：绝对温度药剂学23（二）光线（二）光线n波长越短，能量越大波长越短，能量越大，紫外线，紫外线 n药物药物（光敏物质）（光敏物质）光光 氧化氧化（光化降解）（光化降解）n 2 2的降压药硝普钠可耐受的降压药硝普钠可耐受115115热压灭菌热压灭菌， n 5 5的硝普钠葡萄糖注射液，的硝普钠葡萄糖注射液， 阳光下阳光下1010分钟分钟分解分解13.51

11、3.5， 室内光线下，室内光线下，半衰期为半衰期为4 4小时。小时。 药剂学24（三）空气（氧气）（三）空气（氧气） 溶液中、容器中溶液中、容器中（氧化药物）（氧化药物） （1）排除氧气）排除氧气 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧气），水中不含氧气）， 惰性气体惰性气体饱和溶液。饱和溶液。 容器中：容器中：充惰性气体充惰性气体（co2、n2），）， 抽真空。抽真空。药剂学25（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶

12、性油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（：叔丁基对羟基茴香醚（bha）、）、 二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（bht）、生育酚等）、生育酚等 n 注意适用条件注意适用条件药剂学26（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂抗氧剂的协同剂：n显著增强抗氧剂的效果，显著增强抗氧剂的效果，n枸橼酸、酒石酸等。枸橼酸、酒石酸等。药剂学27（四）湿度与水分（四）湿度与水分n 固体制剂固体制剂接触水分，在表面形成液接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。分解。n - 临界相对湿度（临界相对湿度（crh）药剂学28（五）金属离子（五）金属离子n 催化氧化反应

13、速度；催化氧化反应速度；n0.0002m的的cu2+可使可使维生素维生素c c氧化反氧化反应加快应加快10000倍。倍。n避免生产过程、原辅中带入，避免生产过程、原辅中带入，n加螯合剂：加螯合剂：n依地酸盐依地酸盐(edta)、枸橼酸、酒石酸等、枸橼酸、酒石酸等药剂学29（六）包装材料（六）包装材料隔绝隔绝热、光、水、氧热、光、水、氧，不与药物反应，不与药物反应， （1）玻璃玻璃，棕色玻璃，棕色玻璃 （2）塑料塑料：透湿、透气、吸着性：透湿、透气、吸着性 （3）金属金属 （4）橡胶橡胶-塞子、垫圈等塞子、垫圈等 “ “装样试验装样试验”， 药剂学30三、固体药物制剂稳定性的特点三、固体药物制剂

14、稳定性的特点 自学自学药剂学31四、药物制剂稳定性的其它方法四、药物制剂稳定性的其它方法n改进剂型及生产工艺改进剂型及生产工艺n制成固体制剂制成固体制剂(青霉素青霉素-粉针粉针)n制成微囊或包合物制成微囊或包合物(维生素维生素a-微囊；微囊；薄荷油薄荷油-包合物包合物)n直接压片或包衣直接压片或包衣药剂学32四、药物制剂稳定性的其它方法四、药物制剂稳定性的其它方法n制成难溶性盐制成难溶性盐n青霉素青霉素g钾盐钾盐-普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素g (1:250)n改善包装改善包装 药剂学33第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指收载了药

15、物稳定性试验指导原则，导原则，n申报新药申报新药必须进行稳定性研究，必须进行稳定性研究，n考察原料药或药物制剂在考察原料药或药物制剂在温度、湿度、温度、湿度、光线光线的影响下随的影响下随时间时间变化的规律，变化的规律，n确定药品确定药品有效期有效期。药剂学34第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n留样观察法留样观察法n加速实验法加速实验法温度温度加速试验加速试验湿度湿度加速试验加速试验 光光加速试验加速试验药剂学35第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n一、室温留样考察一、室温留样考察n按市售包装，在按市售包装，在温度温度（2525 2 2）、相对湿

16、、相对湿度（度（6060 1010）% %的条件下放置的条件下放置1212个月个月，每每3 3个月取样一次，考察个月取样一次，考察388388页项目。页项目。6 6个月个月的数据用于的数据用于新药申报临床研究新药申报临床研究，1212个月个月的数据用于的数据用于申报生产申报生产， 1212个月后继续考察，以确定药品的个月后继续考察，以确定药品的有效期有效期。 反应实际问题，反应实际问题，但时间长，不易及时纠正但时间长，不易及时纠正药剂学36二、加速试验二、加速试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验 （1 1）预试验）预试验 供试品开口置容器中供试品开口置容器中，6060放置放置1010天，天

17、，第第5 5、1010天取样天取样，检测稳定性重点考察项检测稳定性重点考察项目目，同时同时考察考察风化失重情况风化失重情况 。 （2 2）正式试验）正式试验药剂学37（一）温度加速试验（一）温度加速试验（2）正式试验）正式试验 a 常规试验常规试验（固体制剂）（固体制剂） 恒温恒温：40 ，恒湿恒湿：rh75% 每月取样分析，每月取样分析， 3 3个月资料个月资料 用于新药申报临床试验，用于新药申报临床试验， 6 6个月资料个月资料 用于申报生产。用于申报生产。药剂学38（一）温度加速试验（一）温度加速试验 b 经典恒温法经典恒温法（液体制剂）（液体制剂） 以一级反应为例以一级反应为例 药剂学

18、39b 经典恒温法经典恒温法不同温度下定时取样测定含量，不同温度下定时取样测定含量，c-tlgc-t回归得直线方程，回归得直线方程， 斜率斜率m=-k/2.303 得得该温度该温度下的反应速度常数下的反应速度常数 k药剂学40b 经典恒温法经典恒温法根据根据arrhenius公式公式: lgk = -e/(2.303rt) + lg a; lgk-1/t回归得回归得直线方程，求得直线方程，求得e、 lg a将上述直线外推将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为为暂定有效期暂定有效期） 药剂学41 举例

19、举例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶单位的某抗生素溶液，在液，在2525下放置一个月其含量变为每毫下放置一个月其含量变为每毫升含升含600600单位。若此抗生素的降解服从一级单位。若此抗生素的降解服从一级反应，反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？天时的含量为多少？ （2 2）半衰期为多少？）半衰期为多少？ （3 3）有效期为多少？）有效期为多少？药剂学42n解：解：（1）求）求k： n 由由c =c0 e k/rt 可知：可知：k=（2.303t）logc0/cn k=（2.30330）log800/600=0.0096天天 1n 0.0096=（2.3

20、0340）log800/cn c =545单位单位n （2）求半衰期：）求半衰期：n t1/20.693/0.0096 = 72.7天天n （3）求有效期：）求有效期：n t0.90.1054/0.0096 = 11天天药剂学43（一）温度加速实验（一）温度加速实验c 简便法简便法d q10法法 自学自学e 线性变温法线性变温法 药剂学44（二）湿度加速实验（二）湿度加速实验恒湿条件恒湿条件: 25 : 25 naclnacl饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度7575）, ,knokno3 3饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度92.592.5）样品：去包装样品：去包装 温度：温度： 25

21、c湿度：湿度：75%、 90%时间：时间：10天天 检查：检查：第第5 5、1010天检查天检查 p388项目项目+吸湿量吸湿量药剂学45（三）光加速实验（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，供试品开口放置在光照仪器内，于照度为于照度为（45004500 500500）lxlx的条件下，的条件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样，天取样，考察考察388388页项目，和外观变化。页项目，和外观变化。lux 拉克斯药剂学46药品的有效期药品的有效期n国家规定国家规定: :药品的包装标签上必须标明有药品的包装标签上必须标明有效期，效期，n其表达方式其表达方式按年月顺序按年

22、月顺序。n年年份要用份要用四位四位数字表示，数字表示，月月份要用份要用两位两位数表示（数表示（1 1至至9 9月份数字前须加月份数字前须加0 0）。）。n例如一般可表示为：有效期至例如一般可表示为：有效期至20022002年年1111月或有效期至月或有效期至2002.092002.09。药剂学47本章要求本章要求n熟练掌握熟练掌握影响制剂稳定性的因素及影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法法和数据处理方法; ;n掌握掌握药物制剂化学降解的途径，稳药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法定性的简便实验法; ;n了解了解制剂稳定性的特点及影响因素制剂稳定性的特点及影响因素药剂学48练习题