第六章3降血脂药zhiyao09

1、第六章第六章 3 3 降血脂药降血脂药 概述概述动脉粥样硬化及冠心病与血脂含量尤其是胆固醇及甘油三酯含量过高、脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。血脂血脂 blood -lipid 发福发福? 心脑血管疾病心脑血管疾病 肥胖肥胖 使仪态不美，丧失自信使仪态不美，丧失自信 严重危及生命健康严重危及生命健康血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类游离胆固醇（游离胆固醇（ch） 胆固醇酯（胆固醇酯（ce） 甘油三酯（甘油三酯（tg） 磷脂（磷脂（pl）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）脂蛋白系统脂蛋白系统（cm、vldl、ldl、hdl）血浆血浆一、血脂与脂蛋白：一、血脂

2、与脂蛋白：二、血浆脂质代谢紊乱：二、血浆脂质代谢紊乱：极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（vldl）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（ldl）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（idl）浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（hdl）浓度）浓度 230mg/100ml 230mg/100ml甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、超过正常浓度的

3、胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白载脂蛋白b 能促进动脉粥样硬化的形成和能促进动脉粥样硬化的形成和发展发展 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响良影响 血浆中高密度脂蛋白血浆中高密度脂蛋白hdl或或hdl-胆固醇及胆固醇及载脂蛋白载脂蛋白a低于正常浓度，也易发生动脉粥低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关样硬化，呈负相关 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗是治疗心脑血管疾病心脑血管疾病的重要手段的重要手段三、高脂血症：三、高脂血症： 主要是指血浆中主要是指血浆中cm、vldl和和ldl高于正常值，高于正常值

4、， 1970年世界卫生组织将其分为六型。年世界卫生组织将其分为六型。 通常通常型均能引起动脉粥样硬化。型均能引起动脉粥样硬化。 tg:甘油三酯甘油三酯 tc总胆固醇总胆固醇动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，asas） 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑

5、血管病和周围血管病。管病和周围血管病。 类型类型 脂蛋白脂蛋白血脂血脂 ab cm ldlvldl、ldl idlvldl cm、vldl tc tgtc tc tgtc tg tgtc tg as的治疗：的治疗：早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆 固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以适固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。具有抗具有抗as作用的药物统称为抗动

6、脉粥样硬化药作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）。目前常用的主要是）。目前常用的主要是调血脂药（调血脂药（lipid regulators）。）。 调血脂药：调血脂药：通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗高脂血症及产生抗高脂血症及产生抗as作用。作用。（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂还原酶抑制剂 植物固醇类植物固醇类（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸

7、类烟酸类 苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类降血脂药主要有：降血脂药主要有：1 1、羟甲戊二酰辅酶、羟甲戊二酰辅酶a a 还原酶抑制还原酶抑制剂。剂。2 2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物 苦丁茶 (辫状） 降血压、血脂佳品血脂偏高者少食牛羊肉血脂偏高者少食牛羊肉木糖醇吃太多会让血脂升高误解误解3 可完全代替糖可完全代替糖木糖醇和葡萄糖、木糖醇和葡萄糖、蔗糖一样都是由碳、氢、蔗糖一样都是由碳、氢、氧元素组成的碳水化合氧元素组成的碳水化合物，木糖醇在代谢初始，物，木糖醇在代谢初始，可能不需要胰岛素参加，可能不需要胰岛素参加，但在代谢后期，就需要但在代谢后期，就需要胰岛素的促进。

8、因此，胰岛素的促进。因此，木糖醇不能纠正糖尿病木糖醇不能纠正糖尿病人糖代谢紊乱的状况，人糖代谢紊乱的状况，也不能降低血糖、尿糖、也不能降低血糖、尿糖、改善临床症状。糖尿病改善临床症状。糖尿病人不宜多食木糖醇。人不宜多食木糖醇。胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料伯羟基伯羟基甲羟戊酸甲羟戊酸胆固醇胆固醇 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用乙酰辅酶乙酰辅酶a羟甲戊二

9、酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a 1、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 （1）胆汁酸螯合剂）胆汁酸螯合剂-影响胆固醇吸收和转影响胆固醇吸收和转化的药物（胆汁酸结合树脂类药）化的药物（胆汁酸结合树脂类药） 胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循可被重吸收形成肝肠循环。胆固醇生成胆汁酸的过程需环。胆固醇生成胆汁酸的过程需-羟化酶催化，羟化酶催化，胆汁酸能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的胆汁酸能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。合成。 本类药物作为本类药物作为阴离子交换树脂

10、阴离子交换树脂，口服后不被，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有常用药物有考来烯胺考来烯胺和考来替泊。和考来替泊。 colestyramine（消胆胺、降脂树脂（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，离子交换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。高脂蛋白血症的治疗。 colestyrami

11、necolestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆汁酸对肝细胞微粒体汁酸对肝细胞微粒体- -羟化酶的抑制，加速胆固醇转化羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。同时，因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁为胆汁酸。同时，因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。酸，故其与胆汁酸络合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。以上

12、作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低。以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低。 与普罗布考合用，具有降脂协同作用，且不良反应减与普罗布考合用，具有降脂协同作用，且不良反应减少。少。考考 来来 烯烯 胺（胺（colestyramine） colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。是目前最安全的降胆固醇药物。 本药主要治疗本药主要治疗a型高脂蛋白血症，选择用于家型高脂蛋白血症，选择用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性。可与低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性。可与烟酸或烟酸或hmg-coa还原酶

13、抑制剂合用。还原酶抑制剂合用。 同类药物考来替泊（同类药物考来替泊（colesipol），又称降胆），又称降胆宁 、 降 脂 树 脂宁 、 降 脂 树 脂 号 。 作 用 、 临 床 应 用 同号 。 作 用 、 临 床 应 用 同colestyramine。 【临床应用临床应用】作用作用 在肠道中与胆汁酸结合：在肠道中与胆汁酸结合：n 食物中脂类吸收；食物中脂类吸收；n 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用；阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用；n 促肝中促肝中chch转化为胆汁酸；转化为胆汁酸；n 肝细胞表面肝细胞表面ldlldl受体受体，活性，活性。 tc20%tc20% ldl-c25% ldl-c2

14、5%血液血液 内源性胆固醇在细胞质中完成内源性胆固醇在细胞质中完成 由乙酸经由乙酸经26步生物合成步生物合成 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a还原酶还原酶-合成全过程中合成全过程中的限速酶的限速酶 能催化能催化hmg-coa还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸 为体内胆固醇合成的关键为体内胆固醇合成的关键 血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内2/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰coa生物合成胆固醇共26步反应，其中由限速酶。如下。coo-scoaohmeohmg-coa还原酶coo-scoaohmeho 1976 endo 桔青霉菌桔青霉菌 compac

15、tin1979 endo 红曲霉菌红曲霉菌 monacolin k1980 albe 土曲霉菌土曲霉菌 mevinolin 他汀类洛伐他汀他汀类洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin) 发展史发展史 1976年桔青霉菌的培养提取物中年桔青霉菌的培养提取物中发现康帕定（发现康帕定（compactin）抑制抑制hmgcoa还原酶，能明显降低血浆胆还原酶，能明显降低血浆胆固醇固醇发现后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了后来又从红曲霉素，土

16、曲霉素培养液发现了lovastatin康帕定（康帕定（compactin）lovastatin得到得到compactin的活性代谢物普伐他汀的活性代谢物普伐他汀lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物-simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究对药物的疗效和作用机制进行了研究simvastadinlovastatin普伐他汀普伐他汀羟基内酯结构与还原酶的四面体结构十分相似n3-羟羟-3-甲戊二酸单酰辅酶甲戊二酸单酰辅酶a（hmg-coa）还）还原酶抑制剂亦称他汀类药物，原酶抑制剂亦称他汀类药物，1976年被年被endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固等从霉菌的培养液

17、中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀醇血症的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他汀（）和洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀（）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀（为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。 1调血脂作用调血脂作用 本药对肝脏有高度的选择性。口服

18、后本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量依赖性地降低血浆能剂量依赖性地降低血浆tc 和和ldl-c水平。大剂量时可水平。大剂量时可降低血浆降低血浆tg水平和略升高水平和略升高 hdl-c水平水平, 但作用不如苯氧但作用不如苯氧酸类。久用可促使动酸类。久用可促使动as斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。程度。 作用机制：作用机制：是化学结构中开环羟基酸部分与是化学结构中开环羟基酸部分与hmg-coahmg-coa的的化学结构十分类似化学结构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制竞争性地抑制hmg-coa还原酶。还原酶。hm

19、g-coa还原酶是合还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，成胆固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。使胆固醇含量减少。 2对血管平滑肌的作用对血管平滑肌的作用 lovastatin能抑制血管平滑能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，为该类常用肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，为该类常用药物中作用较强者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的药物中作用较强者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌细胞内表达、调节血管平滑肌细胞内ca2+含量等有关。含量等有关。 【药理作用及机制药理作用及机制】药理作用及机制药理作用

20、及机制n1 1调血脂作用：调血脂作用：nldl-cldl-ctctctg, tg, 略略hdl-chdl-c。n特点：剂量依赖性，特点：剂量依赖性，2 2周疗效明显，周疗效明显，4 46 6周达高峰，长期应用可维持疗效。周达高峰，长期应用可维持疗效。 作用机制作用机制 n竞争性抑制竞争性抑制hmg-coa还原酶，还原酶， ch合成。合成。n代偿性增加代偿性增加ldl受体数量及活受体数量及活 性。性。n减少肝脏减少肝脏vldl的合成及释放。的合成及释放。活性必须开环后起作用 lovastatin lovastatin在结构上分为在结构上分为3 3部分，六氢萘环的母核，四部分，六氢萘环的母核，四氢

21、吡喃基（或叫作六元内酯氢吡喃基（或叫作六元内酯环），环），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)(simvastatin)结构较洛结构较洛伐他汀多一个甲基，伐他汀多一个甲基，二者均为无活性前二者均为无活性前药，在体内六元内酯药，在体内六元内酯水解转化为水解转化为-羟基酸羟基酸故能抑制羟故能抑制羟甲戊二酰辅酶甲戊二酰辅酶a a还原酶，导致体内胆还原酶，导致体内胆 固醇合成受阻。固醇合成受阻。oomecoohhohohpravastatinnmemehohocoohffluvastatin 这类药物选择性强，疗效确切，这类药物选择性强，疗效确切，能显著降低

22、能显著降低ldl(ldl(低密度脂蛋白低密度脂蛋白) )中胆中胆固醇水平，并能提高血浆中高密度固醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白（脂蛋白（hdlhdl）的水平。副作用较少。）的水平。副作用较少。洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)(lovastatin)对杂合性家对杂合性家族性高胆固醇血症，严重或轻度原族性高胆固醇血症，严重或轻度原发性高胆固醇血症疗效显著，能明发性高胆固醇血症疗效显著，能明显降低冠心病发病率和死亡率。具显降低冠心病发病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌水解。有肌毒性，致横纹肌水解。洛伐他丁 lovastatin lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为（

23、羟甲戊二酰辅酶a hmg-coa）还原酶的有效抑制剂 lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 可竞争性抑制hmg-coa还原酶 选择性高 能显著降低ldl水平 并能提高血浆中hdl水平 当hmg-coa还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上ldl受体数量增加和活性增强，大量ldl被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少lovastatin 的体内代谢 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应好，无严重不良反应

24、 化学结构复杂化学结构复杂异构体多异构体多, 合成不易合成不易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的hmg-coa还原还原酶抑制剂酶抑制剂 对氟苯基取代的吲哚环系统 氟伐他丁能直接抑制肝脏的hmg-coa还原酶 不良反应较多不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用目前临床上已比较少用不不良反应较多，易形成胆结石。良反应较多，易形成胆结石。oomeclmemeo化学名为化学名为2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基丙酸甲基丙酸乙酯乙酯(2-(4-chlorophe

25、noxy)-2- (2-(4-chlorophenoxy)-2- methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)，又，又称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。oomeclmemeo 本品为无色或微黄色澄明油状液体，味初本品为无色或微黄色澄明油状液体，味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加深，需遮光保存。深，需遮光保存。 本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1的三的三氯

26、化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行总结可归纳如下规律：总结可归纳如下规律： 以氯贝丁酯以氯贝丁酯(clofibrate)(clofibrate)为标准，为标准，在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加趋势，如苄氯贝特增加趋势，如苄氯贝特(beclobrate)(beclobrate)和和非诺贝特非诺贝特 (fenofibrate)(fenofibrate)的降血脂作用的降血脂作用较氯贝丁酯为强。较氯贝丁酯为强。 评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物评价数以百计的苯

27、氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约应用于临床的约30个个 gemfibrozil代表代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、vldl、ldl的同时，还能升高的同时，还能升高hdl。ohmemeogemfibrozilomeme吉非贝齐吉非贝齐 2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物芳基芳基脂肪酸脂肪酸合成-丙二酸二乙酯合成法作用 有明显的降甘油三酯作用有明显的降甘油三酯作用

28、 主要降低极低密度脂蛋白（主要降低极低密度脂蛋白（vldl） 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（ldl）降低较少）降低较少 作用机制尚不完全清楚作用机制尚不完全清楚 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是vldl）抑制甘油三酯合成抑制甘油三酯合成 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶酶a的作用的作用苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯)两部分构成。吉非贝齐(gemfibrozil)则在苯环邻位引入取代基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。吉非贝齐显著降低甘油三脂和vldl，ldl，同时使hdl上升1982年美国首次上市，我国已有生产。 在体

29、内被广泛代谢在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出 gemfibrozilgemfibrozil在体内广泛在体内广泛代谢，尿中排泄的原药只占代谢，尿中排泄的原药只占5%5%，主要代谢物是苯环和苯环上甲主要代谢物是苯环和苯环上甲基的羟化物，甲基氧化成羧酸基的羟化物，甲基氧化成羧酸以及原药的结合反应。从尿排以及原药的结合反应。从尿排出。出。ohogemfibrozil的代谢oohooohohoohoohoohoohoohoo结 合 反 应 nicotinic acid是水溶性维生素，是是水溶性维生素，是1955年第年第一个广泛用于降低胆