VEGF(血管内皮生长因子)信号通路精美ppt

1、LOGO-孙鹏飞孙鹏飞江南大江南大学学VEGF Pathway血管内皮生长因子信号通路血管内皮生长因子信号通路目录目录u01 血管的形成血管的形成 u02 VEGF及其受体及其受体u03 VEGF诱发的细胞内信号转导诱发的细胞内信号转导u04 VEGR信号通路的作用信号通路的作用u05 作用于作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂信号通路的血管生成抑制剂01 血管的形成血管的形成u 血管生成：胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。血管生成：胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。u 血管新生：即从已经存在的血管中构建出来新的血管，正血管新生：即从已经存在的血管中构建出来新的血管，正常情况下血管新生仅

2、发生在胚胎发育期，创伤愈合期和女常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创伤愈合期和女性的生理周期，病理条件下也会出现异常的血管新生。性的生理周期，病理条件下也会出现异常的血管新生。u 复杂血管系统的形成还需要其他信号通路，如：肝配蛋白复杂血管系统的形成还需要其他信号通路，如：肝配蛋白、TGF-（转化生长因子）、（转化生长因子）、PDGF（血小板原生长因子）（血小板原生长因子）等信号通路等信号通路02 VEGF VEGF及其受体及其受体u VEGF: : VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎盘生长因子）、胎盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物同系物u V

3、EGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGFVEGF信号信号转导受体。转导受体。03 VEGF VEGF诱发的细胞内信号转导诱发的细胞内信号转导丝裂原活化的蛋白激酶（丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径）途径u VEGF结合到结合到VEGFR2上，引起上，引起SHC磷酸化，活化的磷酸化，活化的SHC与与接头蛋白（接头蛋白（GRB2）结合，）结合，GRB2通过通过SH2结构域结合鸟苷结构域结合鸟苷酸交换蛋白（酸交换蛋白（SOS），使之接近），使之接近Ras，然后进一步激活，然后进一步激活PAPKPAP

4、K级联反应：级联反应：Raf1MEK1/2 ERK1/2。u VEGF可诱导可诱导P38-MARK-MARK活化，活化，P38-MAPK-MAPK继而活化继而活化MAPKAPK-2/3，并使丝状肌动蛋白（，并使丝状肌动蛋白（F-ActinF-Actin）聚合调节）聚合调节分子和热休克蛋白分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋）发生磷酸化，引起肌动蛋白骨架的重组，产生白骨架的重组，产生EC移行。移行。PI3K-Akt/PKB途径途径u VEGFVEGF与与VEGFR2VEGFR2结合后，结合后，PI3KPI3K发生磷酸化，活化的发生磷酸化，活化的PI3KPI3K与底与底物物PI

5、P2PIP2结合将其转化为结合将其转化为PIP3PIP3，PIP3PIP3诱导诱导Akt/PKBAkt/PKB磷酸化。磷磷酸化。磷酸化的酸化的AktAkt既可通过磷酸化既可通过磷酸化BADBAD和和Caspase9Caspase9（天冬氨酸特异（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）抑制性半胱氨酸蛋白酶）抑制BADBAD和和Caspase9Caspase9的活性，诱导的活性，诱导ECEC增增生和移行，也可通过激活生和移行，也可通过激活eNOSeNOS产生产生NO,NO,控制造血功能和控制造血功能和AMIAMI（急性骨髓白血病）细胞的生长。（急性骨髓白血病）细胞的生长。CaCa2+2+- -磷脂依赖性激

6、酶途径磷脂依赖性激酶途径u VEGF活化活化PLC, PLC水解膜组分水解膜组分PIP2产生产生IP3和和DAG。IP3诱导细胞内诱导细胞内Ca2+2+释放，促进前列腺素的生成，提高血管释放，促进前列腺素的生成，提高血管渗透性。渗透性。Ca2 + 2 + 使使PKCPKC结合并聚合至质膜，在结合并聚合至质膜，在DAG（二酯酰（二酯酰甘油）的作用下活化，甘油）的作用下活化，PKCPKC也可作为也可作为eNOS和和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物，促进的上游激活物，促进NO的产生，促进基因的表达的产生，促进基因的表达和细胞的增殖。和细胞的增殖。04 VEGF VEGF信号通路的作用

7、信号通路的作用u VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物。营养物质和排泄代谢物。) )u VEGFVEGF能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。05 作用于作用于VEGFVEGF信号通路的血管生成抑制剂信号通路的血管生成抑制剂u 直接靶向直接靶向VEGF的血管生成抑制剂的血管生成抑制剂nVEGF单克隆抗体（贝伐单抗，单克隆抗体（贝伐单抗， 世界上首个世界上首个VEGF抑制剂抑制剂) )n可溶性可溶性VEGFRVEGFR药物（药物（Aflibercept）nVEGF的反义寡核苷酸的反义寡核苷酸u 作用于作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂通路中其