药物化学之循环系统第七八九节VIP

1、1captoprilch3hsonco2h 利用酶分子结构进行新药设计利用酶分子结构进行新药设计，并获，并获得成功的典型例子。得成功的典型例子。2氯沙坦氯沙坦losartannnciohhnnhnn结构特征结构特征 四氮唑环四氮唑环 联苯联苯 咪唑环咪唑硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin 化学名化学名: 1，2，3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯 ch2ono2ch2ono2ch2ono24地高辛地高辛 digoxinooooohhohoohh3h狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙甾体母核甾体母核-d-洋地黄毒糖洋地黄毒糖5第七节第七节 调调 血

2、血 脂脂 药药lipid regulators6血脂血脂(blood-lipid) ：血浆或血清中的脂血浆或血清中的脂质，包括质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。酯、磷脂和脂蛋白。脂蛋白脂蛋白(liprotein)根据密度分为：根据密度分为： 1、乳糜微粒、乳糜微粒 (cm) 2、极低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白(vldl) 3、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白 (ldl) 4、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白 (hdl)7脂代谢失常脂代谢失常 高脂血症高脂血症 血浆胆固醇血浆胆固醇230mg/100ml和甘油和甘油三酯三酯140mg/100ml。 与动脉粥样硬化有密切

3、关系，成为与动脉粥样硬化有密切关系，成为心脑血管病的主要病理基础。心脑血管病的主要病理基础。 调血脂的重要性调血脂的重要性 预防和消除动脉粥样硬化。预防和消除动脉粥样硬化。8一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂还原酶抑制剂 （抑制体内胆固醇的合成）（抑制体内胆固醇的合成） 9ch3coscoa2hscoach3coch2coscoahmgcoa合成酶合成酶ch2coscoacch3ohch2hoochmgcoa还原酶还原酶ch2ch2ohcch3ohch2hoocatpch2ch2occh3h2cp p胆固醇的生物合成胆固醇的生物合成羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a（限速酶）（限速

4、酶）10hoho鲨烯鲨烯羊毛甾醇羊毛甾醇胆固醇胆固醇11 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a(hmg-coa)还还原酶抑制剂原酶抑制剂类药物开发成功，使降血类药物开发成功，使降血脂药物研究取得突破性进展。脂药物研究取得突破性进展。 该类药物可竞争性抑制胆固醇合该类药物可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶成过程中的限速酶hmg-coa还原还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性强，疗效确切。选择性强，疗效确切。12 能显著降低血液中胆固醇及能显著降低血液中胆固醇及ldl水平，并能提高水平，并能提高hdl水平，使水平，使胆固醇结合形式从有害到无害。这胆固醇结合形式

5、从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。物。13ooh3cch3ohooh3cooh3cch3ohooh3ch3c洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)康帕定（康帕定（compactin）美伐他汀美伐他汀(mevastatin)羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂的发展还原酶抑制剂的发展14ooh3ch3cch3ohooh3ch3cooh3cch3hocoohohh3cho普伐他汀普伐他汀(pravastain)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)开环活性代谢产物开环活性代谢产物1

6、5co2hhoohn chch3ch3f氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)瑞士瑞士sandoz公司研制开发。公司研制开发。16 其中其中洛伐他汀洛伐他汀(lovsstatin，i)是是默克公司于默克公司于1987年投放市场的第一个年投放市场的第一个他汀类药物，对原发性高胆固醇血症他汀类药物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡宰。和死亡宰。辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin，)结构与之相似，但疗效强，并有长效结构与之相似，但疗效强，并有长效特点，一日一次服药。特点，一日一次服药。 两者均为前体药物，须在体内两者均为前体药物，须

7、在体内(主主要在肝脏要在肝脏)水解转化为水解转化为-羟基酸后方显羟基酸后方显效。效。17ooh3ch3cch3ohooh3ch3cooh3cch3hocoohohh3cho普伐他汀普伐他汀(pravastain)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)开环活性代谢产物开环活性代谢产物18(一一) 结构组成结构组成1、六氢萘环、六氢萘环(母核母核)2、四氢吡喃基、四氢吡喃基(六元内酯环六元内酯环)3、2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基hooohoo 洛伐他丁洛伐他丁 lovastatin19（二）性质及作用特点（二）性质及作用特点 无活性前药。无活性前药。 内酯环在体内及体外均能水解。内酯环在体内及

8、体外均能水解。 水解后成为开链的水解后成为开链的-羟基酸衍生物（活羟基酸衍生物（活性物质）。性物质）。 羟基酸衍生物为羟基酸衍生物为hmg-coa还原酶的抑还原酶的抑制剂。制剂。 竞争性抑制竞争性抑制hmg-coa还原酶。还原酶。20（三）作用机制（三）作用机制 为无活性前药，需在体内水解为开链为无活性前药，需在体内水解为开链的的-羟基酸衍生物才有抑制酶活性。羟基酸衍生物才有抑制酶活性。 因开链的因开链的-羟基酸结构部分恰好与羟基酸结构部分恰好与hmg-coa还原酶还原酶的的底物底物羟甲戊二酰辅霉羟甲戊二酰辅霉a的戊二酰部分具有相似性，的戊二酰部分具有相似性， hmg-coa还还原酶与其结合后

9、即失去催化活性，使胆固原酶与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，降低其浓度。醇合成受阻，降低其浓度。21（四）代谢（四）代谢 内酯开环。内酯开环。 3位羟基化。位羟基化。 代谢物主要随胆汁排出。代谢物主要随胆汁排出。22（五）（五）lovastatin的结构改造的结构改造 他汀类药物具有肌毒性、肝损他汀类药物具有肌毒性、肝损害等不良反应，其结构改造工作一害等不良反应，其结构改造工作一直在进行，不断有新药上市。直在进行，不断有新药上市。 六元内酯环六元内酯环或或开链羟基酸开链羟基酸结构结构是必须的。是必须的。 23西立伐他汀西立伐他汀 (拜耳拜耳2001年停售年停售)24立普妥立普妥（阿托

10、伐他汀）（阿托伐他汀） 辉瑞公司，辉瑞公司， 1997年在美国上市。年在美国上市。25立普妥立普妥（阿托伐他汀）（阿托伐他汀） 1997年在美国上市，已在全球的年在美国上市，已在全球的65个国个国家上市，在其中在家上市，在其中在27个国家已经成为了个国家已经成为了第一位的他汀类药物。第一位的他汀类药物。 至至2000年成为销售额第一位的他汀类药年成为销售额第一位的他汀类药物，物，2000年全球销售额达到了年全球销售额达到了50亿美金，亿美金，2004年销售收入达年销售收入达109亿美元。亿美元。 有有2000万病人万病人/年的用药经验。年的用药经验。26立普妥全面的调脂作用立普妥全面的调脂作用

11、 27立普妥对比辛伐他汀立普妥对比辛伐他汀 降低降低ldl-c 疗效强疗效强23% 降低降低tc 疗效强疗效强21% 降低降低tg 疗效强疗效强53% 降低降低apo b 疗效强疗效强13% 载脂蛋白载脂蛋白b：低密度脂蛋白中的主低密度脂蛋白中的主要结构蛋白。要结构蛋白。 28 立普妥立普妥10mg对比辛伐他汀对比辛伐他汀10mg 一项多中心，双盲对照研究在一项多中心，双盲对照研究在177名高胆固醇血名高胆固醇血症患者中比较立普妥症患者中比较立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀）和辛伐他汀10mg（n=45）治疗）治疗16周后的血脂参数。周后的血脂参数。 29 立普妥各剂量水平降低立普妥各剂

12、量水平降低ldl-c的疗效均的疗效均显著优于其他他汀类药物显著优于其他他汀类药物5（p0.01） （534例高胆固醇血症患者）例高胆固醇血症患者） 30立普妥具有良好的安全性，与其他立普妥具有良好的安全性，与其他他汀类药物相当他汀类药物相当 31立普妥的优势立普妥的优势 全面调脂：全面调脂：ldl-c 41-61%；tc30-46%；tg23-45%；hdl-c7-9%。 疗效强劲：疗效强劲：立普妥降脂疗效显著优于相当剂立普妥降脂疗效显著优于相当剂量的其他他汀类药物。量的其他他汀类药物。 达标率高：达标率高：10mg起始剂量即可使起始剂量即可使72%的患者的患者ldl-c达到达到ncep（美国

13、全国血脂教育计划）（美国全国血脂教育计划）血脂治疗目标。血脂治疗目标。 应用广泛：应用广泛：包括单纯性和混合型高脂血症包括单纯性和混合型高脂血症,伴伴高血压和高血压和2型糖尿病患者、妇女、老年人等。型糖尿病患者、妇女、老年人等。 简便安全：简便安全：每日一次，不受时间和进餐限制；每日一次，不受时间和进餐限制；耐受性好，副作用轻微。耐受性好，副作用轻微。 32 p158（五）（五）lovastatin的构效关系的构效关系 33二、影响胆固醇和甘油三酯二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物代谢的药物 p159 1、苯氧基烷酸类、苯氧基烷酸类 2、烟酸类、烟酸类 3、胆汁酸结合树脂类、胆汁酸结合树脂类

14、4、甲状腺素类、甲状腺素类34吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil)苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 降低降低vldl，升高，升高hdl显著。显著。 1982年在美国上市。年在美国上市。ooho35ooho（一）结构与化学名（一）结构与化学名 化学名化学名 : 2，2-二甲基二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧二甲苯基氧 基基)戊酸戊酸1234536结构特点：结构特点： 为戊酸衍生物，戊酸为戊酸衍生物，戊酸2位有两位有两个甲基取代，个甲基取代，5位有一个位有一个2，5-二甲二甲基苯氧基取代基。基苯氧基取代基。ooho37（二）发现（二）发现 因胆固醇在体内生物合成是以乙因胆固醇在体内生物合成是以乙酸

15、为起始原料，所以合成乙酸衍生物酸为起始原料，所以合成乙酸衍生物来干扰胆固醇体内生物合成，以降低来干扰胆固醇体内生物合成，以降低体内胆固醇含量。体内胆固醇含量。 38 1962年，发现氯贝丁酯（年，发现氯贝丁酯（clofibrate ），），被迅速推广应用。被迅速推广应用。 clo c cooc2h5ch3ch3 氯贝丁酯不良反应严重。氯贝丁酯不良反应严重。 因长期使用因胆结石造成的死亡率高于因长期使用因胆结石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以临床已少用。改善冠心病的病死率。所以临床已少用。39 对氯贝丁酯进行结构改造，又对氯贝丁酯进行结构改造，又合成了数以百计结构相似的苯氧基合成了数以百

16、计结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，用于临床约烷酸类衍生物，用于临床约3030个个（p159p159），本品为典型代表。），本品为典型代表。40 （三）（三）gemfibrozil的合成的合成 切断切断ooho 合成路线合成路线 p16241( (四四) )代谢代谢 苯环：羟化。苯环：羟化。 苯环上甲基：羟化、氧化为羧基。苯环上甲基：羟化、氧化为羧基。42（五）构效关系（五）构效关系 吉非罗齐吉非罗齐为最佳。为最佳。 p16243第八节第八节 抗抗 血血 栓栓 药药 antithrombotic drugs 在血管形成血栓是产生在血管形成血栓是产生 冠脉血栓冠脉血栓（冠心病）和（冠心病）和脑血栓脑

17、血栓等血管病的主要原等血管病的主要原因。因。 防止血栓形成是预防产生此类疾病防止血栓形成是预防产生此类疾病的有效措施。的有效措施。44 抗血栓药分类抗血栓药分类 按作用机制分类按作用机制分类: 1、抗血小板药、抗血小板药 2、抗凝血药、抗凝血药 3、溶血栓药（生化药物）、溶血栓药（生化药物）45按结构分类按结构分类: p1631、水杨酸类化合物、水杨酸类化合物: aspirin2、咪唑类化合物、咪唑类化合物: 奥扎格雷奥扎格雷3、噻吩并吡啶类、噻吩并吡啶类: 噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷4、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段: 替罗非班替罗非班5、香豆素类化合物、香

18、豆素类化合物: 华法林、双香豆素、醋华法林、双香豆素、醋硝香豆素硝香豆素 6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基: 阿加曲阿加曲班班 46och3cohooc 1899年作为解热镇痛药应用至今，年作为解热镇痛药应用至今，1954年发现其可延长出血时间，年发现其可延长出血时间，1971年发现可抑年发现可抑制血小板花生四烯酸代谢，使血栓素制血小板花生四烯酸代谢，使血栓素a2合成合成受阻。受阻。(老药新用老药新用)水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林47 噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类 氯吡格雷氯吡格雷 clopidogrel（一）结构特点（一）结构特点 噻吩并四氢吡啶噻吩并四氢吡

19、啶 乙酸甲酯乙酸甲酯 邻氯苯基邻氯苯基 一个手性碳一个手性碳nshoocl48（二）作用及代谢（二）作用及代谢 临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。及外周血管病。 体外无活性，在体内经肝细胞色素体外无活性，在体内经肝细胞色素p450酶酶系转化后产生活性，但其活性代谢物至系转化后产生活性，但其活性代谢物至今未明确。今未明确。49 （三）合成（三）合成反合成分析：反合成分析：nshoocl50合成路线：合成路线：氯吡格雷nshooclnscloohnhsclooclsnh2(1) hcho(2) hcl拆分51 香豆素类香豆素类华法令钠华法令钠 war

20、farin sodiumooonao52（一）作用（一）作用 华法林钠能阻止华法林钠能阻止vk代谢，导致凝血因子代谢，导致凝血因子合成减少，起到抗血栓作用。合成减少，起到抗血栓作用。 由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。人工心脏瓣膜等。53（二）合成（二）合成 反合成分析反合成分析ooonao54 合成路线合成路线ooonaoooohoooonaooooohooac2oh2so4na2co3hcl(c2h5)3n55 第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物 miscellaneous agents一、作用于一、作用于 -肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物 p16756二、作用于血管平滑肌药物和作用于二、作用于血管平滑肌药物