噬血细胞淋巴组织细胞增生症

1、 杨军霞杨军霞 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics噬血细胞淋巴组织细胞增生症Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又名“噬血细胞综合征” Hemophagocytic Syndrome，HPS1952年，Farquhar与Claireaux首先报道以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少为特征主要组织学表现：组织细胞、巨噬细胞过度增生概概 述述 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatri

2、cs分类分类原发性或遗传相关性噬血细胞综合征 家族性噬血细胞综合征 已知基因缺陷（穿孔素等） 未知基因缺陷 免疫缺陷综合征（CHS、GS、XLP） 继发性或获得性噬血细胞综合征 感染相关HLH 内源因素（肿瘤、结缔组织病等） Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics发病率l瑞典、英国：0.12/100,000l意大利：0.0060.118/100,000 l日本、中国发病率较高发病年龄l原发性HLH：出生2.5岁l继发性HLH：儿童、成人均可发病病程l7天5年，平均存活时间为4周l骨髓移植或造血干细胞移植可明

3、显延长存活时间流行病学流行病学 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征疾病疾病位点位点基因基因蛋白蛋白基因功能基因功能FHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，编辑囊泡与细胞膜的融合FHL-46q24STX11Syntaxin11介导囊泡与细胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2调控SNARE复合体的聚合与解离，与膜融合有关

4、 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征噬血细胞综合征疾病疾病位点位点基因基因蛋白蛋白基因功能基因功能GS 215q15-21.1RAB27ARab27a连接囊泡与细胞膜 CHS1q42.1-42.2LYSTLyst介导内体的聚合与解离HPS 5q14.1AP3B1Ap31内体蛋白的整理、转运XLP 1Xq25 SH2D1ASAP信号转导，启动毒性颗粒释放XLP 2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡 Capital Institute of Pediatrics

5、Capital Institute of Pediatrics继发性继发性HLHHLH 肿肿 瘤瘤感感 染染其其 他他风湿免疫病风湿免疫病药药 物物免疫缺陷病免疫缺陷病病病 因因 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病l感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体l恶性肿瘤 ：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见l某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE

6、，全身性硬皮病、类风湿性关节炎l药物 ：苯妥英l长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养病因病因 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics基因缺陷基因缺陷 发病机制发病机制T细胞、细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷细胞异常活化、凋亡缺陷活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞 感感 染染Th1/Th2IFN-、IL-6、GM-CSF细胞因子风暴细胞因子风暴肿瘤细胞肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织细胞因子作用于组织组织损伤组织损伤 C

7、apital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics高细胞因子风暴模式高细胞因子风暴模式 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多 （骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul）巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统l肝活检有慢性肝炎样改变l脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少l神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥

8、漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和 广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变病理学病理学 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of PediatricsFHL发病年龄小发热肝、脾、淋巴结肿大皮疹CNS症状 嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、昏迷等其他

9、呼吸、消化、血液系统等临床表现临床表现 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of PediatricssHLHl各年龄段均可发病l症状、体征与FHL相同l感染相关症状：寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等临床表现临床表现 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics外周血 溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍脑脊液检查 总蛋白增多，淋巴细胞增多，新蝶呤浓度升高骨髓

10、、肝、脾、淋巴结活检 可见噬血细胞，早期可正常实验室检查实验室检查 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics免疫学 细胞因子IL-10、 INF-、 IL-2R、IL-6、TNF-、M-CSF、 IL-12 、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例与疾病严重程度成正比免疫缺陷 GS 2、 CHS、 HPS 、 XLP 1、 XLP 2实验室检查实验室检查 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics国际组织细胞学会HLH

11、-2004 符合以下标准中的一项可诊断HLH： 分子生物学诊断符合HLH 符合以下诊断标准8条中的5条（A和B） 诊诊 断断 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics临床标准：临床标准：1、发热（持续时间7天，最高体温38.5）2、脾大（肋下3cm）A A 初诊标准初诊标准 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics实验室标准实验室标准 Capital Institute of Pediatrics Capital Insti

12、tute of Pediatrics组织病理学标准5、骨髓、肝、脾、淋巴结活检 可见噬血细胞，同时无恶性病证据 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics6、NK细胞活性降低，数量可正常7、血清铁蛋白500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25) 2400u/ml B B 新增诊断标准新增诊断标准 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检下列阳性发现支持

13、诊断： 脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高 肝活检类似慢性持续性肝炎 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics阳性家族史有助于原发性HLH的诊断感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics用细胞因子变化判断诊疗结果用细胞因子变化判断诊疗结果CD8+T活化程度。6.917.3) Capital Institut

14、e of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics治疗原则早期诊断，早期治疗 抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症病因治疗：治疗治疗 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics基因缺陷基因缺陷 IFN-、IL-6、GM-CSFT细胞、细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷细胞异常活化、凋亡缺陷活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞 感感 染染Th1/Th2细胞因子风暴细胞因子风暴肿瘤细胞肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细

15、胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织细胞因子作用于组织组织损伤组织损伤 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics适用于FHL、严重sHLH，总疗程40周 较HLH-1994突出了CsA 早期应用HLH-2004方案方案 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics早期治疗早期治疗VP16： 150mgm2 2 次/周 （第12周） 150mgm2 1 次/周 （第38周） ANC0.5109或BM抑制明显，停用 Capital

16、 Institute of Pediatrics Capital Institute of PediatricsDex： 第12周 10 mg/m2.d 第34周 5 mg/m2.d 第56周 2.5 mg/m2.d 第 7 周 1.25 mg/m2.d 第 8 周 减停 可应用雷尼替丁等保护胃部药物 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of PediatricsCsA：6 mgkg.d Bid p.o.,据血药浓度调整剂量，有效谷浓度200 mg/L，监测肾功能IT：病初2周评估 CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予MT

17、X+Dex IT4周,参考白血病治疗剂量 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics维持治疗维持治疗 sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗 VP-16 150mg/m2，1次/2周 Dex 10 mg/m2/d，3天/2周 维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics复发HLH治疗 从第2周重新开始化疗难治性HLH治疗 联合化疗：CHOP 方案、ACOPP 方案、ABVD 方案 Cap

18、ital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics抗细胞因子单克隆抗体: 用药前若相应细胞因子水平升高针对该因子的抗体，实验证实应用后该细胞因子水平下降临床症状亦有所缓解，如： 抗IL-2 受体单抗：Daclizumab（zanapax) 抗TNF-单抗: Infliximab造血干细胞移植：FHL、重型sHLH治疗新进展治疗新进展 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics多病情重、预后差 尽早HLH-2004方案治疗 治疗效果欠佳者尽快造

19、血干细胞移植EB病毒相关病毒相关HLH治疗治疗 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics肿瘤原发病治疗化疗过程中出现MAHS，停止化疗，抗感染进展迅速者，停止化疗，采用04方案MAHS治疗治疗 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics

20、Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics原发性HLHl预后差，多呈进行性发展或复发l中枢神经系统受累、NK细胞活性持续降低提示预后差l化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10%44%和66%继发性HLHl依个体而不同lEB病毒感染引起的HLH预后差HLH常见的死亡原因l疾病进行性发展l疾病复发l机会性感染l出血l肿瘤l进行性神经系统损伤预后预后 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of

21、Pediatrics孙*，男，4岁。主因“发热2天，皮疹1天，抽搐1次”为主诉入院，入院前2天无明显诱因出现发热，体温39-40之间，不伴有寒颤，在当地退热处理，入院前36小时，体温在40 时出现抽搐，持续3分钟，自行缓解，入院前1天患儿自颈部出现红色皮疹，渐延至躯干、四肢，不伴痒感来院诊治。查体：神清、咽红、扁桃体大，心肺未见异常，肝脾淋巴结不大，入院后化验检查：血尿便常规无异常，肝功、肾功、血生化未见异常，CSF(-)。诊断：上感、高热惊厥 Capital Institute of Pediatrics Capital Institute of Pediatrics入院第4天，病人高热不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反复出现，化验GPT326/L，GOT529/L。入院5天肝肋下6