浅析降低尿酸抗痛风药物的今天和明天

1、浅析降低尿酸抗痛风药物的今天和明天药渡来自雪球发布于 2017-12-1521:31作者语 痛风，是由于长期高尿酸血症导致尿酸钠 (MSU) 晶体沉积在 关节内而造成的一种常见的关节炎症疾病。痛风会导致反复 发作的急性关节炎， 非常痛苦， 长此以往可能导致关节破坏。 此外，痛风还与导致其他合并症，特别是心血管疾病和慢性 肾病(CKD)。秋水仙碱、非甾体抗炎药和皮质类固醇药物在过去相当长一 段时间占据了痛风治疗药物的主角地位，但治疗痛风的新作 用机制药物不断涌现， 特别是降低尿酸 (针对尿酸合成和代谢 ) 类的药物，已逐渐成为痛风治疗舞台的主角，本文通过比较 现有各类降低尿酸药物的临床有效性和安

2、全性，和正处于开 发阶段的新药，展示降低尿酸药物的今天和明天。现有的降低尿酸药物疗法1. 黄嘌呤氧化酶抑制剂 (XOIs) 黄嘌呤氧化酶抑制剂在痛风的长期治疗中处于中心地位。XOI 代表药物：别嘌醇 (1966 年上市 )和非布司他 (2008 年在FDA 和 EMA 上市 )。(1)别嘌醇 别嘌醇过去是一线降尿酸 (ULT) 的痛风治疗药物，在体内转 化为活性代谢物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇可以可逆地阻断黄嘌呤 氧化酶。其临床有效性数据主要来源于非布司他 (FACT ， APEX 和 CONFIRMS) 和 Lesinurad (CLEAR 研究 )进行的关 键临床试验研究。在临床研究中一般都将别嘌

3、醇作为阳性对 照药物。在这些研究中，别嘌醇的最大剂量为 300mg/ 天。 临床研究结果显示，只有不足一半的别嘌醇治疗患者达到了低于360卩M (6.0mg/dL)的SUA(降低血清尿酸)水平，表明别 嘌醇常规使用的结果是不理想的。对于没有肾损伤的患者， 大多数国家药品监管机构允许使用更高的剂量，即日剂量800 或 900mg ，但实际上很少使用这种剂量， 主要是担心会 出现不良事件。其他涉及别嘌醇的随机对照试验的受试人群规模要小得多。 包括：一项较小规模的研究比较了苯溴马隆和别嘌醇。在该研究 中， 300mg 别嘌醇组的 8/31 名患者在 2 个月时达到了低于 300卩M (5mg/dL)

4、 的SUA目标，并且在接下来的2个月中对未达标的受试人群给予双倍剂量 (600mg/ 天)。 4 个月随访结 束时，78 % (21/27)受试者的SUA水平低于300卩M(5.0mg/dL) 。最近一项对 1732 例接受别嘌醇至少 6 个月的大型队列研 究结果显示， 在接受高于日剂量 300mg 的受试者中， 54.1 的受试者达到了低于 360卩M (6.0mg/dL)的SUA水平。 在英国由 106 名受试者组成的研究结果显示， 300mg 别 嘌醇常常不足以达到 SUA 目标，但是当中位日剂量为 400mg时，92 %的受试者达到了低于 360卩M (6.0mg/dL)的 SUA 水

5、平。涉及非布司他的研究表明， 300mg 别嘌醇具有类似于 40mg 非布司他的有效性。另有研究表明高达 600mg/ 天的别嘌醇 具有与 200mg/ 天的苯溴马隆具有相似的有效性。 使用别嘌醇的主要问题是耐受性，特别是可能威胁生命的别 嘌醇过敏综合征 (史蒂文斯 -约翰逊综合征，中毒性表皮坏死 松解症，以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的药物反 应)。亚洲和非洲裔、 肾功能不全、 使用高剂量别嘌醇和存在 HLA-B58 ：01 等位基因患者的安全风险显著升高。(2)非布司他 非布司他是一种新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。 在大型随机对照试验 (FACT ， APEX 和 CONFI

6、RMS) 中，比 较了非布司他与别嘌醇和安慰剂的有效性。这些研究结果显 示，非布司他能够达到将 SUA水平降低至低于360卩M (6.0mg/dL) 的目标。 FACT 试验的主要终点为在最近 3 个月 内SUA达到低于360卩M (6.0mg/dL)的水平，接受80mg和 120mg 非布司他的患者中达到主要终点的人数分别为 53 和 62 ，而别嘌醇组仅为 21 (p<0.001) 。在 CONFIRMS 试验中探索了非布司他的心血管安全性，该试验为别嘌醇和 非布司他提供了令人放心的心血管事件数据。在非布司他早 期开发阶段，有一些非布司他与别嘌醇有效性比较的研究， 但后来，这种探索性

7、研究就比较少了。 如上所述， 这些 RCT 中头对头比较的解释是有限的，因为别嘌醇的剂量从未被正 确的优化或恰当的规定。对于 CKD 患者，非布司他的肝脏代谢就显得特别有意义。 但应注意的是，对于 CKD 4(eGFR<30mL/min) 或更差的患者，非布司他也不适用。然 而，也有公开的研究报告了非布司他对于 CKD4 和更严重的 患者的令人放心的数据。2. Uricosurics 类药物 根据美国和欧洲指南， 推荐单独使用 Uricosurics 类药物作为 二线治疗或与 XOI 联合使用。Benzbromarone 是一种比丙磺舒更有效的 ULT ，但是它的 使用受到严重肝毒性的阻

8、碍，这也是它在许多国家从市场上 被召回的原因。Lesinurad 是 2015 年底获得 FDA 和 EMA 批准的一种选择 性尿酸盐转运蛋白 1 (URAT1) 抑制剂。 II 期临床试验结果显示， Lesinurad 所有剂量组在 4 周时显示出显著的应答率。在随机III期CLEAR-2试验中，使用别嘌醇300mg(中度肾损害时为200mg)，初始SUA水平高于6.5mg/dL( 387卩mol/ L)和在前一年有过次及2次以上痛风发作的欧 洲痛风患者被招募入组，进行了为期 12 个月的临床试验。 Lesinurad 的使用剂量为 200 和 400mg ，在 6 个月时达到 SUA 目标

9、的患者比例明显高于别嘌醇组 (分别为 55.4 、66.5和 23.3， P<0.0001) 。在美国临床试验 (CLEAR-1) 中也取得了类似的结果。Lesinurad 的 II 期临床研究提出了对于肌酐水平升高的担忧， 特别是在高剂量组中，希望在大多数情况下是可逆的。这一 安全性信号在重复的 III 期研究中也被观察到，发现 400mg Lesinurad 组中的肾脏不良事件增加， 而在 200mg 组中没有 发现肾脏不良事件，因此 200mg 也是 Lesinurad 与 XOI 组 合使用的批准剂量。3. PegloticasePegloticase 是一种哺乳动物重组尿酸酶，

10、在 RCTs 中具有 很强的降低尿酸作用。尿酸酶将尿酸转化成更易溶解的尿囊 素。涉及 212 位痛风患者的两个重复 III 期临床试验结果显示， 所有难治患者的 SUA 水平在 24h 内降低到 6.0mg/dL 以下， 说明 Pegloticase 具有有效的作用。在整个研究中，每周一次输注 Pegloticase 8mg ，SUA 水平持续低于 6.0mg/dL 的 患者比例较高，为 61.2 ；而每四周一次输注 8mg 的相对 应的患者比例为 51.2 。10 例接受 Pegloticase 治疗的患者 的双能量计算机断层扫描随访结果显示， 3 个月内的痛风石 清除率达 94.8 。药物

11、显著降低 SUA 水平的高效力也解释 了大量患者 （75-81 ）在治疗期间经历的痛风现象。 Pegloticase 的主要副作用是多达一半的患者会发生输注相 关反应，这可能是由于产生了抗药抗体。目前 Pegloticase 只有在美国和加拿大上市，用于治疗常规方法（例如 XOI 或Uicosurics） 难治的痛风患者。 未来的降低尿酸药物 托匹司他 （Topiroxostat） 是由日本富士制药研发的新型的 高选择性、可逆性 XOI 。2013 年6月28 日在日本批准上市 用于痛风及高尿血酸症。在 III 期试验中显示出与 200mg 别 嘌醇具有非劣效性。尽管作为对照药物的别嘌醇的使用

12、剂量 适中，但在日本人群中显示出显著的治疗反应，两组均获得 高于 70的高反应率。由于托匹司他的有效性似乎不受肾损 害的限制，因此它可能是一个未来有希望的 XOI 替代药物， 具有广阔的市场前景。 Arhalofenate 是 URAT1 抑制剂和具有潜在双重活性 （抗痛 风发作和ULT）的PPARy （过氧化物酶体增殖物激活受体丫） 调节剂。在 IIb 期临床试验中，与安慰剂组和每天接受 300mg 别嘌醇对照组相比， Arhalofenate 显示出了适度的效果。 800mg 剂量的 Arhalofenate 与 300mg 剂量的别嘌醇相比， 显著降低痛风发作。需要进行该药物与 XOIs

13、 联合使用和推 荐缓慢增加别嘌醇剂量的进一步试验。开放式 II 期试验研究 了与非布司他的联用，并显示出这两种药物的加和效应。 Verinurad (RDEA3170) 是一种URAT1抑制剂，旨在成为 “第二代治疗药物”。目前正在进行与别嘌醇和非布司他联用 的 II 期临床试验 (NCT02498652 和 NCT02246673) 。 UR-1102 是一种选择性的 URAT1 抑制剂，在猴子体内比 苯溴马隆具有更高的促进尿酸排泄效果，同时具有较低的被 认为与肝毒性有关的线粒体毒性。目前 II 期临床试验 (NCT02290210) 正在进行中。 Pegsiticase 是一种新的聚乙二醇化尿酸酶， 具有低免疫原 性，可以采用皮