中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南ppt课件

1、中国弥漫大中国弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤诊治指南诊治指南20132013版版1;.2DLBCL的定义的定义 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤( (DLBCL) )为侵袭性大为侵袭性大B B淋淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大，细胞体积大于正常淋巴细组织细胞核相近或大，细胞体积大于正常淋巴细胞的两倍。胞的两倍。3未分类的:6%毛细胞白血病: 0%脾边缘区淋巴瘤: 1%淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴结边缘区淋巴瘤: 1%原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%常见的常见的 B-B-非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤LP

2、IS,李小秋教授4DLBCL的临床特征的临床特征l 发生于任何年龄，发生于任何年龄，高峰为高峰为50-70岁，男稍多于女岁，男稍多于女l 淋巴结肿大。淋巴结肿大。40% 病变于结外，包括胃肠、病变于结外，包括胃肠、 皮肤、皮肤、CN系统、软组织和各脏器系统、软组织和各脏器l 多为临床多为临床III-IV期期l 预后与年龄、分期、风险分组、预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关等有关l 分子学或免疫组化亚型与预后相关：分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB型型 预后好于预后好于 非非GCB。5DLBCL临床异质性临床异质性-不同结外部位的预后不同结外部位的预后6DLBCL 诊断诊断典型的免疫表

3、型：典型的免疫表型：泛泛B细胞表型：细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生发中心型：生发中心型：CD10+或或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生发中心型非生发中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或或BCL-6-、IRF4/MUM1-诊断有赖于病理检查诊断有赖于病理检查l 初次诊断推荐切除或部分切除活检l 针刺活检仅限于无法进行切除活检时 需联合免疫组化、流式、PCR技术等l 免疫组化病理分型对临床预后的指导意义仍有争议7DLBCL的分期的分期Ann Arbor/Cotswords分期系统分期系统I期侵犯单个淋巴结区域 (I)侵犯单个结外部位 (IE)II期侵犯2个或

4、2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧 (II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 (III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或两者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-68DLBCL的体能状态评分的体能状态评分ECOG ( (美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组) )评分评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾35

5、0%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4卧床不起9DLBCL的预后判断的预后判断国际预后指数(IPI)风险分组风险分组风险数风险数5年年DFS5年年OS低危0-170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4-540%26%年龄调整的国际预后指数(aaIPI)风险分组风险分组风险数风险数5年年DFS5年年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年龄： 60岁体能状态评分： 2-4LDH： 正常值结外受累部位： 1个疾病分期： III或IV期 适用于年龄1个疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgki

6、ns Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:9879410DLBCL的分层标准的分层标准aaIPI =0无大包块无大包块9%年轻年轻 ( 1.6cml乙肝相关检查、DNA拷贝，拷贝，HIV。丙肝检查只需高危患者中检测l影像学检查所有患者做颈、胸部、腹部、盆腔CT。推荐做PET-CT替代CT。原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI12DLBCL的治疗历程的治疗历程 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美罗华问世

7、前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。 2000年以后，随着美罗华的引入，年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了极大提高了DLBCL的生存率，成为的生存率，成为了了DLBCL的治疗金标准。的治疗金标准。13DLBCL患者的一线治疗推荐患者的一线治疗推荐 老年老年DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=

8、0, 无大包块无大包块)预后欠佳的年轻患者预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和和/或有大包块或有大包块)年轻高危患者年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2)14支持的临床研究数据支持的临床研究数据l8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究研究l8R+CHOP14RICOVER-60研究研究l8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究研究15 N=399 初治初治DLBCL 60-80岁岁 II、III、IV期期 PS 0-28 x CHOP-21随随机机分分组组CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m多柔

9、比星： 50 mg/m长春新碱：1.4 mg/m强的松：40 mg/m/day x 5 daysR-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/m2 , d1Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741GELA LNH98-5研究设计 1998年，欧洲成年淋巴瘤研究组GELA 发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性16100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP显著提

10、高显著提高CR/CRuCR+CRu（%）Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741GELA LNH98-5：近期缓解率17(n=202)(n=197)Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 374153%35%GELA LNH98-5：长生存数据更新：长生存数据更新死于心血管疾病：CHOP;10; R-CHOP;164.9y3.5y8.4yRCHOP显著延长中位生存期至8.4年，10

11、年OS提高16%18随随机机分分组组Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16 N=1222 初治初治侵袭性侵袭性B-NHL (DLBCL:80%)IPI 0-2：60%IIV期期 6180岁岁RICOVER-60研究设计研究设计8 疗程美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,9919完全缓解率完全缓解率* (%)10050068%72%78%*76%6CHOP14（n=307）8CHOP14（n=305）8R+6CHOP14（n=306）8R+8CHOP14（n=304）8R+6CHOP14获得最高的获得

12、最高的CR率率*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P=0.0069Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16RICOVER-60：近期缓解率：近期缓解率20总生存率总生存率（%）总生存期（月）总生存期（月）*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P=0.01818R+6CHOP14* (n=306)8R+8CHOP14 (n=304)8CHOP14 (n=305)6CHOP14 (n=307)8R+6CHOP14的的3年年OS提高了提高了12%Pfreundschuh M, et al. Lancet Onco

13、l. 2008 Feb;9(2):105-1678%72%68%66%RICOVER-60：3年总生存率年总生存率21MonthsProportion05102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6x S14 - R(n=307)2: 8x S14 - R(n=305)3: 6x S14 + R(n=306)4: 8x S14 + R(n=304)1, 2: p=0.0371, 3: p0.0011, 4: p80y） 无心功能不全：无心功能不全：6x R-miniCHOP21 有心功能不全：慎用阿霉素有心功能不全：慎用阿霉素23DLBCL

14、患者的一线治疗推荐患者的一线治疗推荐 老年老年DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP21(aaIPI=0, 无大包块无大包块)预后欠佳的年轻患者预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和和/或有大包块或有大包块)年轻高危患者年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2)24100806040200生存率 (%)0246 6810年80.0%(95% CI: 75.3%-83.9%)9

15、0.1%90.1%(95% CI: 86.4%-92.9%)R-CHOP样样(n=413)CHOP样(n=410)p=0.0004Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322MInT研究证实研究证实美罗华美罗华- CHOP样显著延长患者六年样显著延长患者六年OSMInT研究是18个国家专家组成的美罗华国际多中心临床试验，比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。25100806040200无进展生存率

16、(%)024 6 6 810年63.9%(95% CI: 58.4%-68.9%)80.2%(95% CI: 75.4%-84.1%)R-CHOP样样(n=413)CHOP样(n=410)p7.5CM） 结束后再加受累野放疗结束后再加受累野放疗 或直接高强度或直接高强度R-ACVBP 年轻高危患者年轻高危患者 尚未标准，尚未标准， 建议建议R-CHOP 基础上基础上 (aaIPI2) 增加药物或密度。增加药物或密度。CR后后ABCT. 31美罗华时代各年龄段病人均受益美罗华时代各年龄段病人均受益-加拿大加拿大10年年4021例例DLBCL患者患者年龄60年龄60-79年龄 8076%67%P=

17、0.00252%41%32%27%P=0.02P=0.3632复发复发/ /难治性难治性DLBCLl 30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发l 大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发l 一部分患者在治疗后一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发年甚至更长时间复发l 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差发后仍然预后较差33复发复发/ /难治性难治性DLBCL的治疗推荐的治疗推荐与与CHOP无交叉耐药无交叉耐药具备移具备移植条件植条件不具备不具备移植条件移植条件 或或34二线方案众多，但仍然缺乏标准方案二线方案众多，但仍然缺乏标准

18、方案l拟行干细胞移植的患者拟行干细胞移植的患者DHAP（地米（地米/顺铂顺铂/阿糖胞苷）阿糖胞苷） 美罗华美罗华ESHAP(vp16/甲强龙甲强龙/阿糖阿糖/顺铂顺铂) 美罗华美罗华GDP （吉西他滨（吉西他滨/顺铂顺铂/地米）地米） 美罗华美罗华Gem OX（吉西他滨（吉西他滨/奥沙利铂）奥沙利铂） 美罗华美罗华ICE (异环异环/卡铂卡铂/vp16) 美罗华美罗华MINE （美司钠（美司钠/异环异环/米托米托/vp16）美罗华美罗华l不计划干细胞移植的患者不计划干细胞移植的患者临床试验临床试验来那度胺来那度胺美罗华美罗华CEPP +美罗华美罗华EPOCH +美罗华美罗华35中枢神经系统预防

19、中枢神经系统预防鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗中高危、高危患者，尤其两个及以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS侵犯风险。 此类患者需要预防治疗预防：预防： 4 4 8 8 次鞘内注射次鞘内注射 MTXMTXAra-CAra-C或或 3-3.5g/M2 3-3.5g/M2 全身全身MTXMTX给与给与 如如CNSCNS实质受累：应全身实质受累：应全身 MTX MTX 加入治疗方案加入治疗方案 有软脑膜受累：有软脑膜受累：4 8 次鞘注次鞘注 MTX Ara-C 3-3.5g/M2 全身全身MTX36并发症的处理并发症的处理并发症并发症处理措施处理措施心脏毒性 控制

20、蒽环类药物的累积总量并使用右丙亚胺保护心脏。老年患者尤为重要。 阿霉素总量 450-550 mg/m2, 表阿霉素总量 900 mg/m2， 吡柔比星总量 900 mg/m2, 米托蒽醌总量 140 mg/m237并发症的处理并发症的处理并发症并发症处理处理乙肝病毒再激活 所有接受化疗或美罗华治疗的患者，应检测HBsAg。如阳性则检查病毒载量，并启动合适的抗病毒治疗。 如果HBV-DNA1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发SPD: 最大垂直径乘积之和。最大垂直径乘积之和。 SD: 疾病稳定。疾病稳定。 PD：疾病进展：疾病进展Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-8643分期更准确 Sasaki Sasaki报告报告4646例（包括例（包括4 4例复发病例）例复发病例） 结内病灶：发现率提高结内病灶：发现率提高35.5%35.5% 结外病灶：发现率提高结外病灶：发现率提高24.3%24