纯水系统验证

1、纯化水系统验证验证的由来为什么要验证?验证发展的背景：验证发展的背景： （1）抽样检验的应用 抽样检验：通过样本，推断整体。 抽样检验是数理统计的分支，它用 尽量少的样本尽可能反映全部产品 的质量。验证发展的背景：验证发展的背景： 抽样检验的统计理论：1）抽样方案是对总体质量要求设计出来 的。2）样本质量标准（不合格品率）不一定 等于总体的质量标准（不合格品率）。3）抽样检验不能保证接收批中的产品都 是合格的。验证发展的背景：验证发展的背景： 美国国家军用标准：MIL-STD-105MIL-STD: Military standard缩写MIL-STD-105A ： 1950定为美国国家军用标

2、准MIL-STD-105B ： 1958修订MIL-STD-105C： 1961修订MIL-STD-105D： 1963修订MIL-STD-105E： 1989年发布的第五个版本验证发展的背景：验证发展的背景： 样品抽样检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家处方集）的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。 验证发展的背景：验证发展的背景： FDA的观点： 一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩 大抽样检查的办法可以实现保证药品质 量的目标， 验证发展的背景：验证发展的背景： FDA面临新的挑战-样品是否有代表性-抽样检验不可能发现药品生产中的污染

3、/ 混淆-低剂量高活性药物的混合是否均匀-无菌药物的灭菌是否有效验证发展的背景：验证发展的背景： 抽样检验的困境：抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样和检验方法方面毫无问题。但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据。 验证发展的背景：验证发展的背景： FDA官员的感慨： “我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。验证发展的背景：验证发展的背景： FDA的结论： “工艺验证应当是我们的立足点。 ”

4、产品质量是生产出来的， 不是靠检验来的。验证阶段 企业企业 供应商供应商/企业企业 企业企业 企业企业 安装 运行 性能 IQ OQ PQ 购买前购买前 使用前使用前 使用后使用后维护 OQ PQDQURS 设计 用户要求1 12 23 34 4中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标中国药典美国药典欧盟药典微生物100cfu/ml 内毒素不控制总有机碳：（TOC）0.5mg/l微生物100cfu/ml电导率1.3s/cm内毒素0.25EU/ml总有机碳 同美国微生物 同美国电导率 1.3s/cm1、纯化水中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标中国药典美国药典欧盟药典内毒素0.25E

5、U/ml微生物10cfu/100ml内毒素0.25EU/ml总有机碳：（TOC）0.5mg/l微生物10cfu/100ml电导率1.1s/cm内毒素0.25EU/ml总有机碳 同美国微生物 同美国电导率 1.1s/cm2、注射用水水系统的性能验证n第一阶段(几天)密集取样/测试,系统所有方面,短期n第二阶段(几周)较密集取样/测试,轮换取样,建立日常监测计划n第三阶段(几月)继续日常检测,通常至少12个月变更控制n第三阶段水一般能用于生产n定期回顾水监测结果/趋势已有水系统的验证n回顾性验证n回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控n回顾的主要内容：整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒、维

6、护）偏差处理取样计划培训文件的完整性l应该制订取样规程l应确保样品的完整性l取样培训l取样点 l取样量取样（1）l取样容器 l取样标签l样品的储存和运输l送抵实验室 l检测的开始时间取样（2）FDA工艺用水检查指南l按生产产品的类型设计l系统具备自行消毒的加温和保温l水系统是循环的1、系统设计要点FDA对纯化水系统的两个原则: 1）纯水系统微生物数不得超过警示限量100cfu/mL2）污染菌的类型比污染菌的数量更为重要FDA对注射用水系统的几个原则:1）注射用水系统微生物数不得超过警示限量10cfu/100mL2）建议注射用水取样量为100-300 mL，不得小于100 mL3）必须关注水的预

7、处理，定期监测原水质量l方法确认l化学检测l微生物检测检测方法培养基类型培养时间和温度控制菌和标志性的微生物企业必须制订检测标准检测验证用户要求用户要求 (URS)设计确认设计确认 (DQ)安装确认安装确认 (IQ)运行确认运行确认 (OQ)性能确认性能确认 (PQ)用户要求User Requirement Specificationn纯水系统的要求 - 要达到的目的 - 具体参数n验证的要求 - 验证的范围 - 在验证主计划中的地位设计确认 Design Qualification 纯水系统设计阶段确认需要解决问题： 1、用户要求 2、设计标准设计确认1、用户要求 纯水系统中的纯水水质符合美

8、国药典 或中国药典标准。 （纯水系统包括纯水的制造、贮存和 分配系统） 设计确认: 1、用户要求（1）纯水的制造系统 软化器，反渗透R/O膜， 碳床， 泵，消毒装置等 设计确认: 1、用户要求（1）纯水的分配系统 - 纯水水质要求 测试项目标准总菌落数10000 cfu/100ml 大肠杆菌不得检出总有机碳 500 ppb (0.5mg/l)电导 1.3 um/ cm -1 25 温度20 25设计确认: 1、用户要求（1）纯水的分配系统 - 纯水用水点一览表 用水点用水点名称房间号使用点温度估计日用水量1AAA10120 25 5 L2BBB10220 25 5 L3CCC10320 25

9、10 L4DDD10420 25 10 L生产用水关键参数的设置Design condition设计条件设计条件Normal operating range正常运行范围正常运行范围Allowable operating range允许运行范围允许运行范围电导率电导率0.5s/cm电导率电导率1.3s/cm电导率电导率1.1s/cmAlert limit警戒限度警戒限度 Action limit行动限度行动限度设计确认2、设计标准 (1) 系统概述 纯水储存在纯水储罐中（常温，20 25 ），并 有X个循环泵进行水循环，系统中共有X个回路。 (2) 系统主要部件 储罐（带夹套），循环泵，零死角阀

10、，警报器，氮 气系统，温度变送器，流量变送器，液位变送器， 喷林球（固定，每个循环管路一个），液位开关和 数据记录仪。 储罐n容积n材质n压力 （设计压力 、夹套设计压力 ）n运行温度和设计温度n保温温度n纯水进口和纯水出口位置n内外抛光标准n垂直放置n 氮气最终滤器 n型号 n材质 n内芯/盖子/连接口 n支撑 / 排水 n膜 nO型圈 n过滤精度n安装确认 Installation Qualification 1、目的2、验证对象描述3、验证范围4、验证文件5、验证测试记录6、附录安装确认：1、目的n建立客观证据证明新安装的纯水系统符合设计要求。n确认设备开机运行前的关键信息包括到货情况、

11、文件资料、身份识别、安装环境、备品备件、以及保修信息等，并进行设备组装与安装，确保设备的接收与安装正确。 安装确认：2、验证对象描述n该纯水系统包括纯水储罐（含夹套），可以加热和冷却储罐中的水以保持水温；有必要的仪表和卫生泵保障循环供水。纯水主要生产区和实验室使用，主要用于配料和最终淋洗设备。纯水循环管路上的使用点都是合格的使用点。 安装确认：3、验证纯水系统范围 n该验证是对新安装的纯水储存和分配系统的首次确认。 n本验证属于前验证。安装确认：4、验证文件n仪器n主要部件n备件/配件n图纸n预防性维修n运行记录/记录/程序n操作手册n使用准备( 清洁/ 钝化 )n环境, 健康, 安全 安装确

12、认：4、验证文件（续）n公用设施n材质n润滑剂n警报和控制n环境条件仪器仪器名称仪器名称仪器编号仪器编号校验状态校验状态填写者填写者/日期日期压力表P001功能性测试流量计F002校验温度计T001功能性测试减压阀PSV001功能性测试液位开关LL001校验记录仪TREC001功能性测试运行记录/记录/程序 文件标题文件标题文件编号文件编号版本号版本号/日期日期 存放地点存放地点 填写者填写者/日期日期 运行确认 Operational Qualification 1、目的 2、验证对象描述 3、验证纯水系统范围 4、关键工艺参数 5、操作规程 6、测试记录 运行确认：1、目的n建立完整的一套

13、文件用以确认纯水系统能在预定的范围内正常运行。nDQ设定的nIQ 安装的运行确认：2、验证对象描述3、验证纯水系统范围 参照DQ/IQ中的描述。n流量 n压力 n系统消毒参数 运行确认： 4、关键工艺参数 流量n循环系统 n循环泵的下游，流量保证6 m3/hr n流速11.5m/s 压力n储罐压力应保持58.5psi的正压n纯水循环系统在正常运行和排水时泵压应保持2.5 5bar. 系统消毒参数日常热水消毒（自净）参数：n消毒频率： 每周 一次 n循环系统 80 水温至少保持4小时运行确认： 5、操作规程 文件标题文件标题文件编号文件编号 版本号版本号/日期日期填写者填写者/日期日期 n日常消

14、毒 n警报 n互锁测试 n系统温度 n流量 n系统压力 n储罐水位控制 n运行模式测试 运行确认： 6、测试记录 日常消毒消毒方式：高温和臭氧等。n目的 n测试条件和取样计划 n测试方法 n可接受标准 n原始数据n仪器校验高温消毒FDA： “高纯水系统检查指南”：n 80 的热水循环系统可视作自净 系统。臭氧消毒流程图性能确认 Performance Qualification 1、目的 2、验证对象描述3、验证范围4、关键工艺参数 5、总测试记录 性能确认1、目的 2、验证对象描述 参照DQ/IQ/OQ中的描述。性能确认：3、验证纯水系统范围 1、性能确认包括纯水制备系统和储存及分配系 统，

15、共有XX个取样点2、检测取样点分布于储存和分配系统中。有XX 个取样点在纯水制备系统中，3、根据中国药典2005版，测试以下项目：纯水系统的取样点的选择制备单元分配单元饮用水沙滤过滤器软化器活性碳过滤器R/O膜纯 水储 罐UV过滤器性能确认：3、验证纯水系统范围 中国药典2005年版要求：酸碱度符合要求氯化物符合要求硫酸盐符合要求钙盐符合要求硝酸盐低于0.000006%亚硝酸盐低于0.000002%氨低于0.00003%二氧化碳符合要求易氧化物符合要求不挥发物低于1mg/100ml重金属低于0.00005%性能确认：3、验证纯水系统范围 测试项目测试项目限度标准限度标准需氧菌总数 100 个/

16、10000 ml大肠菌群不得检出电导率1.3 um/ cm 25(符合 USP )性能确认：3、验证纯水系统范围 中国药典2005年版要求：酸碱度符合要求氯化物符合要求硫酸盐符合要求钙盐符合要求硝酸盐低于0.000006%亚硝酸盐低于0.000002%氨低于0.00003%二氧化碳符合要求易氧化物符合要求不挥发物低于1mg/100ml重金属低于0.00005%性能确认：4、关键工艺参数 n流速：循环系统流速：1 1.5m/sn流量：6 m3/hr n压力 ：储水罐： 保持正压5 8.5 psig 循环水系统： 泵保持2.5 5 barn电导率： 1.3 um/ cm 25n消毒参数：纯水储存和

17、分配系统， 80 保温4 小时，每周一次。FDA工艺用水验证阶段验证阶段验证阶段周期周期取样取样/ /检测检测目的目的14周2次/使用点完成后形成SOP24周同上按照SOP执行时,水系统可以制备出符合规定的水质.3一年纯化水: 一次/周.注射用水: 一次/天 一次/周入水质量发生变化时,对系统和出水水质无影响验证测试项目测试类别测试类别测试项目测试项目测试方法测试方法决定因素决定因素化学项目中国药典或美国药典取样测试DQ/IQ物理项目电导率/温度/压力/流速/流量/TOC在线测试OQ微生物项目细菌总数/霉菌和酵母菌总数/ 大肠菌群/内毒素取样测试DQ/PQ验证测试频率测试类别测试类别测试项目测

18、试项目测试频率测试频率化学项目中国药典或美国药典第一周前3天第二、三周第1天第四周最后1天物理项目电导率/温度/压力/流速/流量/TOC4周连续监测 微生物项目细菌总数/霉菌和酵母菌总数/ 大肠菌群/内毒素四周每个工作日性能确认附件n纯水系统取样离线测试原始数据 n消毒过程操作记录 n关键工艺参数记录 n在线测试数据 n微生物数据排序及百分率计算 警戒水平和纠偏限度的制订n警戒限度根据验证和日常运行数据进行统计学处理设置n纠偏限度一般遵循USP的建议 - 饮用水： 500CFU/mL - 纯化水： 100CFU/mL - 注射用水：10CFU/100mL 水系统的微生物水质标准n必须建立警戒水平和纠偏限度n警戒水平和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控n警戒水平和纠偏