综述-温度敏感聚合物胶束的研究进展

1、温度敏感聚合物胶束的研究进展摘要: 在众多刺激响应性聚合物胶束的研究中，温度敏感型聚合物胶束的研究较为广泛。本文将着重介绍含PNIPAAm链段的温敏性双亲嵌段共聚物和泊洛沙姆类的合成、自组装及其(载药)胶束理化性质研究进展。其中，聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)是目前报道最多的典型的温度敏感性高分子。此外，对其它类型的温敏性共聚物及胶束的制备和性质研究也进行了简要总结。关键词：温度敏感；聚合物胶束；胶束近十几年来，刺激敏感性高分子在生物医学，尤其在药物控释系统中的应用，受到了广泛的关注。在外界环境条件，如温度、pH值、离子强度与价数、电场、电流、超声、光或者化学组分等微小改变时，该类高分

2、子的物理状态或化学性质能发生突变。利用该特征，通过合理的设计，就可以达到控释药物的释放的目的。温度是影响用于人体的药物释放速度的最基本因素之一，且温度的可控性好，易于实施。温度敏感型胶束是指当胶束受到微小的温度变化，胶束的结构或性质会有巨大的改变。温度作为刺激信号来诱导胶束释放药物，具有许多优点：热疗，在临床上本身就用于对肿瘤的治疗。温度刺激信号易于实现：温度刺激信号可以通过外界或人体内部的差异来完成。增加药物进入肿瘤部位：因肿瘤部位的渗透压高于周边，药物不易进入。当肿瘤部位受到加热，肿瘤的血流量和肿瘤的微血管渗透性增加，这使药物更易进入肿瘤发挥药效。关于温敏性聚合物胶束的研究受到国内外学者的

3、广泛关注。温敏性高分子材料是指对温度刺激具有响应性的高分子材料，属于智能高分子材料的一类。温敏性高分子中常含有取代的酸胺、醚键、轻基等官能团l，如聚(N-异丙基丙烯酞胺)poly(N-isopropylacrylamide)，PNIRAAm)2、聚氧化乙烯醚(PEO)3、羟丙基纤维素 (HPC)4、聚乙烯咯烷酮(PvP)5等。本文介绍了几种主要的温度敏感型聚合物胶束的转变机理及应用特点，包括N-异丙基丙烯酰胺均聚物poly(N-isopropylacrylamide)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(e

4、thylene oxide, PEO-PPO-PEO，泊洛沙姆)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly(ethylene glycol)-poly(DL-lactic acid-co-glycolide acid)-poly(ethylene glycol), PEG-PLGA-PEG等。1 N-异丙基丙烯酰胺均聚物形成的温敏性胶束含PNIPAAm链段的嵌段共聚物的合成、自组装及药物控缓释研究聚N-取代丙烯酰胺是一大类典型的温度敏感性聚合物。其中尤以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)的研究最为广泛。多数研究者认为：PNIPAAm分子结构存在着疏水-CH(CH3)2及亲水基团(-CONH

5、-)两部分，在低温时，PNIPAAm与水之间的相互作用主要是酰胺基团与水分子间的氢键作用，由于氢键与范德华力的作用，大分子链周围的水分子将形成一种有氢键连接的低温下稳定的五边形结构和有序化程度较高的溶剂化壳层；随着温度上升，分子内及大分子间疏水相互作用加强形成疏水层，部分氢键被破坏，大分子链疏水部分的溶剂化层被破坏，水分子从溶剂化层排出，表现为相变，产生温敏性。发生相变所对应的温度称低临界相转变温度(LCST)6。关于PNIPAAm嵌段共聚物及聚合物/药物胶束研究，大致可分为两种:一种是PNIPAAm与疏水性链段(聚苯乙烯PS、聚甲基丙烯酸甲醋PMMA、聚乳酸PLA等)形成嵌段共聚物；另一种是

6、与亲水性链段(聚氧乙烯PEO、聚乙二醇PEG、聚丙烯酸PAA等)形成嵌段共聚物。前者在水溶液中自组装形成以PNIPAAm为壳层的胶束。在LCST以下，高度水合的 PNIPAAm外壳稳定了疏水性内核及药物在胶束芯内的存在，药物释放速率相对较慢。当升高温度至LCST之上，溶剂化壳层被破坏，PNIPAAm的聚集和收缩引发药物从芯核中析出。该类胶束应用于生物体内的药物控制释放，可通过局部升温的方法破坏微胶束结构，释放药物。而PNIPAAm与亲水链段形成的嵌段共聚物在LCST之下时，两嵌段在水溶液中均可溶，聚合物以自由分子链形式存在。当升高温度至LCST，PNIPAAm开始聚集，形成以PNIPAAm链为

7、芯核的胶束。这类胶束作为药物载体，可通过局部降温的方式达到药物控制释放的目的。制备含有PNIPAAm的胶束，用于药物输送载体，在人体内除了被动靶向机理外，也能通过温敏主动靶向机理产生作用。在PNIAAm末端接上疏水基团，能聚集形成胶束。因为疏水基团不能暴露在水中，所以其LCST与均聚物接近。而与疏水单体无规共聚形成的胶束，其LCST随着疏水共聚单体摩尔分数的增加而降低。如果引入MAA作为共聚单体，则制备的共聚物胶束还具有pH敏感性，pH值的降低将破坏疏水的核。利用该胶束可以装载光敏性抗癌药物，能对鼠乳腺细胞产生较大的细胞毒性7。药物学对高分子胶束的研究主要集中在具有亲水-疏水两段结构的嵌段共聚

8、物，科研工作者采用大单体合成技术，制备了PNIPAAm与Ps、PLA、PBMA、PcL等疏水聚合物的嵌段共聚物。在20，嵌段共聚物的有机溶剂溶液向水透析，能形成稳定的温敏的核-壳结构的高分子胶束，并可以把疏水性药物包入胶束的内核中，其中，外壳是温敏的PNIPAAm，内核是疏水聚合物。当改变温度时，PNIPAAm外壳的水合/脱水性能发生改变。在LCST以下，亲水的外壳阻止内核与生物实体以及其他胶束的相互作用。但是，当温度超过LCST，由于聚合物的脱水作用，外壳会突然变成疏水，导致胶束聚集与沉淀，从而起到药物释放的“开关”作用。为了在体内有效的利用这一系统，壳层聚合物的LCST应在体温之上。对于疏

9、水性药物的包裹，可以通过透析或者乳化技术物理俘获。但是为了阻止较大聚集体的形成和达到较高的药物装载量，用这两种技术无法避免使用有机溶剂。但是如果采用PNIPAAm作为温敏链段与其他亲水聚合物组成嵌段共聚物，当温度高于该嵌段共聚物的LCST时，该嵌段共聚物就可以在水中形成胶束，其中PNIPAAm形成疏水的核，这样就避免了在包药时使用有机溶剂8。Kohori等9采用溶液自由基聚合法首先制备了PNIPAAm-oH，在sn的催化作用下引发D，L-Lactide(LA)的开环聚合，制备了PNIPAAm和PLA的嵌段共聚物。当TLCST，PLA-b-PNIPAAm于水中自组装形成PLA为核、PNIPAAm

10、为壳的胶束。但是，该胶束的LCST约为32，低于人体温度。因此，基于这类嵌段共聚物的胶束一旦进入体内，PNIPAAm外壳马上发生由亲水向疏水的转变，胶束结构被破坏，无法满足作为人体药物载体的要求。Okano等通过将MPAAm与亲水性单体DMAAm无规共聚调节其LCST，制备了P(NIPAAm-co-DMAAm)-b-PLA10。透析法制备了包覆阿霉素(ADR)的聚合物胶束。胶束于磷酸缓冲盐溶液中的LCST为40，平均半径为692nm。细胞(牛主动脉内皮细胞)毒性实验结果表明:升温破坏胶束结构，促使包覆的ADR释放。作为药物载体，PLA生物相容性好，可生物降解；而PNIPAAm可通过肾小球或血管

11、球过滤而排出体外。任现文等11采用原位聚合法成功制备了PLA-b- P(NIPAAm-co-AM)(AM为丙烯酰胺)的温敏性核壳胶束。DLS研究结果表明，所得核壳粒子的尺寸具有温度敏感性，通过改变NIPAAm和MA单体的投料比，可方便地调整胶束粒子的响应温度。Feijing等12以PEG的末端轻基引发NIPAAm聚合制备了PEG-b-PNIPAAm。当反应温度高于LCST，共聚物在水相中自组装形成胶束，NIPAAm的进一步聚合在胶束内进行，聚合过程呈原位乳液聚合特征。胶束大小随温度变化而显著变化。侧链为异丙基、乙基、丙基、环丙基、二乙基、毗咯烷基、呱咙基等基团的丙烯酰胺类聚合物也具有温度敏感特

12、性13，但研究远不及PNIPAAm广泛。除含聚N取代丙烯酞胺类的温敏性双亲嵌段共聚物外，其它类型的温敏性的嵌段共聚物体系的合成、自组装及(载药)胶束性质也得到了广泛的研究。Hudson等14关于响应性聚合物及其聚集体的综述中有相关总结。2 聚环氧乙烷(PEO)和聚环氧丙烷(PPO)类两亲性嵌段共聚物的温敏性胶束商品名称为Pluromics或Poloxamers(泊洛沙姆)的聚醚类具有明显的温度响应性质，通常为聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)或由他们组成的嵌段共聚物，因而常常被用于与各种机构的聚合物链接，制备嵌段共聚物。通过改变温度能引起溶胶到凝胶转变的聚合物可以作为注射型药物传递的载

13、体。Pluronic系列(PEO-PPO-PEO)具有这种特性，可以作为亲水和疏水性药物的输送载体，并且具有良好的生物相容性。但是其最大的缺点就是无生物降解性，并有一定的毒副作用。Kim等15通过开环聚合的到了PEG-b-PLGA-b-PEG嵌段共聚物。考虑到分子量小于10 000的PEO可透过人体肾脏膜，Kim等固定PEO长度(Mn5 000)，制备了含有聚(L-丙交酯)(PLLA)链段的PEO-b-PLLA16和PEO-b-PLLA-b-PEO17。随后他们又以分子量2 000-5 000的PEO制备了星型嵌段共聚物star-PLLA-b-PEO17。PLGA和PLLA都是生物可降解的聚酯

14、，因此所得到的这些共聚物无毒性、可生物降解、PEO可从体内排出，并具有良好的生物相容性。改变水溶液的温度，他们具有温敏的溶胶-凝胶转变行为。Armes等18利用PPO和PEO制备了各种聚醚与聚甲基丙烯酸叔胺酯类的嵌段共聚物，如PEO-b-PDPAEMA、PEO-b-PMEMA、PEO-b-PDMAEMA、PEO-b-PDPAEMA以及PPO-b-PDMAEMA。Mallapragada等19通过PEO-b-PPO-b-PEO和MePEG与KH反应得到的醇盐，分别引发DEAEMA合成五嵌段和两嵌段共聚物PDEAEMA-b-PEO-b-PPO-b-PEO-b-PDEAEMA和MePEG-b-PDE

15、AEMA，并且利用NBCl(Nile blue chloride，染料)作为药物模型研究了聚合物的释放性，从而探索了聚合物在基因治疗方面的潜在用途。Liu等利用PPO作为大分子引发剂，通过ATRP方法合成具有解离特征的PPO-b-PDEAEMA嵌段共聚物20。PPO在冷水中是可溶的，根据溶液的浓度，LCST大约在10-20之间。PDEAEMA在酸性条件下可溶，在中性或者碱性条件下则是沉淀。5和pH6.5时，PPO和PDEAEMA均可溶，因而共聚物在水溶液中呈现溶解的分子单聚体状态。5时，调整pH值达到8.5或者以上，DLS研究表明流体力学半径发生突变，证明此时形成了以PDEAEMA为核、PPO

16、为花冠的胶束结构。当加热pH6.5的聚合物水溶液时，PPO部分越来越不溶于水相，DLS显示在接近20时发生突变，表明此时形成了以PPO为核、PEDAEMA为花冠状的胶束结构。单聚体、胶束和反相胶束三种状态的可逆转变过程通过1H NMR也得到了验证。赵剑曦等21考察了温度对Pluronic(嵌段共聚物PEO-b-PPO-b-PEO)胶束结构的影响，通过粘度测定和稳态荧光测定的方法，证实了随着温度上升，胶束外壳PEO链段的水化度急剧减小，胶束趋于形成聚集更为密实、尺寸较均匀的球形结构。在较高温度时，由于PPO链段的温敏性，胶束内核基本上以PPO链为主构成。Cai等22通过ATRP和成了一系列具有P

17、H和热响应性质的Y型聚合物。作为对比还合成了响应的线性聚合物作为比较,观察它们在溶液中胶束化性质的不同。JM2005-(GMA20)2由于具有环氧丙烷片段而具有温敏性。在低温下是亲水的，但是在临界胶束温度以上以后就变成疏水的片断并且自组装形成胶束的核。通过DLS试验表明Y型聚合物的临界胶束温度(cmt)要明显高于响应的线性聚合物的cmt。另外在JM2005-(SBMA20)2Y型嵌段共聚物的温敏性试验中，随着温度的升高，可以观察到胶束分子胶束的分裂式热敏胶束化过程。由于胶束在水溶液中的分解，泊洛沙姆凝胶的完整性仅能维持较短时间。体外实验表明23，在等渗磷酸盐缓冲液中，25的泊洛沙姆PF-127

18、形成的凝胶在4h内完全溶解，浓度为35时4h溶解50。因此，泊洛沙姆只能提供较短时间的缓释作用，不适于用作长效制剂的载体。且浓度较高时(16)可能产生毒性，腹腔注射30泊洛沙姆PF-127的小鼠会产生持续的高胆固醇和高甘油三酯血症，这是它刺激肝脏中3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，使其活性增强的结果24。患者由于长期接受泊洛沙姆制剂给药造成的血液中胆固醇和甘油三酯升高，可能会对治疗结果造成不良影响3 其它类型温敏性嵌段共聚物聚乙烯基己内酰胺(PVCL)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)等聚合物表现出良好的温度敏感性和良好的生物及血液相容特性。陈卫星等25以二硫代苯甲酸(

19、4-氰基戊酸)酯为链转移剂，苯乙烯为亲油体，乙烯基己内酰胺为亲水性单体，通过RAFT技术合成了两亲性嵌段共聚物PS-b-PVCL。该两亲性共聚物可在水溶液中自组装成粒径约为150 nm胶束。随着温度的升高，胶束的聚集使胶束粒径和多分散指数增大。Weaver等26,27利用ATRP法合成了PHEMA的嵌段共聚物PEO-b-PHEMA、PEO-b-PHEMA-PDEAEMA。其胶束化过程同时受温度和溶液pH值影响。聚乙烯基醚类聚合物因其侧链的烷氧基而表现出灵敏的热响应性。Jeong等28年合成得到了一种新的聚乙二醇-聚左旋乳酸-聚乙二醇poly(ethylene glycol)-poly(L-la

20、ctic acid)-poly(ethylene glycol), PEG-PLLA-PEG嵌段共聚物。该共聚物的水溶液在降低温度时可发生溶液-凝胶转变。一定浓度的PEG-PLLA-PEG共聚物(5000-2040-5000)与异硫氰酸荧光黄素标记的葡聚糖在临界胶凝温度以上混合形成溶液，该溶液注入体内可形成凝胶，凝胶中的葡聚糖可恒速释放10d以上。此聚合物的水溶液必须在高于体温的温度(45)下注射(否则会形成凝胶)，限制了其实际应用。因此，Jeong等29于1999年改变中间单元PLLA的组成及末端PEG长度和比例得到了在室温下自由流动的共聚物，温度升至体温时可转变成凝胶。动态和静态光散射研究

21、表明，随温度的升高，PEG-PLGA-PEG在水中的溶解度下降，这种趋势在30(高浓度下的溶液-凝胶转变温度)左右尤为明显，聚合物之间的相互吸引力超过了聚合物与水分子之间的引力作用；同时，30左右胶束缔合数和直径的急剧增大引发了强烈的胶束增大趋势。因此，在升高温度时胶束的增大和聚合物之间的相互吸引很可能是导致溶液-凝胶转变的主要原因。其它一些常见的具有温敏性的嵌段共聚物体系还有含聚(2-乙基唑啉)、聚乙烯醇醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸羟丙酯与乙烯基吡咯烷酮共聚物等。4 结论与展望综上所述，由温度敏感性双亲嵌段共聚物自组装形成的聚合物胶束因其独特的性质在药物控缓释领域具有深远的研究价值和广阔的应用前

22、景。关于温敏性双亲嵌段共聚物的分子设计、合成、在溶液中的自组装行为、胶束的理化性质、及胶束的载药释药研究在近年中已经取得了显著的进展。然而，聚合物胶束作为药物载体真正用于临床治疗的却几乎为零。胶束制备条件比较苛刻，要求浓度很稀；胶束与复杂的人体内环境相互作用和影响关系复杂。同时，作为药物载体，聚合物的快速响应性、生物相容性、生物可降解性、无毒性仍是亟待解决的问题。但是，我们相信，随着高分子化学、药物化学、生物医学等各个领域的发展, 有关分子设计、制备和应用方面的研究必将收到进一步的关注，从而在解决上述问题的同时使得这些材料能够真正充分的得到应用，以得到安全的、智能的、稳定性可控的聚合物胶束，并

23、在药物控制释领域得到广泛的应用。参考文献1 黄健，王晓琳，陈秀真，等.聚(N一异丙基丙烯酞胺)的体积相转变及在分离领域中的应用研究J.高分子材料科学与工程，2001，17(6):35-39.2 YoshidaR，TakahashiT.Molecular Design of Self-Oscillating Polymer Gels and Their Dynamic Swelling-Deswelling BehaviorsJ.J.Am.Chem.Soe.，1996，118(21):5134-5135.3 KuriharaS，YoshimuraK. Preparation of Glass-F

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28、ity using thermally responsive polymeric micelles composed of poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethylacrylamide)-b-Poly(D,L-lactide)， Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，1999，16，195.11 任现文，江明，交联度对原位聚合法制备聚合物胶束性质的影响及相应的空心球制备，高等学校化学学报，2006，27(11)，2204.12 Topp M D C， Dijkstra P J，Talsma H，Feijen J

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