冠心病合并糖尿病的治疗教材

1、2004年全球死亡原因排序全球死亡原因排序2030年气管、支气管、肺癌交通意外慢性阻塞性肺疾病缺血性心脏病脑血管病下呼吸道感染慢性阻塞性肺疾病腹泻病艾滋病肺结核气管、支气管、肺癌交通意外早产、低出生体重345678910缺血性心脏病脑血管病下呼吸道感染胃癌高血压性心脏病糖尿病艾滋病345678910World Health Statistics 2008 6574岁 女性欧洲：心绞痛发病率2040/1000男性美国：每年新发400 000例6574岁 男性女性女性男性6574岁 75-84岁 European Heart Journal 2006 27(11):1341-1381Heart a

2、nd stroke statistical updates.AHA 20111015%1020%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%发病率%发病率%30%糖尿病视糖尿病视网膜病变网膜病变导致成人失明导致成人失明的首要原因的首要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病导致终末期肾病导致终末期肾病的首要原因的首要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率心血管死亡率和卒中风险增和卒中风险增加加2-4倍倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下导致非创伤性下肢截肢的首要原肢截肢的首要原因因7,8糖尿病患者死于糖尿病患者死于CV事件的风险事件的风险为为8/1061UK Pro

3、spective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6

4、Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26

5、(Suppl. 1):S78S79.增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担ATP减少氧供氧耗失衡心肌缺血从缺血到代谢异常缺血性心脏病的全面认识 Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769心脏耗能位居所有器官之首心脏耗能位居所有器官之首心心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得 ATP人体人体 预存的预存的ATP能量只能维持能量只能维持15秒，跑完一百秒，跑完

6、一百 公尺后就全部用完公尺后就全部用完 6公斤公斤葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸能量能量(ATP)丙酮酸丙酮酸 -氧化氧化 比葡萄糖途径消耗更多的O2. ATP/02=5.6葡萄糖氧化葡萄糖氧化 O2利用效率更高. ATP/02=6.4乳酸乳酸糖酵解糖酵解产能途径产能途径无氧糖酵解无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化脂肪酸有氧氧化产能比例产能比例1-3%30-40%60-70% Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端脂肪酸氧化脂肪酸氧化心肌细胞受损心肌细胞受损收缩功能受

7、损收缩功能受损丙酮酸丙酮酸能量能量 (ATP) 无氧糖酵无氧糖酵 解解乳酸乳酸葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸产能途径产能途径无氧糖酵解无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化脂肪酸有氧氧化产能比例产能比例5-10%2-5%80-90%糖尿病时心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化糖尿病时心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化2个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化。个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化。 研究表明，研究表明，糖尿病时葡萄糖的利用度下降糖尿病时葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降，糖氧化下降16%，脂肪，脂肪酸的氧化升高酸的

8、氧化升高2倍，倍，由此引发了一系列病理生理改变。由此引发了一系列病理生理改变。 其最重要的机制是心肌细胞膜葡萄糖受体明显减少，另外，心肌代谢其最重要的机制是心肌细胞膜葡萄糖受体明显减少，另外，心肌代谢 底底物变化导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致物变化导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致糖氧化减少，进入恶性循环糖氧化减少，进入恶性循环糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重、治疗效果欠佳，、治疗效果欠佳，其原因在于其原因在于FFA的的-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化这一最佳产能氧化非常耗能，而葡萄糖

9、的有氧氧化这一最佳产能途径又受到抑制。途径又受到抑制。万爽力万爽力直接抑制脂肪酸直接抑制脂肪酸-氧化并且增加葡萄糖氧化氧化并且增加葡萄糖氧化1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMIl 70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用l1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗l 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用l 2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛l 2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏

10、功能的潜在作用l 1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率l 1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能l 1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关l 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849万爽力/雷诺嗪是目前获得欧美等多国指南推荐的

11、代谢类药物抑制率20-40%Circ Res. (2000) 86:580-588Coron Artery Dis(2001) 12(suppl 1) s8-s11 缺血性心脏病合并糖尿病缺血性心脏病合并糖尿病 慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛 心肌病心肌病 介入治疗相关的心肌损伤介入治疗相关的心肌损伤 心律失常心律失常 周围血管病变周围血管病变Padial LR et al. Rev Clin Esp 2005;205:57-62.n = 580P0.001运动试验时间 (s)360370380390400410420430440450MoM6平均每周心绞痛发作次数平均每周心绞痛发作次数平均

12、每周硝酸甘油用量平均每周硝酸甘油用量 心绞痛发作心绞痛发作 运动能力运动能力Marazzi G, Wajngarten M, Vitale C, et al. Int J Cardiol, 2007;120:79-84.评价万爽力能否通过影响代谢来改善糖尿评价万爽力能否通过影响代谢来改善糖尿 病性冠心病患者的心肌缺血病性冠心病患者的心肌缺血随机、平行安慰剂对照试验随机、平行安慰剂对照试验, 30, 30名合并缺名合并缺血性心肌病的血性心肌病的2 2型糖尿病患者进行型糖尿病患者进行2424小时动态心电图监护小时动态心电图监护 以评价万爽力的疗效以评价万爽力的疗效 随机给予患者万爽力或安慰剂，评价

13、基线时及治疗随机给予患者万爽力或安慰剂，评价基线时及治疗6 6个个 月后的情况。月后的情况。Marazzi G, Wajngarten M, Vitale C, et al. Int J Cardiol, 2007;120:79-84.Dengfeng Gao, et al. Heart. 2010Belardinelli R et al.J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51:611615 明确万爽力对伴缺血性心肌病的明确万爽力对伴缺血性心肌病的2 2型型糖尿病患者心肌糖尿病患者心肌 灌注和左室收缩功能的短期疗效灌注和左室收缩功能的短期疗效 3 3个月的随机双盲对照研

14、究，共个月的随机双盲对照研究，共3434名伴缺血性心肌病名伴缺血性心肌病 的的2 2型糖尿病患者（射血分数型糖尿病患者（射血分数38386%6%）。在研究开始和给予万）。在研究开始和给予万 爽力或安慰剂爽力或安慰剂3 3个月后，所有的患者均接受个月后，所有的患者均接受2 2天的运动天的运动- -静息门静息门控控SPECTSPECT心肌显像心肌显像测定患者在基线及入组测定患者在基线及入组3 3个月时左室射血分数个月时左室射血分数 （LVEF)LVEF)，运动持续时间，血浆生化指标，运动持续时间，血浆生化指标(LDL(LDL胆固醇，胆固醇，HDLHDL胆胆 固醇，甘油三酯，固醇，甘油三酯，C C反

15、应蛋白，反应蛋白，HbA1cHbA1c，空腹血糖，空腹血糖) ) 治疗治疗3个月后，与对照组相比，万爽力显著改善收缩期室壁增个月后，与对照组相比，万爽力显著改善收缩期室壁增厚厚(SWTI)和左室射血分数和左室射血分数(LVEF)，显著延长持续运动时间显著延长持续运动时间 对照组对照组P值值基线基线 治疗治疗3个月个月基线基线 治疗治疗3个个月月Belardinelli R et al.J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51:611615 治疗治疗3个月后的，与对照组相比，万爽力显著降低个月后的，与对照组相比，万爽力显著降低LDL-胆固醇、甘油三酯胆固醇、甘油三酯 、高敏

16、高敏C反应蛋白、反应蛋白、糖化血红蛋白和空腹血糖水平糖化血红蛋白和空腹血糖水平对照组对照组P值值基线基线 治疗治疗3个个月月基线基线 治疗治疗3个个月月Belardinelli R et al.J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51:611615 19例接受标准治疗扩张型心肌病患者，随机分为万爽力组例接受标准治疗扩张型心肌病患者，随机分为万爽力组 （n=12）和安慰剂组（）和安慰剂组（n=7），治疗），治疗3个月个月 应用应用PET等方法，检测了心肌灌注、游离脂肪酸和总的氧等方法，检测了心肌灌注、游离脂肪酸和总的氧化化 代谢，超声心动图检测心功能，血液指标检测了胰岛素抵

17、代谢，超声心动图检测心功能，血液指标检测了胰岛素抵 抗指数、血糖、血脂等抗指数、血糖、血脂等 结果：万爽力组左室射血分数显著增加；心肌脂肪酸摄取结果：万爽力组左室射血分数显著增加；心肌脂肪酸摄取 无变化，线粒体无变化，线粒体氧化率减低氧化率减低10%；心肌灌注、氧化代谢；心肌灌注、氧化代谢 和无改变。万爽力降低了胰岛素抵抗（血糖和胰岛素均减和无改变。万爽力降低了胰岛素抵抗（血糖和胰岛素均减 低）低）1受体占有率与受体占有率与左室射血分数正相关，左室射血分数正相关，HDL显著增高显著增高万爽力组：万爽力组：30.9 8.5 vs 34.8 12万爽力组万爽力组 vs 安慰剂组：安慰剂组： 34.

18、8 12 vs 31.9 12, P=0.027万爽力组万爽力组受体占有率与左室射血分数正相关受体占有率与左室射血分数正相关 (r=0.78, (r=0.78, P P0.005)0.005)提示对心衰患者左室功能的改善，曲美他嗪与提示对心衰患者左室功能的改善，曲美他嗪与受体受体阻滞剂具有协同作用阻滞剂具有协同作用 万爽力组万爽力组安慰剂组安慰剂组 万爽力对心肌病患者具有心脏和心脏外的保护作用，适度万爽力对心肌病患者具有心脏和心脏外的保护作用，适度 的抑制心肌线粒体游离脂肪酸氧化，同时在骨骼肌中使游的抑制心肌线粒体游离脂肪酸氧化，同时在骨骼肌中使游 离脂肪酸氧化转移为糖氧化。改善全身糖代谢平衡及胰岛离脂肪酸氧化转移为糖氧化。改善全身糖代谢平衡及胰岛 素敏感性素敏感性 万爽力改善血脂代谢：万爽力改善血脂代谢： HDL增高