细胞的生长和增殖

1、一、无丝分裂（一、无丝分裂（amitosis)amitosis)核仁拉长核拉长细胞拉长中部凹陷离断核仁拉长核拉长细胞拉长中部凹陷离断存在：原核生物、低等真核生物，高等真核生存在：原核生物、低等真核生物，高等真核生物组织再生、膀胱、小儿腱细胞。物组织再生、膀胱、小儿腱细胞。特点：特点：1. 1. 核仁、核膜始终存在核仁、核膜始终存在2. 2. 没有纺锤丝的形成没有纺锤丝的形成3. 3. 遗传物质的分配可能不均等遗传物质的分配可能不均等 前期前期 (prophase)(prophase) 前中期前中期（premetaphasepremetaphase） 中期中期 （metaphase)metaph

2、ase) 后期后期 （anaphase)anaphase) 末期末期（telophase)telophase)核分裂（核分裂（karyonitosis）：）：胞质分裂（胞质分裂（cytokinesis）：）： 前期（前期（prophase）：）：染色质凝聚、两个中心染色质凝聚、两个中心粒分开，以纺锤丝相连，核仁、核膜消失。粒分开，以纺锤丝相连，核仁、核膜消失。（1）染色体凝聚：）染色体凝聚：染色质变粗变短，形成染色染色质变粗变短，形成染色体体（2）分裂极的确定：）分裂极的确定：复制后的中心粒分离，向复制后的中心粒分离，向细胞的两极移动细胞的两极移动（3）核仁、核膜解体）核仁、核膜解体，前期结束

3、的标志，前期结束的标志 2 2个中心体分开，个中心体分开，向两极移动向两极移动( (分裂分裂极的确定极的确定）；）； 染色质逐渐凝聚染色质逐渐凝聚形成染色体；形成染色体； 核仁、核膜解体核仁、核膜解体 核膜消失核膜消失（标志）（标志） 染色体排列在细染色体排列在细胞中间胞中间 纺锤体形成纺锤体形成核膜破裂、核仁消失核膜破裂、核仁消失 核纤层磷酸化核纤层磷酸化核膜崩解、消失核膜崩解、消失 染色体以着丝粒排染色体以着丝粒排列在纺锤体中央的列在纺锤体中央的赤道板上赤道板上( (标志）标志）； 每条染色体纵裂为每条染色体纵裂为两条姐妹染色单体两条姐妹染色单体（chromatin)chromatin)

4、星体（星体（aster):aster):星体微管；星体微管； 纺锤体纺锤体（spindle)spindle) 极微管极微管 染色体微管染色体微管（着丝点微管）（着丝点微管） 星体微管星体微管 区间微管区间微管有丝分裂器结构有丝分裂器结构 着丝粒着丝粒: :两条染两条染色单体连在一起色单体连在一起的特殊部位，由的特殊部位，由dnadna重复序列组重复序列组成；成； 着丝点：着丝点：着丝粒着丝粒外侧表层的特殊外侧表层的特殊结构，是微管蛋结构，是微管蛋白的聚合中心白的聚合中心特点：特点：在纺锤体微在纺锤体微管牵引下，全部管牵引下，全部染色体分成均等染色体分成均等的两群，分别移的两群，分别移向两极；向

5、两极；染色体移动假说：染色体移动假说： 微管解聚说微管解聚说 微管滑动说微管滑动说 两组子到达细胞两两组子到达细胞两极并解螺旋成染色极并解螺旋成染色质；质； 核膜、核仁重新出核膜、核仁重新出现现（标志）（标志）； 形成二个子细胞核，形成二个子细胞核，细胞膜中部凹陷，细胞膜中部凹陷，分隔成二个子细胞分隔成二个子细胞子细胞核形成后，中部细胞膜内陷加深并离子细胞核形成后，中部细胞膜内陷加深并离断两个子细胞断两个子细胞马达蛋白与中心体的极向移动马达蛋白与中心体的极向移动 没有中心体，没有中心粒的分离，但有纺没有中心体，没有中心粒的分离，但有纺锤丝的形成锤丝的形成 分裂末期细胞中部形成细胞板，细胞不内分

6、裂末期细胞中部形成细胞板，细胞不内陷缢缩陷缢缩 定义：定义：配子发生过程中，配子发生过程中，dnadna复制一次，细胞复制一次，细胞连续分裂两次，染色体数目减少一半的细胞连续分裂两次，染色体数目减少一半的细胞分裂方式分裂方式 减数分裂是配子发生过程中的一种特殊减数分裂是配子发生过程中的一种特殊有丝分裂形式有丝分裂形式 减数分裂（成熟分裂）特点减数分裂（成熟分裂）特点 dnadna复制一次，细胞连续分裂两次，最复制一次，细胞连续分裂两次，最后成熟的配子染色体数目减少了一半后成熟的配子染色体数目减少了一半1.1.前期前期i i 细线期（细线期（leptoteneleptotene）: :染色质凝集

7、染色质凝集 偶线期（偶线期（zygotenezygotene）：）：同源染色体配对同源染色体配对联会联会 (synepsis)(synepsis)联会复合体联会复合体(synaptonemal (synaptonemal complex)complex) 染色体染色体二价体二价体( bivalent)( bivalent) 粗线期（粗线期（pachytenepachytene）：）：染色体染色体四分体四分体 重组重组 重重组节组节(recombination nodules)(recombination nodules)部分交换部分交换 双线期（双线期（diplotenediplotene）：

8、）：姐妹染色体姐妹染色体 交叉交叉 终变期（终变期（diakinesisdiakinesis）：）：端化端化细线期细线期（leptoteneleptotene）偶线期（偶线期（zygotenezygotene）同同源染色体配对源染色体配对联会联会 (synepsis)(synepsis)联会复合体联会复合体(synaptonemal complex)(synaptonemal complex) 染色体染色体二价体二价体( ( bivalent)bivalent)联会复合体结构联会复合体结构粗线期（粗线期（pachytenepachytene） 染色体染色体四分体四分体 重组重组 重组节重组节(

9、recombination (recombination nodules)nodules)部分交换部分交换双线期双线期（diplotenediplotene）同源染色体交叉同源染色体交叉终变期（终变期（diakinesisdiakinesis）端化端化2. 2. 中期中期i i：标志，核膜标志，核膜 破裂，四分体排列于破裂，四分体排列于赤道板上赤道板上3. 3. 后期后期i i：在纺缍丝的牵引下，同源染色体分在纺缍丝的牵引下，同源染色体分离非同源染色体之间随机组合离非同源染色体之间随机组合4. 4. 末期末期i i：染色体移至两极，解旋，核仁核膜染色体移至两极，解旋，核仁核膜重新出现。初级卵母

10、细胞分裂成一个次级卵重新出现。初级卵母细胞分裂成一个次级卵母细胞和一个染色质高度凝聚的第一极体母细胞和一个染色质高度凝聚的第一极体n 次级精母细胞形成后，接着进入第二次减次级精母细胞形成后，接着进入第二次减数分裂，数分裂，dnadna不再复制，分裂成两精细胞。不再复制，分裂成两精细胞。n 次级卵母细胞则停留在次级卵母细胞则停留在第二次减数分裂的第二次减数分裂的中期，直到与精子受精时，中期，直到与精子受精时，才完成第二次才完成第二次减数分裂减数分裂形成一个卵子并排出第二极体。形成一个卵子并排出第二极体。精子的形成过程精子的形成过程卵细胞的形成过程卵细胞的形成过程（1 1）整个过程非常漫长，只有少

11、数初级卵母整个过程非常漫长，只有少数初级卵母细胞完成减数分裂细胞完成减数分裂l女胚第女胚第6 6周周 原始生殖细胞开始增殖为卵原原始生殖细胞开始增殖为卵原细胞分化为初级卵母细胞，进入减数分裂细胞分化为初级卵母细胞，进入减数分裂l至至胎儿胎儿6 6个月个月，初级卵母细胞基本形成，停，初级卵母细胞基本形成，停止在减数分裂止在减数分裂前前i i的双线期的双线期l 排卵时完成第一次减数分裂，排卵时完成第一次减数分裂，但次级卵母但次级卵母细胞又停留在细胞又停留在减数分裂减数分裂中期中期l 直到直到受精时受精时才完成第二次减数分裂才完成第二次减数分裂（2 2）一个初级卵母细胞经过成熟分裂只形成）一个初级卵

12、母细胞经过成熟分裂只形成一个卵子，一个第一极体，二个第二极体一个卵子，一个第一极体，二个第二极体（3 3）卵子无变形期）卵子无变形期4n2n 0| 复制 | 减 | 减 |4n2n| 间 |前|中|后|末| 间 |前三、减数分裂意义三、减数分裂意义1 1、是三大遗传学规律的基础、是三大遗传学规律的基础 同源染色体分离同源染色体分离孟德尔分离律孟德尔分离律 非同源染色体自由组合非同源染色体自由组合孟德尔自由组合律孟德尔自由组合律 同源染色体之间联会重组互换同源染色体之间联会重组互换连锁互换律连锁互换律2 2、保持遗传的稳定性、保持遗传的稳定性 精子（精子（n n）+ +卵子（卵子（n n）= =

13、受精卵（受精卵（2n2n）3 3、生物变异和进化的基础、生物变异和进化的基础 同源染色体之间重组、互换同源染色体之间重组、互换 非同源染色体之间自由组合非同源染色体之间自由组合v 细胞周期细胞周期: :一次细胞分裂结束到下一次细胞一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂完成所经历的整个过程。分裂完成所经历的整个过程。 分期：分期：v g g1 1期期(gap1)(gap1)：从有丝分裂完成到从有丝分裂完成到dnadna复制前；复制前；v s s期期(synthesis phase)(synthesis phase)：指：指dnadna复制的时期；复制的时期；v g g2 2期期(gap2)(gap2)

14、：dnadna复制完成到有丝分裂开始前；复制完成到有丝分裂开始前；v m m期或称期或称d d期期(mitosis or division)(mitosis or division)：细胞分裂开细胞分裂开始到结束始到结束 g1g1期：期：为为dnadna复制做准备复制做准备l rrnarrna、trnatrna合成活跃合成活跃l 组蛋白合成旺盛组蛋白合成旺盛l 细胞膜转运功能加强细胞膜转运功能加强 s s期：期：l dnadna复制，复制，gcgc含量高序列先复制，常染色质先复制含量高序列先复制，常染色质先复制l 大量合成组蛋白大量合成组蛋白l 中心粒复制中心粒复制 g2g2期：期：为细胞分裂

15、做准备为细胞分裂做准备l 大量合成微管蛋白大量合成微管蛋白l 中心粒蛋白合成，体积增大中心粒蛋白合成，体积增大 m m期：期：细胞分裂细胞分裂v 根据细胞的增殖情况，可将高等动物的细根据细胞的增殖情况，可将高等动物的细胞分为三类：胞分为三类： 连续分裂细胞：连续分裂细胞：细胞持续分裂，又称周期细胞，细胞持续分裂，又称周期细胞，如表皮生发层细胞、部分骨髓细胞。如表皮生发层细胞、部分骨髓细胞。 暂不增殖细胞：暂不增殖细胞：暂不分裂，但在适当的刺激下可暂不分裂，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期，称重新进入细胞周期，称g g0 0期细胞。如淋巴细胞、期细胞。如淋巴细胞、肝、肾细胞等。肝、肾细胞等。

16、不再增殖细胞：不再增殖细胞：指不可逆地脱离细胞周期，不再指不可逆地脱离细胞周期，不再分裂的细胞，又称终端细胞，如神经、肌肉、多分裂的细胞，又称终端细胞，如神经、肌肉、多形核细胞等等。形核细胞等等。v 细胞分裂周期基因细胞分裂周期基因(cell division cycle (cell division cycle genegene，cdc) cdc) ： 细胞周期素依赖性蛋白激酶细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent (cyclin-dependent kinasekinase，cdk): cdk): 细胞周期分子调控的核心分子细胞周期分子调控的核心分子 细胞周期素细胞周期

17、素(cyclin):(cyclin): cdk cdk调节亚基调节亚基 cdkcdk抑制因子抑制因子（cdkcdkinhibitorinhibitor，ckicki）: : cdkcdk活化激酶（活化激酶（cakcak）和磷酸酶）和磷酸酶: : cdkcdk和和cyclincyclin调节蛋白调节蛋白: :泛素、淘汰素泛素、淘汰素cdkcdk为丝为丝/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶迄今发现近十种迄今发现近十种cdkcdk，命名，命名cdk1-9cdk1-9cdkcdk是细胞周期调控的核心分子是细胞周期调控的核心分子各种各种cdkcdk对细胞周期的调节主要通过其特异对细胞周期的调节主要通过其特异性底物

18、来实现性底物来实现v 早熟染色体凝集早熟染色体凝集：raorao和和johnsonjohnson将将m m期期helahela细胞与不细胞与不同时期的细胞融合，发现同时期的细胞融合，发现间期细胞间期细胞产生了形态各异产生了形态各异的的早熟凝集染色体早熟凝集染色体(prematurely condensed (prematurely condensed chromosomechromosome，pcc) pcc) 。v 任何种类的任何种类的m m期细胞都可以诱导期细胞都可以诱导pccpcc，如人和蟾蜍的，如人和蟾蜍的细胞融合也产生同样的结果。细胞融合也产生同样的结果。v 提出：提出： m m期细

19、胞存在促进间期细胞分裂的因子，即期细胞存在促进间期细胞分裂的因子，即成熟促进成熟促进因子因子(maturation promoting factor(maturation promoting factor，mpf)mpf)。凝缩蛋白凝缩蛋白 最先在海胆（最先在海胆（sea urchinsea urchin）早期胚胎细胞）早期胚胎细胞分裂中发现分裂中发现 在酵母细胞增殖研究中其对细胞周期的调在酵母细胞增殖研究中其对细胞周期的调控作用控作用 脊椎动物共有脊椎动物共有9 9种种周期素，有的有几个亚型周期素，有的有几个亚型 不同周期素有特定的表达规律不同周期素有特定的表达规律细胞在生长因子的刺激下，细

20、胞在生长因子的刺激下，g g1 1期期cyclin dcyclin d表达，并表达，并与与cdk4cdk4、cdk6cdk6结合，使下游的蛋白质如结合，使下游的蛋白质如rbrb磷酸化，磷酸化，磷酸化的磷酸化的rbrb释放出转录因子释放出转录因子e2fe2f，促进许多基因的，促进许多基因的转录，如编码转录，如编码cyclinecycline、a a和和cdk1cdk1的基因。的基因。 cdkcdk活化激酶活化激酶（cakcak）：）： cdk7+cyclinhcdk7+cyclinh 酪氨酸磷酸酶：酪氨酸磷酸酶：cdc25cdc25 激酶激酶: :失活失活 weelweel磷酸化和去磷酸化对磷酸

21、化和去磷酸化对cdk1（cdc2p34）活性的调节）活性的调节 周期素依赖性蛋白激酶抑制因子周期素依赖性蛋白激酶抑制因子（cdkcdkinhibitorinhibitor，ckicki），多为抑癌基因），多为抑癌基因 广泛广泛cdkcdk抑制剂：抑制剂： p21p21、p57p57 cdk4cdk4抑制剂：抑制剂：p16p16、p15p15、p19p19、p18p18 cakcak抑制剂：抑制剂：p27p27l p16p16、p15p15、p27p27受受tgf-tgf-调控调控l p21p21、 p19p19、p18p18受受p53p53调控调控v 细胞周期的调节主要由以下三方面组成：细胞周

22、期的调节主要由以下三方面组成： 细胞周期的时序调节细胞周期的时序调节 dnadna复制的调节复制的调节 检查点（检查点（check pointcheck point）调控）调控各种各种cdk/cyclincdk/cyclin复合体对细胞周期的调节复合体对细胞周期的调节表表1.1.不同类型的周期蛋白不同类型的周期蛋白激酶复激酶复合体合体脊椎动物脊椎动物芽殖酵母芽殖酵母cyclincyclincdkcdkcyclincyclincdkcdkg g1 1-cdk-cdkcyclindcyclind* *cdk4.6cdk4.6cln3cln3cdk1(cdc28)cdk1(cdc28)g g1 1/

23、s-cdk/s-cdkcyclin ecyclin ecdk2cdk2cln1.2cln1.2cdk1(cdc28)cdk1(cdc28)s-cdks-cdkcyclin acyclin acdk2cdk2clb5.6clb5.6cdk1(cdc28cdk1(cdc28m-cdkm-cdkcyclin bcyclin bcdk1cdk1(cdc2)(cdc2)clb1-4clb1-4cdk1(cdc28)cdk1(cdc28)* *包括包括d d1-31-3，各亚型，各亚型cyclin dcyclin d，在不同细胞中的表达量不同，但具有，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效相同的功效l

24、eland hartwell paul nurse timothy huntv 细胞分裂之前基因组细胞分裂之前基因组dnadna必须完整地复制一次，以必须完整地复制一次，以维持子代细胞遗传物质的稳定。维持子代细胞遗传物质的稳定。v 真核生物基因组真核生物基因组dnadna的复制是同时由成千上万个的复制是同时由成千上万个复复制子（制子（repliconreplicon）共同完成共同完成v 每个细胞周期只能完整地复制一份。每个细胞周期只能完整地复制一份。v 每个细胞内参与每个细胞内参与dnadna复制的蛋白因子约为二十种复制的蛋白因子约为二十种v 从低等真核生物到高等生物，从低等真核生物到高等生物

25、，dandan复制的调控机制复制的调控机制及调节分子在进化上是高度保守的。及调节分子在进化上是高度保守的。dnadna复制的调控复制的调控 复制前复合物的形成及复制前复合物的形成及dna复制的启动复制的启动 v 细胞周期有几个称为细胞周期有几个称为检验点（检验点（check pointcheck point）时期对细胞周期的调控尤为重要。时期对细胞周期的调控尤为重要。 g g1 1/s/s检查点检查点: :酵母中称酵母中称startstart点，在哺乳动物中称点，在哺乳动物中称r r点点(restriction point)(restriction point)，控制细胞由静止状态的，控制细胞

26、由静止状态的g g1 1进入进入dnadna合成期。合成期。 s s期检查点：期检查点：dnadna发生损伤，复制不完全发生损伤，复制不完全 g g2 2/m/m检查点：检查点：dnadna发生损伤，微管合成异常发生损伤，微管合成异常 中中- -后期检查点（纺锤体组装检验点）：后期检查点（纺锤体组装检验点）：或纺锤体或纺锤体形成不正常，染色体丢失，否则抑制形成不正常，染色体丢失，否则抑制apcapc的活性，的活性，引起细胞周期中断。引起细胞周期中断。vrad17rad17是调节细胞周期停滞在是调节细胞周期停滞在g1/mg1/m检查点的重要分子检查点的重要分子vcdkcdk抑制剂抑制剂p21p2

27、1、p16p16和和p27p27等，它们分别受等，它们分别受p53p53和和tgf-tgf-等分子的调控，抑制等分子的调控，抑制cdk2cdk2、cdk4cdk4和和cdk6cdk6等等g1g1期期cdkcdk的活性，是调控的活性，是调控g1/mg1/m检查点的分子。检查点的分子。vchk1chk1、chk2chk2、rad9rad9和和hus1hus1是调控细胞停滞在是调控细胞停滞在g2g2检查检查点的调节分子。点的调节分子。chk1chk1和和chk2chk2通过催化通过催化cdc25cdc25磷酸化而磷酸化而使之失活，抑制使之失活，抑制cdk1cdk1的活性的活性v mad2mad2（m

28、itotic arrest-deficientmitotic arrest-deficient）是纺锤丝检查）是纺锤丝检查点蛋白。分裂前期时，点蛋白。分裂前期时，mad2mad2定位在着丝点上，纺锤定位在着丝点上，纺锤丝形成时与着丝点解离。丝形成时与着丝点解离。cdc25激活cdk1p21p21cip1cip1 途径对途径对细胞周细胞周期的抑期的抑制作用制作用v atmatm（ataxia telangiectasia-mutated geneataxia telangiectasia-mutated gene）毛）毛细血管扩张性共济失调症突变基因细血管扩张性共济失调症突变基因, ,与与dna

29、dna损伤检损伤检查有关。查有关。 人类中大约有人类中大约有1%1%的人是的人是atmatm缺失的杂合子，表现出缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。对电离辐射敏感和易患癌症。 atmatm编码一个蛋白激酶，结合在损伤的编码一个蛋白激酶，结合在损伤的dnadna上，通上，通过两条信号通路使细胞周期停滞。过两条信号通路使细胞周期停滞。 一是激活一是激活chk1chk1（checkpoint kinasecheckpoint kinase）,chk1,chk1引起引起cdc25cdc25的的serser216216磷酸化而失活，从而抑制磷酸化而失活，从而抑制cdk2cdk2的活的活性，使细

30、胞停滞在性，使细胞停滞在g2/mg2/m检查点。检查点。 二是激活二是激活chk2chk2，使，使p53p53被磷酸化而激活，然后被磷酸化而激活，然后p53p53作为转录因子上调作为转录因子上调p21p21表达，表达，p21p21抑制抑制g g1 1-s-s期期cdkcdk的的活性，从而使细胞停留在活性，从而使细胞停留在g1/sg1/s检查点。检查点。 生长因子生长因子 有丝分裂原有丝分裂原 生长因子的信号通路主要有：生长因子的信号通路主要有： rasras途径，激活途径，激活mapkmapk，mapkmapk进入细胞核进入细胞核内内 campcamp途径途径: pkc: pkc 磷脂酰肌醇途

31、径磷脂酰肌醇途径: g: g蛋白蛋白,pkc,ca+,pkc,ca+ 癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 细胞癌基因（原癌基因，细胞癌基因（原癌基因，c-oncc-onc）: : 促进细促进细胞增殖胞增殖 病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）: :来源于病毒基因组，来源于病毒基因组，与细胞癌基因部分序列同源与细胞癌基因部分序列同源 癌基因多为显性：过表达、突变或复制是癌基因多为显性：过表达、突变或复制是细胞恶变原因之一细胞恶变原因之一 抑癌基因：抑癌基因：抑制细胞增殖，多表现为隐性抑制细胞增殖，多表现为隐性 多为转录因子或多为转录因子或cdkcdk抑制剂抑制剂 rb:

32、rb:视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因 p53:p53:v肿瘤增殖速率肿瘤增殖速率 细胞群体增殖比值（细胞群体增殖比值（growth fractiongrowth fraction，gfgf）或增殖指数或增殖指数 gf = a /gf = a /（a+b+ca+b+c）a a：增殖细胞群：增殖细胞群; b; b：暂不增殖细胞群：暂不增殖细胞群; c; c：不：不再增殖细胞群再增殖细胞群非周期特异性药物：非周期特异性药物：结合、破坏结合、破坏dnadna，氮芥、，氮芥、丝裂霉素、阿霉素丝裂霉素、阿霉素周期特异性药物：周期特异性药物：只对增殖细胞起作用。放线只对增殖细胞起作用。放线菌素菌素d d，抑制，抑制rnarna合成合成周期阶段性药物：周期阶段性药物：作用于细胞周期的某一特定作用于细胞周期的某一特定时相。秋水仙素、长春新碱抑制纺锤丝形成；时相。秋水仙素、长春新碱抑制纺锤丝形成；阿糖胞苷、羟基脲干扰阿糖胞苷、羟基脲干扰dnadna合成合成v细胞同步化细胞同步化(synchronization)(synchronization)：指在自然发指在自然发生或经人为处理使细胞停留在细胞周期某一生或经人为处理使细胞停留在细胞周期某一时期。时期。( (一）自然同步化一）自然同步化（二）人工同步化（二）人工同步化 诱