天然他汀血脂康

1、Great from Innovation 创 新 成 就 卓 越2015年7月愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业Our Vision:To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise战略目标：到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司Strategic Objective: To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020绿叶制药集团绿叶制药集团 Luye Pharma Group Ltd. 1994绿叶制

2、药成立 1995 七叶皂苷产品上市 血脂康产品上市 1998 成立知识产权部 成立国际合作部 1999 按GMP标准设计的新厂建成投产 成立研究开发中心 2007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%的股份l2008成为国家重大新药创l制专项的首批课题承担者l 血脂康CCSPS（中国冠心病二级预防研究）研究发表l2009l 增持北大维信股权至69.6% l 山东绿叶通过澳大利亚TGA GMP认证 2010 确立新时期公司发展战略 “长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设 2000公司被认定为国家 重点高新技术企业、“博士后科研工作站” 2002 与烟台大学合作成立药学院 2003 绿汀诺

3、上市 2004新加坡交易所主 板上市 2006 收购希美纳及其市场 销售网络 2011 四川宝光药业加盟 集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力 集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请 2012确立绿叶新时期核心价值观和经营理念启动管理变革和创新，提升公司运营效率与韩国东亚合作开发糖尿病新药血脂康完成美国FDA二期临床研究 2013 山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证 多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展 2014 绿叶制药在香港主板上市 一类新药艾格列汀进入临床 与韩美制药合作开发抗肿瘤新药 “长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收 血脂康美国FDA二期临床研

4、究结果发表 绿叶20年发展回眸 Key Milestones2014至今199419992000200620072010201120122013至今天然他汀的临床药学研究天然他汀的临床药学研究天然他汀的化学结构天然他汀的化学结构洛伐他汀辛伐他汀合成他汀类的化学结构合成他汀类的化学结构瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀合成他汀合成他汀西立伐他汀西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHOCH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀氟伐他汀他汀类药物作用基团他汀类药物作用基团Lovastatin

5、CH3OOHOHH3COOHH3CCH3OHCOOHHOHH3COOHH3CLovastatin acid(Active metabolite)HydrolysisArch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61.Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.他汀的发现,红曲的新篇章 在20世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。 1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。8血脂康的发展历程1995 血脂康在中国上市1996 国家“九五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（

6、CCSPS）启动2001 年获得国家发明专利证书；2004 CCSPS研究结束,通过卫生部验收。有效病例4870例，是中国唯一多中心，大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。2005 血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录；2005 血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功；2006 CCSPS结果发表于中华心血管病杂志2007 得到中国成人血脂异常防治指南推荐2008 CCSPS结果发表于美国心脏病学杂志（AJC）2010 正式启动美国FDA二期临床研究工作2011 得到欧洲血脂异常管理指南2011推荐2012 血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布 90 9

7、0年代初北京大学的科研人员培育出一种年代初北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特制红能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特制红曲，这就是血脂康主要成分曲，这就是血脂康主要成分大米大米 特制红曲特制红曲 血脂康主要成分血脂康主要成分特制红曲特制红曲从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。曲霉科真菌紫色红曲菌紫色红曲菌Monascus Purpureus Went血脂康天然他汀为复合成分，兼有血脂康天然他汀为复合成分，兼有洛伐他汀和新化合物洛伐他汀和新化合物OOHHdehydromonacolin L新化合物新化合物( (莫纳克林类

8、化合物莫纳克林类化合物) )OOOOdehydromonacolin KOHCOOMeHOHOOmethylated monacolin KCOOHHdecalin acid analogueOOHOHHmonacolin LOHCOOHHOHOOOOHOHHOOlovastatin acidlovastatin洛伐他汀洛伐他汀Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86 洛伐他汀标准品洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程特制红曲中洛伐他汀的生成过程Minutes0246810121416182022240255002550 13.1571: 237 nm, 4

9、 nmtest20110629Lov001-Rep2Retention TimeMinutes0246810121416182022240501001500501001508.72710.29012.98219.5731: 237 nm, 4 nmtest20110623Lov022Retention Time第13天Minutes024681012141618202224050100150050100150 8.77810.37913.09019.7381: 237 nm, 4 nmtest20110624Lov012Retention Time第17天Minutes024681012141

10、61820222401002000100200 8.77910.35113.06114.15919.7001: 237 nm, 4 nmtest20110622Lov012-Rep1Retention Time第7天Minutes024681012141618202224050100150050100150 8.78110.36613.08819.7531: 237 nm, 4 nmtest20110630Lov011Retention Time第21天洛伐他汀的标准品特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀特制红曲洛伐他汀血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀1

11、0mgThe data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations血脂康血脂康 300mg 2, bid = 1200 mg/日日含洛伐他汀含洛伐他汀 10 mg/日日Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86Treatment duration (week)48% decrease05101520253035ControlLDL-C (mmol/l)TC (mmol/l)TG (mmol/l)two capsule (300 mg) twice daily for

12、 4-8 weeksreduced LDL, TC and, TG by 30%, 20%, and 15%,respectively.降脂与常规剂量中效他汀疗效相近source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%1200mg/d1200mg/d血脂康 降脂幅度与 40mg40mg 洛伐他汀相当血脂康中血脂康中洛伐他汀洛伐他汀的药效的药效明显强于明显强于 洛伐他汀洛伐他汀单体单体 !从从药药学学 角角度度解解析析血血脂脂康康疗疗效效优优势势来来源源影响疗

13、效的药学影响疗效的药学相关因素相关因素辅药成分辅药成分生物利用度生物利用度p 剂型因素剂型因素p 代谢因素代谢因素F= Fgl Fgw Fh 口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 (BCS)洛伐他汀属洛伐他汀属BCS 2类药物类药物溶解度低溶解度低(1.3ug/ml), BA 5%,吸收主要限制因素：水溶性吸收主要限制因素：水溶性0.2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpmTime (min)0102030405060% Drug release0102030405060708090100110

14、20 mg Lovastatin standard powderOne 20 mg Lovastatin tabletOne 600 mg Cholestin capsuleOne 300 mg Xuezhikang capsuleOne 600 mg LipoCol Forte capsuleFour 600 mg LipoCol Forte capsules2400 mg LipoCol Forte powderAcetate buffer pH 5; 100 rpmTime (min)0102030405060% Drug release0510152010011020 mg Lovas

15、tatin standard powderOne 20 mg Lovastatin tabletOne 600 mg Cholestin capsuleOne 300 mg Xuezhikang capsuleOne 600 mg LipoCol Forte capsuleFour 600 mg LipoCol Forte capsules2400 mg LipoCol Forte powder2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpmTime (min)0102030405060% Drug release010203040506070809010011020 mg

16、 Lovastatin standard powderOne 20 mg Lovastatin tabletOne 600 mg Cholestin capsuleOne 300 mg Xuezhikang capsuleOne 600 mg LipoCol Forte capsuleFour 600 mg LipoCol Forte capsules2400 mg LipoCol Forte powderBACAcetate buffer0.2% SLS2% SLSSLS: 十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠 ( 阴离子表面活性剂阴离子表面活性剂 )洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试洛伐他汀在不同溶

17、媒中的溶出度测试emperature(oC)6080100 120 140 160 180 200 220 240Heat Flow Endo Up (mW) LipoCol Forte1% LovastatinStarchLovastatin Standard2(degrees)5101520253035LipoCol Forte1% LovastatinStarchLovastatin StandardIntensity (counts/sec)CholestinXuezhikangCholestinXuezhikangAB血脂康中洛伐他汀以血脂康中洛伐他汀以非晶型非晶型存在存在, 易水溶

18、易水溶 示差扫描热量法（示差扫描热量法（DSC）检测）检测粉末粉末X射线衍射（射线衍射（PXRD）检测）检测药物晶型分析药物晶型分析从从药药学学角角度度解解析析血血脂脂康康疗疗效效优优势势来来源源生物利用度生物利用度p 剂型因素剂型因素p 代谢因素代谢因素影响疗效的药学影响疗效的药学相关因素相关因素辅药成分辅药成分洛洛伐伐他他汀汀经经CYP3A催催化化代代谢谢消消除除LovastatinCH3OOHOHH3COOHH3CCYP3A6b-hydroxy lovastatinCYP3A3-hydroxy lovastatinCYP3A6-exomethylene lovastatinCH3OHCO

19、OHHOHH3COOHH3CLovastatin acid(Active metabolite)水解Arch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61.Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.-oxidationDehydrationReductionCH3COOHHH3COOHH3CPentanoic acid derivativeCH3OOHOHH3COOHH3CHOCH3OOHOHH3COOHH3COHCH3OOHOHH2COOHH3C黄酮类物质抑制CYP3A4及P-gp 活性，协同提高天然他汀生物利用度血脂康显著抑制血脂康显著

20、抑制CYP3A4活性活性剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高药物剂型：药物剂型：特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀为非晶型非晶型，溶解度及体内溶出度更佳，从BCS 2类转化为BCS 1类. 药物代谢：药物代谢：特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀对CYP3A4和 P-gp有更强的抑制作用，减少了首过消除特制红曲（特制红曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀生物利用中洛伐他汀生物利用度更高度更高从从药药学学角角度度解解析析血血脂脂康康疗疗效效优优势势来来源源生物利用度生物利用度p 剂型因素剂型因素p 代谢因素代谢因素影响疗效的药学影响疗效的药学相关

21、因素相关因素辅药成分辅药成分血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效血脂康胶囊/粒粒粒有降脂活性。抑制HMG-COA还原酶干扰胆固醇吸收促溶抗炎等作用作用广泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有广泛的生理保护作用调节免疫功能、抗氧化一流的国际临床研究CRO公司中美一流临床研究基地一流的研究者Patrick Moriarty国际心血管协会主席 研究结果发布中国药学会桑国卫副委员长做报告美国临床研究专家Patrick Moriarty先生介绍血脂康美国2期临床研究结果血脂康美国血脂康美国FDA II期临床研究期临床研究美国

22、美国FDA II期药物临床注册研究进一步期药物临床注册研究进一步肯定血脂康降脂疗效肯定血脂康降脂疗效Moriarty PM et al, J Clin Lipidol. 2014 Nov-Dec;8(6):568-75. 中国7个中心及美国8个中心，入组高脂血症患者Non-HDL-CLDL-C 与安慰剂相比，血脂康1200 mg/d和2400 mg/d治疗12周有效降低Non-HDL-C和LDL-C。 两种剂量的血脂康治疗均可使约50%的受试者LDL-C水平降低30%。Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访研究中国国家九五攻关课题编号：96-906-02-10 中国冠心病二级预防研究China Coronary Secondary Prevention Study血脂康具有显著的临床事件获益血脂康具有显著的临床事件获益 CCSPS研究设计研究设计4870例冠心病患者 18-70岁 既往心梗史 TC：4.406.47mmol/l(170-250mg/dl) LDL-C: 2.64.1mmol/l (100-157